第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)優(yōu)質(zhì)課件

第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)1優(yōu)選第三章酰化反應(yīng)藥物合成反應(yīng)優(yōu)選第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)2酰基的引入方式：直接?；ê烷g接?；ㄖ苯吁；ǎ褐苯訉Ⅴ；c有機(jī)化合物相結(jié)合?；瘎┛煞譃椋河H核?；瘎┯H電?；瘎┳杂苫；瘎┲苯佑H電酰化：3?；囊敕绞剑褐苯吁；ê烷g接酰化法直接?；ǎ褐苯訉Ⅴ；苯幼杂苫；褐苯佑H核酰化：4直接自由基?；褐苯佑H核?；?間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r(jià)體與有機(jī)化合物相結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的?；?jīng)過(guò)處理可以恢復(fù)成?；恍；牡葍r(jià)體例子如下:5間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r(jià)體與有機(jī)化合物相一些酰基的等價(jià)體例子間接親電?；洪g接親核?；阂话愕?氧、氮原子上引入?；姆磻?yīng)多屬于親電?；磻?yīng)碳原子上引入?；姆磻?yīng)有的屬于親電?；磻?yīng)(如Friedel-Crafts反應(yīng),Vilsmeier反應(yīng))，有的屬于親核?；磻?yīng)(如上述制備醛、酮的反應(yīng))6間接親電?；洪g接親核?；阂话愕?氧、氮原子上引入?；?7第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)醇的O-?；剂u基的氧原子酰化一般多采用直接親電?；?.羧酸作為?；瘎?/p>

羧酸與醇形成酯的反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，為促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，常常設(shè)法除去反應(yīng)生成的水8第三章?；磻?yīng)醇的O-酰化醇羥基的氧原子酰化一般多采用直提高收率:(1)增加反應(yīng)物濃度

(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水(無(wú)水CuSO4，無(wú)水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等）加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)9提高收率:(1)增加反應(yīng)物濃度第三章?；磻?yīng)9醇的結(jié)構(gòu)對(duì)酰化反應(yīng)的影響立體影響因素使酯化反應(yīng)速度伯醇＞仲醇＞叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.026第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)10醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響醇vCH3OH1C2H5OH0.84

與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，碳正離子與水作用而恢復(fù)成醇的趨向大于形成酯的趨向，故同樣?；^為困難。

叔醇由于其立體位阻大且在酸性介質(zhì)中易脫去羥基形成正碳離子，同時(shí)形成的酯也已發(fā)生脫酯氧基而形成正碳離子，正碳離子的穩(wěn)定性使得反應(yīng)不易生成酯。位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困難！11與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子催化劑活化羧基的催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等，一些內(nèi)酯的合成常用有機(jī)酸如苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸作催化第三章?；磻?yīng)氧原子上的酰化反應(yīng)(酯的制備)12催化劑活化羧基的催化劑第三章?；磻?yīng)12第三章?；磻?yīng)氧原子上的酰化反應(yīng)(酯的制備)局部麻醉藥普魯卡因13第三章?；磻?yīng)局部麻醉藥普魯卡因131414第三章?；磻?yīng)氧原子上的酰化反應(yīng)(酯的制備)(2)Lewis酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)

對(duì)于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。15第三章?；磻?yīng)(2)Lewis酸催化法:(AlCl羧酸－磷酸混合酸酐法第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)共軛效應(yīng)使之比一般R－O－基更穩(wěn)定，反應(yīng)活性比一般酯更大第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)氧原子上的酰化反應(yīng)(酯的制備)結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的酰1、在反應(yīng)過(guò)程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎?，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。對(duì)于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法對(duì)氨基的保護(hù)可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯類衍生物以及一些易于脫去的N烴基衍生物等方法。N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride對(duì)于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。氨基物（如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等?；瘎┓磻?yīng)即可生成氨基甲酸芐酯，其性質(zhì)對(duì)腈、熱乙酸、三氟乙酸及HClMeOH（室溫）都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來(lái)分解。羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；2、此外?；煌谕榛牧硪粋€(gè)特點(diǎn)是它是不可逆的上述用Et3O+BF4脫酰基的方法，當(dāng)結(jié)構(gòu)中乙酰氧基與乙酰氨基共存時(shí)，它具有選擇性分解酰氨基的特點(diǎn)。一般地,氧、氮原子上引入酰基的反應(yīng)多屬于親電?；磻?yīng)用羥基化合物(醇、酚.－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與?；瘎?一般多用酰氯)反應(yīng)，發(fā)生?；磻?yīng)常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復(fù)合物，反應(yīng)呈均相，極性強(qiáng)，應(yīng)用較廣。氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)(3)酸性樹(shù)脂(Vesley)催化法:

采用強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂加硫酸鈣法，此法可加快反應(yīng)速度、提高收率。而且此法后處理簡(jiǎn)單。16羧酸－磷酸混合酸酐法(3)酸性樹(shù)脂(Vesley)催化法(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexylcarbodiimide）第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)17(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexyl第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)18第三章酰化反應(yīng)18第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)19第三章酰化反應(yīng)19（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarboxylate,DEAD），這是活化醇的試劑但必須有供質(zhì)子的來(lái)源，這兒羧酸本身就可供質(zhì)子。這個(gè)方法是Mitsunobu反應(yīng)。第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)20（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarb第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)仲醇參與的Mitsunobu反應(yīng)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)！21第三章?；磻?yīng)仲醇參與的Mitsunobu反應(yīng)發(fā)生構(gòu)型翻

由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間體的能力與醇的大小有很大關(guān)系，這一點(diǎn)可以用來(lái)對(duì)不同取代的醇進(jìn)行選擇性酯化。第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)22由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間2羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)行交換，由一種酯變?yōu)榱硪环N酯。反應(yīng)類型有三類：上述三種酯交換方式都是利用反應(yīng)的可逆性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中第一種酯交換方式應(yīng)用最廣，其反應(yīng)過(guò)程常用質(zhì)子酸或醇鈉進(jìn)行催化。醇的O-?；谌迈；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)232羧酸酯作為酰化劑酯與醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)酸催化機(jī)理：增強(qiáng)羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機(jī)理：增強(qiáng)醇（被酰化劑）的活性第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)24酸催化機(jī)理：增強(qiáng)羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機(jī)理：增強(qiáng)醇（被第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)羧酸酯（RCOOR’）的結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響：1）酯羰基的a-位上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，吸電子效應(yīng)使酯羰基的碳原子上的電子云密度降低，親核能力增強(qiáng)，所以活性順序?yàn)椋篴-位有吸電子基的酯>a-位無(wú)吸電子基的酯。同樣酯羰基的a-位有不飽和烴基和芳基時(shí)，除受到這些基團(tuán)的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)外，還受到共軛效應(yīng)的影響，所以一般地，不飽和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍強(qiáng)于相應(yīng)的飽和脂肪酸酯。2）?；芰εc羧酸酯的OR’的共軛酸R’OH的酸性大小有關(guān)，R’OH酸性越強(qiáng)，酯的酰化能力越強(qiáng)，所以一般而言，RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.3）由于在反應(yīng)過(guò)程中常常采用蒸出所生成的低沸點(diǎn)的醇（如甲醇、乙醇等）來(lái)打破平衡，所以一般選用甲酯和乙酯。25第三章?；磻?yīng)羧酸酯（RCOOR’）的結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響：第三章?；磻?yīng)氧原子上的酰化反應(yīng)(酯的制備)26第三章?；磻?yīng)26局部鎮(zhèn)痛藥27局部鎮(zhèn)痛藥27抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成28抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的脫去甲?；捎孟率龇椒ǎ渲杏肞d/C催化氫解在室溫下及在乙腈中光照條件下幾乎可定量分解。該類酰基由于受鹵素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進(jìn)攻而被水解，此類保護(hù)基有氯乙?；⒍纫阴；⑷纫阴；?、三氟乙?；?，如三氟乙?；稍贙2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙酰基可用鄰苯二胺等雙親核性基團(tuán)試劑或硫脲“助脫”[86]。采用混合酸酐RCOOCOR’為?；瘎?，則兩個(gè)產(chǎn)品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產(chǎn)物生成取決于兩個(gè)因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時(shí)，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為酰化劑，不易發(fā)生甲?；磻?yīng)。在用羧酸進(jìn)行酰化時(shí)，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過(guò)程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪?qiáng)芳烴則一般需要較劇烈的條件。醛基進(jìn)入酚羥基的鄰位，對(duì)位量很少；2羧酸酯作為?；瘎┑谝还?jié)氧原子的?；磻?yīng)n=4B=Na76%乙烯酮為酰化劑(乙?；?但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）Vilsmeier反應(yīng)苯甲酸酯(ArCOOR)、如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時(shí)，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮，其反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）加成的方向服從馬氏規(guī)則：?；鶅?yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧酰化(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)(2)催化劑(降低活化能)用2,2-二咪唑二硫醚羧酸是一個(gè)弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力下降第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)活性酯的應(yīng)用為了增強(qiáng)酯的酰化能力，常采用一些?；芰Ρ容^強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎?9脫去甲?；捎孟率龇椒?，其中用Pd/C催化氫解在室溫下及在乙第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)活性酯的應(yīng)用形成長(zhǎng)鏈內(nèi)酯用2,2-二咪唑二硫醚其?；芰Ω鼜?qiáng)，室溫下可得同樣好的效果。30第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)活性酯的應(yīng)用形成長(zhǎng)鏈內(nèi)酯用2,2-二3131羧酸吡啶酯類似的還有：32羧酸吡啶酯類似的還有：323333第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)羧酸三硝基苯酯

34第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸三硝基苯酯34羧酸三硝基苯酯為酰化劑用2,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體35羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)36363737第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)酸酐是一個(gè)強(qiáng)?；瘎?，反應(yīng)具有不可逆性，但由于大分子的酸酐難以制備，導(dǎo)致其應(yīng)用方面的局限性酸作催化劑吡啶作催化劑38第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)酸酐是一個(gè)強(qiáng)?；瘎?，反應(yīng)具有不可逆性3939第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧酰化(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)當(dāng)用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)合得芳酮衍生物，如二甲苯與2甲基丁二酸酐反應(yīng)最后可得萘滿酮衍生物。碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng)該類試劑活化力強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，光學(xué)活性化合物不發(fā)生消旋化等特點(diǎn)。但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）Vilsmeier反應(yīng)(Acylderivatives)第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)酯與有α-C位氫的酮、腈的酰化對(duì)于烷基苯、氯苯、苯等則需要活性較強(qiáng)的鹵代腈類(如Cl2CHCN，Cl3CCN)來(lái)制取相應(yīng)的?；a(chǎn)物分子同時(shí)含有酮基和酯基時(shí)可發(fā)生分子內(nèi)-位C－?；褐迫⑼?RCO－R′)該類?；捎谑茺u素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進(jìn)攻而被水解，此類保護(hù)基有氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙?；?、三氟乙?；龋缛阴；稍贙2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙?；捎绵彵蕉返入p親核性基團(tuán)試劑或硫脲“助脫”[86]。本節(jié)主要介紹形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中幾個(gè)具有實(shí)用價(jià)值的方法。RR'，R''R'''氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺甲酸酯(HCOOR)、第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)當(dāng)醇、酚羥基共存時(shí)，采用三氟化硼為催化劑可對(duì)醇羥基進(jìn)行選擇性酰化。40第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)?；瘎?酰氯第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)例鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成41第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)例鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)Lewis酸催化酸酐多用在反應(yīng)困難或位阻較大的醇羥基酰化42第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)Lewis酸催化酸酐多用在反應(yīng)困難或

后來(lái)又發(fā)展了與羧酸形成反應(yīng)活性更強(qiáng)的混合酸酐來(lái)進(jìn)行?；姆椒?，這種方法更有實(shí)用價(jià)值。羧酸－三氟乙酸混合酸酐法混合酸酐的應(yīng)用43后來(lái)又發(fā)展了與羧酸形成反應(yīng)活性更強(qiáng)的混合酸酐第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）44第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸－磺酸混合酸酐法45第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸－磺酸混合酸酐法45兩種混合酸酐的比較46兩種混合酸酐的比較46N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸－磷酸混合酸酐法類似的還有:47N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)p羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法其它混合酸酐法在用羧酸進(jìn)行酰化時(shí)，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過(guò)程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪?qiáng)48羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法其它混合酸酐法在用羧酸進(jìn)行酰第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)其他混合酸酐49第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)其他混合酸酐49酰氯作為?；瘎┻拎げ粌H有催化作用，而且可中和氫鹵酸。取代吡啶具有類似作用50酰氯作為?；瘎┻拎げ粌H有催化作用，而且可中和氫鹵酸。取代吡啶第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；Ｂ葹轷；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化

51第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；Ｂ葹轷；瘎?酸酐、第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)52第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)酰氯為酰化劑(酸酐酰氯均適于位阻較大活性中間體使用AgCN可給出更好的效果53活性中間體使用AgCN可給出更好的效果53第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)酰胺為酰化劑(活性酰胺)54第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)酰胺為酰化劑(活性酰胺)54第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)酰胺為?；瘎?活性酰胺)55第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)酰胺為?；瘎?活性酰胺)55乙烯酮作為?；瘎?/p>

烯酮類化合物可視作為羧酸分子內(nèi)脫水的酸酐,在酸(硫酸、對(duì)甲苯磺酸)催化下具有很強(qiáng)的酰化能力，使用較多的是乙烯酮(有毒)56乙烯酮作為酰化劑烯酮類化合物可視作為羧酸分子內(nèi)脫水第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)乙烯酮為?；瘎?乙酰化)對(duì)于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法57第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)乙烯酮為?；瘎?乙?；?57乙烯酮與丙酮作用得乙酸異丙烯酯，這也是一個(gè)好的乙酰化試劑-酮酸類在TsOH催化下與烯酮作用可得內(nèi)酯：58乙烯酮與丙酮作用得乙酸異丙烯酯，這也是一個(gè)好的乙?；噭?第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）59第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化乙烯酮為?；瘎?乙酰化)60第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；蚁┩獮轷；瘎?乙酰6161第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

二酚的氧酰化需用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯1.酰氯作為?；瘎?2第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)?；瘎?酰氯第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧酰化(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

采用酰氯與吡啶的方法來(lái)制備位阻大的酯時(shí)其效果不甚理想，若加入氰化銀可使反應(yīng)得到較好的結(jié)果。63第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)酰化劑:酰氯

酰氯在堿性催化劑(氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、無(wú)水吡啶)存在下可使酚羥基酰化有的采用間接方法，即羧酸加氧氯化磷、光氣、氯化亞砜等氯化劑一起反應(yīng)進(jìn)行酰化：64酰氯在堿性催化劑(氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

65第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧酰化(用強(qiáng)?；瘎?酰氯2.酸酐作為酰化劑662.酸酐作為?；瘎?63.其它?；瘎?73.其它?；瘎?7活性硫醇酯及BOP試劑（benzotriazolyloxytris［dimethylamino］phosphoniumhexafluorophosphate）在酚羥基酰化上都有應(yīng)用，在肽的合成中用催化量的BOP即可得到較高收率的氨基酸苯酯。68活性硫醇酯及BOP試劑（benzotriaz第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧酰化(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

69第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強(qiáng)酰化劑:酰氯

選擇性?；恿u基還可采用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)，收率高，可在室溫下進(jìn)行。70選擇性酰化酚羥基還可采用相轉(zhuǎn)移催化反醇、酚羥基(-OH)的保護(hù)羧酸中羧基(-COOH)的保護(hù)形成酯用酰化劑(羧酸、酰氯、酸酐...)用烴化劑(鹵代烴、磺酸酯、烯烴...)醚用羥基化合物(醇、酚...)用酰化劑(羧酸、酰氯、酸酐...)形成酰胺用醛、酮縮醛或縮酮醇、酚羥基的保護(hù)71醇、酚羥基(-OH)的保護(hù)羧酸中羧基(-COOH)的保護(hù)形成7272第三章

?；磻?yīng)

3.2氮原子上的?；磻?yīng)氮原子(R'R"N－)制酰胺(RCO－NR'R")?；?RCO－)脂肪胺的N-?；諷N1、SN2兩種歷程，取決于酰化劑的種類73第三章?；磻?yīng)氮原子(R'R"N－)制酰胺?；瘎?RCOZ)的反應(yīng)活性順序：RCOX>(RCO)2ORCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR

此反應(yīng)大多數(shù)情況下按SN2歷程進(jìn)行，中間經(jīng)歷一個(gè)四面體的過(guò)渡態(tài)，反應(yīng)的速度取決于此四面體的生成速度以及離去基Z－的穩(wěn)定性，胺的堿性增高有利于反應(yīng)速度的加快，但對(duì)于有分支的仲胺由于空間位阻加大而使反應(yīng)減慢。74?；瘎?RCOZ)的反應(yīng)活性順序：RCOX>(RCO)2羧酸作為酰化劑羧酸是一個(gè)弱的?；瘎c胺成鹽后使胺親核能力下降可逆反應(yīng)，可加催化劑或除水以提高產(chǎn)率。RCOX>(RCO)2ORCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR

75羧酸作為?；瘎人崾且粋€(gè)弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力對(duì)弱堿性氨基化合物可加入N,N－碳酰二咪唑（CDI）也可加入N,N－二環(huán)己碳二亞胺(DCC)或DIC常用的脫水劑：76對(duì)弱堿性氨基化合物可加入N,N－碳酰二咪唑（CDI）也可加入異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類似，但無(wú)?；甯狈磻?yīng)77異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類似，但無(wú)?；甯狈磻?yīng)77活性磷酸酯類縮水劑是近幾年發(fā)展的一類N-?；己显噭@些試劑在反應(yīng)中可迅速轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活性酯，并與胺反應(yīng)生成酰胺。該類試劑活化力強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，光學(xué)活性化合物不發(fā)生消旋化等特點(diǎn)。廣泛用于肽類以及-內(nèi)酰胺類化合物的合成78活性磷酸酯類縮水劑是近幾年發(fā)展的一類N-?；己显噭?，這些試使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)使用疊氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide,DPPA)使用焦亞磷酸四乙酯((EtO)4P2O)合成酰胺79使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyan8080羧酸酯作為酰化劑羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；在反應(yīng)中不與胺形成鹽由于近些年來(lái)合成了許多活性酯，因而廣泛應(yīng)用酰胺及多肽的合成活性酯81羧酸酯作為?；瘎人狨セ钚圆蝗珲Ｂ?、酸酐，但易于制備；在反應(yīng)其反應(yīng)歷程實(shí)際上是酯的氨解反應(yīng)，屬于BAC2反應(yīng)歷程其它堿：RONa、NaH、Naetc.82其反應(yīng)歷程實(shí)際上是酯的氨解反應(yīng)，屬于BAC2反應(yīng)歷程其它堿：作保護(hù)乙酸異丙烯酯羧酸與DCC的加成物共軛效應(yīng)使之比一般R－O－基更穩(wěn)定，反應(yīng)活性比一般酯更大83作保護(hù)乙酸異丙烯酯羧酸與DCC的加成物共軛效應(yīng)使之比一般R－84848585酸酐作為?；瘎┏Ｔ谒峄驂A催化下進(jìn)行，反應(yīng)為不可逆常用的催化劑：硫酸、磷酸、HClO4+RCOOH產(chǎn)生酸，可自動(dòng)催化非混合酸酐法86酸酐作為?；瘎┏Ｔ谒峄驂A催化下進(jìn)行，反應(yīng)為不可逆常用的催化劑第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)酸酐為酰化劑87第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)酸酐為?；瘎?7第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?8第二節(jié)氮原子上的酰化反應(yīng)如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生羧酸－磺酸混合酸酐法羧酸－三氟乙酸混合酸酐法羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法常用混合酸酐法：其它混合酸酐法在用羧酸進(jìn)行?；瘯r(shí)，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過(guò)程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪?qiáng)如碳酸混合酸酐法89羧酸－磺酸混合酸酐法羧酸－三氟乙酸混合酸酐法羧酸－多取代N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸－磷酸混合酸酐法90N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)p9191酰氯作為?；瘎㏑－COX＋RNH2RCONHR＋HX酰鹵(X=Cl、Br、F)與胺反應(yīng)較快，酰氯用得較多必須不斷除去生成的鹵化氫以防止與胺成鹽常用吡啶、三乙胺等有機(jī)堿有的可加無(wú)機(jī)堿如NaOH、Na2CO392酰氯作為?；瘎㏑－COX＋RNH2RCO第二節(jié)氮原子上的酰化反應(yīng)酰氯為酰化劑93第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)酰氯為酰化劑93酰胺作為?；瘎?4酰胺作為酰化劑94酰胺作為?；瘎?5酰胺作為酰化劑95酰胺及其它羧酸衍生物作為?；瘎；B氮化物：類似于酸酐，位阻小，離去基N3－的穩(wěn)定性大，是一個(gè)活性酰化劑，但性質(zhì)不穩(wěn)定，受熱易分解爆炸RCON3

的特點(diǎn)：與光學(xué)活性化合物作用不發(fā)生消旋化其它活性酰胺96酰胺及其它羧酸衍生物作為?；瘎；B氮化物：類似于酸酐，位阻9797芳香胺的?；Ｓ盟狒ⅤＢ鹊葟?qiáng)?；瘎@是保護(hù)芳氨基的一個(gè)方法第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)芳胺N-?；?8芳香胺的?；Ｓ盟狒ⅤＢ鹊葟?qiáng)?；瘎@是保護(hù)芳氨基的一個(gè)方9999活性酯及酰胺類在芳胺的?；幸灿袘?yīng)用77%62%100活性酯及酰胺類在芳胺的酰化中也有應(yīng)用77%62%100101101

當(dāng)芳胺與脂肪胺共存時(shí)，可通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的pH來(lái)進(jìn)行選擇性單?；?。

如芳核上有硝基、鹵素等吸電子基團(tuán)取代時(shí)，氨基的?；瘎t受影響而變得遲緩，可以加入濃硫酸等進(jìn)行催化。102當(dāng)芳胺與脂肪胺共存時(shí)，可通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的pH來(lái)進(jìn)第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

二、芳胺N?；?03第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

二、芳胺N?；?03104104105105氨基的保護(hù)氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、酰化、與羰基縮合等反應(yīng)，在多功能基化合物反應(yīng)中常需保護(hù)氨基保護(hù)胺質(zhì)子化(很少使用)酰基衍生物(Acylderivatives)(廣泛使用)酰胺(amides),-NHCO-R,包括一般酰胺、鹵代酰胺、鄰苯二甲酰胺等氨基甲酸酯(carbamates),-NHCO-OR（廣泛使用）烴基衍生物(Hydrocarbylderivatives)-NH2·HCl;-NHR′·HCl烷基衍生物(alkylgroups),-NH-R芳基衍生物(arylgroups),-NH-Ar亞胺衍生物(Iminederivatives),-N=CR'R"烯胺衍生物(Enaminederivatives),雜原子衍生物(Heteroatomderivatives),-NH-ZRN-Metal,-NH-MR…N-Cu,N-Zn,…螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,106氨基的保護(hù)氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、酰化、與羰基縮合等反應(yīng)，三、氨基的保護(hù)氨基的保護(hù)在天然含氮化合物以及肽類的合成中具有很重要的意義。對(duì)氨基的保護(hù)可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯類衍生物以及一些易于脫去的N烴基衍生物等方法。酰胺衍生物主要用于生物堿及核苷堿基中氮的保護(hù)，而氨基甲酸酯類衍生物廣泛用于肽、蛋白質(zhì)合成中氨基的保護(hù)。一般的酰胺衍生物比較穩(wěn)定，需用強(qiáng)酸或堿加熱來(lái)分解，而一些肽類、核苷、氨基糖類在這樣的條件下極不穩(wěn)定，光學(xué)活性中心易發(fā)生消旋化，而氨基甲酸酯衍生物由于易于引入和脫除，作為氨基酸的保護(hù)基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保護(hù)中氨基甲酸酯類衍生物較酰胺衍生物應(yīng)用更為普遍。本節(jié)主要介紹形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中幾個(gè)具有實(shí)用價(jià)值的方法。107三、氨基的保護(hù)氨基的保護(hù)在天然含氮化1．甲?；?081．甲酰化108

脫去甲?；捎孟率龇椒ǎ渲杏肞d/C催化氫解在室溫下及在乙腈中光照條件下幾乎可定量分解。109脫去甲?；捎孟率龇椒ǎ渲杏肞d/C催化2．乙?；?/p>

乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸五氟苯酯、乙酸對(duì)硝基苯酯等酰化劑對(duì)胺進(jìn)行?；瘉?lái)制備[84]，其中乙酸五氟苯酯在羥基存在下可選擇性?；被?，若加人三乙胺則醇也發(fā)生酰化。1102．乙酰化乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸乙酰胺比較穩(wěn)定，需在酸或堿性條件下分解，也可轉(zhuǎn)化成叔丁氧羰基衍生物后再分解[85]。上述用Et3O+BF4脫酰基的方法，當(dāng)結(jié)構(gòu)中乙酰氧基與乙酰氨基共存時(shí)，它具有選擇性分解酰氨基的特點(diǎn)。

111乙酰胺比較穩(wěn)定，需在酸或堿性條件下3.鹵代乙?；?/p>

為了使肽類、核苷酸等不致在水解時(shí)受到破壞，可采用鹵代乙?；Ｗo(hù)。該類?；捎谑茺u素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進(jìn)攻而被水解，此類保護(hù)基有氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙?；?、三氟乙?；?，如三氟乙酰基可在K2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙?；捎绵彵蕉返入p親核性基團(tuán)試劑或硫脲“助脫”[86]。1123.鹵代乙酰化為了使肽類、核苷酸等不4.苯甲酰化胺可與苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸對(duì)硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺[87]，以苯甲酰腈為酰化劑可對(duì)氨基醇中的氨基進(jìn)行選擇性?；?，以N甲氧基二酰亞胺為酰化劑可在醇、仲胺存在下選擇性?；?。脫苯甲酰基可在酸、堿條件下進(jìn)行。1134.苯甲?；房膳c苯甲酰氯、苯甲酰5．鄰苯二甲酰化鄰苯二甲酸酐與核苷作用或者N乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸作用都可得到環(huán)狀的鄰苯二甲酰亞胺衍生物，此保護(hù)基是保護(hù)伯胺的好方法，其特點(diǎn)是性質(zhì)穩(wěn)定，不受催化氫化、H202氧化、NaNH3還原、醇解等影響，脫保護(hù)基方法有肼解法、NaBH4iPrOHH20及MeNH2EtOH等分解法［88］。1145．鄰苯二甲?；彵蕉姿狒c核苷作6．烷氧羰基化

氨基甲酸酯類衍生物作為保護(hù)基應(yīng)用很廣，由于烷氧羰基易于引人和脫除，作為氨基酸的保護(hù)基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保護(hù)中氨基甲酸酯類衍生物較酰胺衍生物應(yīng)用更為普遍。下面著重介紹幾種常用的烷氧羰基保護(hù)基的引入和脫除方法。1156．烷氧羰基化氨基甲酸酯類衍生物作為保(1)芐氧羰基化(Cbz或Z)氨基物（如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等?；瘎┓磻?yīng)即可生成氨基甲酸芐酯，其性質(zhì)對(duì)腈、熱乙酸、三氟乙酸及HClMeOH（室溫）都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來(lái)分解。116(1)芐氧羰基化(Cbz或Z)氨基(2)叔丁氧羰基化（Boc）這是一個(gè)廣泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基的方法。以氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等酰化劑反應(yīng)可生成氨基甲酸叔丁酯[90]，該酯對(duì)氫解、鈉在液氨中、堿分解、肼解等條件都是穩(wěn)定的，其分解多在酸性條件下進(jìn)行，如HClEtOAc、CF3COOHPhSH,HBrHOAc或10%H2SO4等，采用SnCl4可在9芴甲氧羰基存在下選擇性脫除叔丁氧羰基。117(2)叔丁氧羰基化（Boc）這(3)9芴甲氧羰基化(Fmoc)9芴甲氧羰基保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)酸極其穩(wěn)定（如在9芴甲氧羰基存在下可用酸脫除叔丁氧羰基），但它可迅速被簡(jiǎn)單的胺如吡啶、嗎琳、哌嗪等在溫和條件下所分解。其制備及分解方法如下[91]118(3)9芴甲氧羰基化(Fmoc)119119第三章

酰化反應(yīng)

碳原子上的?；磻?yīng)

碳原子上的酰化反應(yīng)-醛、酮的制備或醛、酮的形成方法碳原子(R′－)?；?RCO－)制醛、酮(RCO－R′)碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng)120第三章?；磻?yīng)碳原子上的?；磻?yīng)碳原子(R′－芳烴的C-?；品枷闳?、芳香酮(RCO－Ar)芳香核(Ar－)?；?RCO－)直接親電?；褐苯訉Ⅴ；c有機(jī)化合物相結(jié)合。包括：直接親電?；烷g接親電?；鏔riedel-Crafts?；磻?yīng)121芳烴的C-酰化制芳香醛、芳香酮(RCO－Ar)芳香核(Ar－Hoesch反應(yīng)Vilsmeier反應(yīng)間接親電?；?將?；牡葍r(jià)體與有機(jī)化合物相結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的?；?jīng)過(guò)處理可以恢復(fù)成?；恍；牡葍r(jià)體例子如下:Gattermann反應(yīng)Reimer-Tiemann反應(yīng)均屬于間接?；?22Hoesch反應(yīng)Vilsmeier反應(yīng)間接親電?；?將酰Friedel-Crafts?；磻?yīng)1.Friedel-Crafts?；磻?yīng):酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等?；瘎┰贚ewis酸催化下對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代生成芳酮的反應(yīng)重點(diǎn)掌握!!!2.反應(yīng)機(jī)理：Friedel-Crafts烴化反應(yīng)類似，親電取代以離子對(duì)或?；x子游離狀態(tài)參與反應(yīng)以絡(luò)合物的形式與芳烴反應(yīng)123Friedel-Crafts酰化反應(yīng)1.Friedel-C

其反應(yīng)歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是以離子對(duì)(65)或?；x子游離狀態(tài)(66)參與反應(yīng)的，另外一種則是以絡(luò)合物（63）的形式與芳酮反應(yīng);上述產(chǎn)物經(jīng)用水或稀鹽酸處理，溶解鋁鹽，生成的酮?jiǎng)t可以用有機(jī)溶劑提取后經(jīng)蒸餾分離獲得。124其反應(yīng)歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是以離子對(duì)(65)或125125酰化劑的影響酰鹵﹥酸酐﹥酯、羧酸酰鹵中多用酰氯和酰溴，其反應(yīng)活性與所用催化劑有關(guān)，若以AlX3為催化劑其活性順序是酰碘＞酰溴＞酰氯＞酰氟；而以BX3為催化劑則活性順序剛好相反即酰氟＞酰溴＞酰氯。脂肪酰氯中烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)影響較大，如酰基的α位為叔碳原子時(shí)，由于受三氟化鋁的作用容易脫羰形成叔碳正離子，因而反應(yīng)后得到的是烴化產(chǎn)物。126酰化劑的影響酰鹵﹥酸酐﹥酯、羧酸126當(dāng)酰氯分子中的β、γ,δ位含有鹵素、羥基以及含有α，β不飽和雙鍵等活性基團(tuán)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，否則這些基團(tuán)在此條件下亦可發(fā)生分子內(nèi)烴化反應(yīng)而環(huán)合。例如對(duì)甲氧基甲苯與α，β丁烯酰氯在過(guò)量三氟化鋁存在下加熱可得下述混合物。對(duì)于丁內(nèi)酯與苯反應(yīng)則得萘滿酮。127當(dāng)酰氯分子中的β、γ,δ位含有鹵素、羥基以當(dāng)用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)合得芳酮衍生物，如二甲苯與2甲基丁二酸酐反應(yīng)最后可得萘滿酮衍生物。128當(dāng)用環(huán)狀酸酐酰化時(shí)可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)合得芳酮衍生

如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時(shí)，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮，其反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。下述化合物（68）中以形成六元環(huán)收率最高，化合物(69)則僅僅得到六元環(huán)的產(chǎn)物。如反應(yīng)系統(tǒng)中有另外活性較大的雜環(huán)同時(shí)存在，則易發(fā)生分子間?；瞄_(kāi)鏈酮。129如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時(shí)，且芳基取代在β130130131131

采用混合酸酐RCOOCOR’為?；瘎?，則兩個(gè)產(chǎn)品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產(chǎn)物生成取決于兩個(gè)因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時(shí)，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為?；瘎?，不易發(fā)生甲酰化反應(yīng)。羧酸與磺酸的混合酸酐，特別是用三氟甲磺酸的衍生物，則是一個(gè)很活潑的?；瘎?，它可以在沒(méi)有催化劑存在下很溫和地進(jìn)行?；?，此種混合酸酰可由酰氯與三氟甲磺酸在反應(yīng)過(guò)程中直接生成，隨即進(jìn)行?；磻?yīng)。該反應(yīng)若用AlC13催化，只能得到26％的收率。132采用混合酸酐RCOOCOR’為酰化劑，則兩個(gè)產(chǎn)第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)被?；锏慕Y(jié)構(gòu)影響（電效應(yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（NO2.CN,CF3等）難發(fā)生反應(yīng)③有NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻?yīng)④導(dǎo)入一個(gè)?；螅狗辑h(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅克反應(yīng)⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng)133第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)被?；锏慕Y(jié)構(gòu)影響（電效應(yīng)，立體在具有o，p位定位基的芳核上引入?；鶗r(shí)主要進(jìn)人對(duì)位，如對(duì)位被占據(jù)則進(jìn)入鄰位。134在具有o，p位定位基的芳核上引入?；鶗r(shí)主要進(jìn)人

對(duì)于芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的鄰位，常發(fā)生脫烷基化反應(yīng)，同時(shí)采用1mol催化劑則迅速反應(yīng)并給出好的收率，但若加入大過(guò)量的催化劑，由于Lewis酸與醚形成配位絡(luò)合物而使其活性大大降低，基至不能發(fā)生反應(yīng)[97]。135對(duì)于芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的鄰位，芳環(huán)上連有間位定位基一般不易發(fā)生FriedelCrafts酰化反應(yīng)，因此芳核上引人一個(gè)?；?，由于受此?；绊懛己说碾娮釉泼芏冉档?，一般難于引入第二個(gè)?；ǚ紵N的烴化，則易于多烴化），但芳酮的分子內(nèi)?；瘎t相對(duì)較容易，如化合物(70)可發(fā)生分子內(nèi)的雙?；?。如果在酰基的兩側(cè)鄰位都具有給電子基時(shí)，不僅可抵消?；奈娮幼饔?，而且由于立體原因使羰基不能與芳環(huán)共平面，由于電子軌道相互不能重疊，因而顯示不出?；拟g化作用，這樣也有可能引人第二個(gè)酰基。136芳環(huán)上連有間位定位基一般不易發(fā)生FriedelC第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)芳雜環(huán)立體效應(yīng)137第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)芳雜環(huán)立體效應(yīng)137催化劑的影響由于Lewis酸與反應(yīng)產(chǎn)物醛、酮可生成復(fù)合物，因此用酰氯時(shí)需要等摩爾的Lewis酸，而用酸酐時(shí)則用2mo1以上的催化劑。溶劑的影響

CCl4,CS2,惰性溶劑最好選用.138催化劑的影響溶劑的影響138常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復(fù)合物，反應(yīng)呈均相，極性強(qiáng)，應(yīng)用較廣。溶劑對(duì)本反應(yīng)影響很大，不僅可影響收率而且對(duì)酰基引人的位置也有影響，例如用鄰苯二甲酸酐對(duì)萘進(jìn)行?；瘯r(shí)，以苯為溶劑總收率可達(dá)87%91％，用硝基苯則下降到28%，用CS2則僅15%18%。另外從下例中也可看出?；奈恢靡搽S溶劑的變化而發(fā)生改變。139常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、140140第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)和烷基化反應(yīng)不同之處

1、在反應(yīng)過(guò)程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的酰化劑，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。2、此外酰化不同于烷基化的另一個(gè)特點(diǎn)是它是不可逆的

141第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)和烷基化反應(yīng)不同之處141Hoesch反應(yīng)(?；M(jìn)酮)

腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化劑ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的酮亞胺(Ketimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香酮，此反應(yīng)稱為Hoesch反應(yīng).Hoesch反應(yīng):第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)R=烷基、芳烷基、鹵代烴基142Hoesch反應(yīng)(?；M(jìn)酮)腈類化合物與氯化氫在以腈為?；瘎╅g接將?；敕踊蚍用训姆己松系姆椒婊锸紫扰c氯化氫結(jié)合，在無(wú)水氯化鋅催化下形成正碳離子活性中間體，然后進(jìn)攻芳核后轉(zhuǎn)化為酮亞胺，經(jīng)水解得酮143以腈為?；瘎╅g接將酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法腈化物首先與R=烷基、芳烷基、鹵代烴基反應(yīng)機(jī)理144R=烷基、芳烷基、鹵代烴基反應(yīng)機(jī)理144影響因素要求電子云密度高，即苯環(huán)上一般要有供電子基；一元酚（或苯胺）一般不產(chǎn)生酮，往往得到O或N?；a(chǎn)物）此反應(yīng)最適宜于間苯二酚、間苯三酚及相應(yīng)的醚，一些雜環(huán)也可發(fā)生該反應(yīng)。145影響因素要求電子云密度高，即苯環(huán)上一般要有供電子基；一元酚（146146但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）147但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）147對(duì)于烷基苯、氯苯、苯等則需要活性較強(qiáng)的鹵代腈類(如Cl2CHCN，Cl3CCN)來(lái)制取相應(yīng)的?；a(chǎn)物148對(duì)于烷基苯、氯苯、苯等則需要活性較強(qiáng)的鹵代腈類(如Cl2CHGattermann反應(yīng)-?；M(jìn)醛氰化氫與氯化氫在Lewis酸催化劑AlCl3或ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的醛亞胺(Aldimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香醛，此反應(yīng)稱為Gattermann反應(yīng)Gattermann反應(yīng):與Hoesch反應(yīng)類似該反應(yīng)可能首先生成亞氨基甲酰氯(Imino-formylChloride),進(jìn)一步與芳烴作用后經(jīng)水解后得芳醛。149Gattermann反應(yīng)-?；M(jìn)醛氰化氫與氯化氫在Lewi如用無(wú)水氰化鋅和氯化氫代替無(wú)水氰化氫及氯化氫（Schmidt改進(jìn)法），這樣反應(yīng)更為順利，且可避免使用HCN；此反應(yīng)只適宜于酚及相應(yīng)的醚，甲酰基主要進(jìn)入酚羥基的對(duì)位，如果對(duì)位被占據(jù)則進(jìn)入鄰位150如用無(wú)水氰化鋅和氯化氫代替無(wú)水氰化氫及氯化氫（Schmidt該反應(yīng)，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物的甲?；贿m用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH==NH·HCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好。151該反應(yīng)，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物的甲酰對(duì)于非活性苯衍生物可在強(qiáng)酸性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，如以三甲基硅氰化物（TMSCN）為試劑，以三氟甲磺酸與五氟化銻為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行的甲?；磻?yīng)；也可采用GattermannKoch反應(yīng)，即以氯化亞銅和Lewis酸為催化劑，于芳烴中通入一氧化碳和氯化氫制取芳醛的反應(yīng)，對(duì)于后者隨反應(yīng)介質(zhì)的酸性增強(qiáng)對(duì)位的選擇性增大。GattermannKoch反應(yīng)是工業(yè)上制備烴基芳醛的主要方法。152對(duì)于非活性苯衍生物可在強(qiáng)酸性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)反應(yīng)(?；M(jìn)醛)以N-取代的甲酰胺為甲?；噭┰谘趼然鬃饔孟略诜己?或雜環(huán))上引入甲?；姆磻?yīng)，此反應(yīng)稱為Vilsmeier-Haauc反應(yīng)Vilsmeier-Haauc反應(yīng):反應(yīng)機(jī)理:N-取代的甲酰胺先與氧氯化磷生成加成物，然后進(jìn)一步解離為具有正碳離子的活性中間體，再對(duì)芳核進(jìn)行親電取代反應(yīng)，生成-氯胺(-chloroamine)后很快水解成醛。153反應(yīng)(?；M(jìn)醛)以N-取代的甲酰胺為甲?；噭┰谘趼然鬃鞔呋瘎篜OCl3,COCl2,SOCl2,ZnCl2,Ac2O154催化劑：POCl3,COCl2,SOCl2,ZnCl2155155反應(yīng)(甲?；M(jìn)醛)通過(guò)碳烯反應(yīng)在芳核上引入二氯甲基，再水解得芳香醛的反應(yīng)，此反應(yīng)稱為Reimer-Tiemann反應(yīng)，酚類芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，結(jié)果是發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈?。156反應(yīng)(甲?；M(jìn)醛)通過(guò)碳烯反應(yīng)在芳核上引入二氯甲基，再水解醛基進(jìn)入酚羥基的鄰位，對(duì)位量很少；如果鄰位被占領(lǐng)則進(jìn)入對(duì)位，收率常常不高2)原料易得，方法簡(jiǎn)單，未作用的酚可回收等優(yōu)點(diǎn)3)除酚類外親核性的雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚等亦可發(fā)生類似反應(yīng)此反應(yīng)特點(diǎn)：157醛基進(jìn)入酚羥基的鄰位，對(duì)位量很少；如果鄰位被占領(lǐng)則進(jìn)入對(duì)位，158158159159160160161161烯烴的C-?；N與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生?；磻?yīng)，亦可看作脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反應(yīng)162烯烴的C-?；N與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生?；磻?yīng)，亦可看第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

二烯烴的C酰化二、烯烴的C-?；?63第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

二烯烴的C?；⑾N的C-加成的方向服從馬氏規(guī)則：酰基優(yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子酸酐、羧酸亦可代替酰氯進(jìn)行上述反應(yīng)催化劑：多用HF、H2SO4、PPA開(kāi)鏈烯烴和環(huán)狀烯烴具有同樣的效果，而且炔烴同樣可發(fā)生類似的?；磻?yīng)164加成的方向服從馬氏規(guī)則：酰基優(yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子酸酐、第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

二烯烴的C酰化165第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

二烯烴的C?；?65166166羰基化合物的－位C-?；?/p>

醛酮等羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個(gè)氫，形成一個(gè)碳負(fù)離子，而碳負(fù)離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個(gè)負(fù)電荷發(fā)生離域作用而使這個(gè)負(fù)離子穩(wěn)定：

因此-碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負(fù)性比碳原子大，所以負(fù)電荷應(yīng)當(dāng)大部分集中在氧原子而成為烯醇式，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應(yīng)。這里我們只涉及碳的反應(yīng)，前章我們談到了碳上的烴化反應(yīng)，這里我們講碳上的?；磻?yīng)(烯醇式)167羰基化合物的－位C-?；┩若驶蕴忌系臍漪驶衔锏?位C-酰化活性亞甲基化合物的C-?；棒人嵫苌锏?位C-?；┌返腃-?；?68羰基化合物的-位C-酰化168－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與?；瘎?一般多用酰氯)反應(yīng)，發(fā)生?；磻?yīng)169－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph170吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱順序：170171171172172丙二酸酯也可利用這個(gè)方法制取α?；狨?，導(dǎo)入?；蟮谋狨ピ谒嵝詶l件下（用含有少量硫酸的乙酸或丙酸處理）進(jìn)行加熱，則可發(fā)生脫羧反應(yīng)，利用這些化合物對(duì)酸敏感、易脫羧的特點(diǎn)來(lái)制備用其他方法不易獲得的酮。173丙二酸酯也可利用這個(gè)方法制取α?；?/p>

以羧酸酯為酰化劑與含－位活潑甲基、亞甲基、的酮、腈、酯等化合物在堿存在下進(jìn)行酰化反應(yīng)，可形成－二酮、－羰基腈及－羰基酯整個(gè)反應(yīng)可逆羧酸衍生物的－位C-?；?74以羧酸酯為?；瘎┡c含－位活潑甲基、亞甲基、的(1)Claisen反應(yīng)Claisen反應(yīng)：羧酸酯與另一分子含－活潑氫的酯進(jìn)行縮合的反應(yīng)除去EtOH,使用強(qiáng)堿EtONa、Ph3C-Na、NaH、NaNH2175(1)Claisen反應(yīng)Claisen反應(yīng)：羧酸酯與另不含活潑－氫的酯含活潑－氫的酯與縮合OK(-酮酸酯)不含－活潑氫甲酸酯(HCOOR)、苯甲酸酯(ArCOOR)、草酸酯(ROOC-COOR)、碳酸二甲酯(MeO-CO-OMe)RCH2COOR含活潑－氫的酯與含活潑－氫的酯縮合OK(-酮酸酯)RCH2COOR''R'CH2COOR'''R＝R'，R''

＝R'''RR'

，R''R'''

同一種酯縮合不同酯縮合產(chǎn)物復(fù)雜，合成無(wú)意義RCH2CORCHCOOR''

產(chǎn)物單一176不含活潑－氫的酯含活潑－氫的酯與縮合OK(-酮酸酯)不177177酮及羧酸衍生物的α-C?；?78酮及羧酸衍生物的α-C?；?78影響因素i）ii)179影響因素179iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含αH,交叉酯縮合才有意義。常用的不含αH的酯是HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5180iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響180例苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成181181182182Diekmann反應(yīng)：分子內(nèi)的兩個(gè)酯基發(fā)生分子內(nèi)縮合得環(huán)狀－酮酸酯的反應(yīng)183Diekmann反應(yīng)：183收率n=3B=Na81%n=4B=Na76%184收185185186186酮、腈的－位C-?；?/p>

酮與各種酯作用，在酮的－位為酯所?；?，是合成1,3-二酮及－酮醛的有效方法，機(jī)理與Claisen反應(yīng)類似187酮、腈的－位C-?；c各種酯作用，在酮的

對(duì)于不對(duì)稱酮的－位C－?；磻?yīng)，酯?；M(jìn)攻取代基少的一側(cè)－位上，一般是：如用不含－位活潑氫的酯與酮縮合，副產(chǎn)物少，產(chǎn)物較單一副產(chǎn)物：含－位活潑氫的酮在強(qiáng)堿存在下發(fā)生Aldol自身縮合酸酐在三氟化硼催化下也可對(duì)酮進(jìn)行-位C－?；?，得－二酮且對(duì)于不對(duì)稱酮，?；饕獙?dǎo)入取代基較少的一側(cè)－碳原子上188對(duì)于不對(duì)稱酮的－位C－?；磻?yīng)，酯?；M(jìn)攻酯與有α-C位氫的酮、腈的?；?89酯與有α-C位氫的酮、腈的?；?89分子同時(shí)含有酮基和酯基時(shí)可發(fā)生分子內(nèi)-位C－酰化：190分子同時(shí)含有酮基和酯基時(shí)可發(fā)生分子內(nèi)-位C－?；?90講到此！191講到此！191腈類化合物也和酮一樣可為酯所?；?92腈類化合物也和酮一樣可為酯所?；?92第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)193優(yōu)選第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)優(yōu)選第三章?；磻?yīng)藥物合成反應(yīng)194酰基的引入方式：直接?；ê烷g接酰化法直接?；ǎ褐苯訉Ⅴ；c有機(jī)化合物相結(jié)合?；瘎┛煞譃椋河H核?；瘎┯H電?；瘎┳杂苫；瘎┲苯佑H電酰化：195?；囊敕绞剑褐苯吁；ê烷g接?；ㄖ苯吁；ǎ褐苯訉Ⅴ；苯幼杂苫；褐苯佑H核?；?96直接自由基?；褐苯佑H核?；?間接酰化法：將?；牡葍r(jià)體與有機(jī)化合物相結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的?；?jīng)過(guò)處理可以恢復(fù)成?；恍；牡葍r(jià)體例子如下:197間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r(jià)體與有機(jī)化合物相一些?；牡葍r(jià)體例子間接親電?；洪g接親核?；阂话愕?氧、氮原子上引入?；姆磻?yīng)多屬于親電酰化反應(yīng)碳原子上引入?；姆磻?yīng)有的屬于親電?；磻?yīng)(如Friedel-Crafts反應(yīng),Vilsmeier反應(yīng))，有的屬于親核?；磻?yīng)(如上述制備醛、酮的反應(yīng))198間接親電?；洪g接親核?；阂话愕?氧、氮原子上引入?；?997第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)醇的O-酰化醇羥基的氧原子?；话愣嗖捎弥苯佑H電酰化法1.羧酸作為?；瘎?/p>

羧酸與醇形成酯的反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，為促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，常常設(shè)法除去反應(yīng)生成的水200第三章?；磻?yīng)醇的O-酰化醇羥基的氧原子?；话愣嗖捎弥碧岣呤章?(1)增加反應(yīng)物濃度

(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水(無(wú)水CuSO4，無(wú)水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等）加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)201提高收率:(1)增加反應(yīng)物濃度第三章?；磻?yīng)9醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響立體影響因素使酯化反應(yīng)速度伯醇＞仲醇＞叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.026第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)202醇的結(jié)構(gòu)對(duì)酰化反應(yīng)的影響醇vCH3OH1C2H5OH0.84

與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，碳正離子與水作用而恢復(fù)成醇的趨向大于形成酯的趨向，故同樣?；^為困難。

叔醇由于其立體位阻大且在酸性介質(zhì)中易脫去羥基形成正碳離子，同時(shí)形成的酯也已發(fā)生脫酯氧基而形成正碳離子，正碳離子的穩(wěn)定性使得反應(yīng)不易生成酯。位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困難！203與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子催化劑活化羧基的催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等，一些內(nèi)酯的合成常用有機(jī)酸如苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸作催化第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)204催化劑活化羧基的催化劑第三章酰化反應(yīng)12第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)局部麻醉藥普魯卡因205第三章?；磻?yīng)局部麻醉藥普魯卡因1320614第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)(2)Lewis酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)

對(duì)于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。207第三章?；磻?yīng)(2)Lewis酸催化法:(AlCl羧酸－磷酸混合酸酐法第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)共軛效應(yīng)使之比一般R－O－基更穩(wěn)定，反應(yīng)活性比一般酯更大第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)氧原子上的酰化反應(yīng)(酯的制備)結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的酰1、在反應(yīng)過(guò)程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎偸堑玫街辨湹腞CO連在芳環(huán)上的化合物。對(duì)于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法對(duì)氨基的保護(hù)可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯類衍生物以及一些易于脫去的N烴基衍生物等方法。N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride對(duì)于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。氨基物（如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等?；瘎┓磻?yīng)即可生成氨基甲酸芐酯，其性質(zhì)對(duì)腈、熱乙酸、三氟乙酸及HClMeOH（室溫）都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來(lái)分解。羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；2、此外?；煌谕榛牧硪粋€(gè)特點(diǎn)是它是不可逆的上述用Et3O+BF4脫?；姆椒?，當(dāng)結(jié)構(gòu)中乙酰氧基與乙酰氨基共存時(shí)，它具有選擇性分解酰氨基的特點(diǎn)。一般地,氧、氮原子上引入?；姆磻?yīng)多屬于親電?；磻?yīng)用羥基化合物(醇、酚.－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與酰化劑(一般多用酰氯)反應(yīng)，發(fā)生?；磻?yīng)常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復(fù)合物，反應(yīng)呈均相，極性強(qiáng)，應(yīng)用較廣。氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)(3)酸性樹(shù)脂(Vesley)催化法:

采用強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂加硫酸鈣法，此法可加快反應(yīng)速度、提高收率。而且此法后處理簡(jiǎn)單。208羧酸－磷酸混合酸酐法(3)酸性樹(shù)脂(Vesley)催化法(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexylcarbodiimide）第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)209(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexyl第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)210第三章?；磻?yīng)18第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)211第三章酰化反應(yīng)19（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarboxylate,DEAD），這是活化醇的試劑但必須有供質(zhì)子的來(lái)源，這兒羧酸本身就可供質(zhì)子。這個(gè)方法是Mitsunobu反應(yīng)。第三章酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)212（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarb第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)仲醇參與的Mitsunobu反應(yīng)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)！213第三章?；磻?yīng)仲醇參與的Mitsunobu反應(yīng)發(fā)生構(gòu)型翻

由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間體的能力與醇的大小有很大關(guān)系，這一點(diǎn)可以用來(lái)對(duì)不同取代的醇進(jìn)行選擇性酯化。第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)214由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間2羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基進(jìn)行交換，由一種酯變?yōu)榱硪环N酯。反應(yīng)類型有三類：上述三種酯交換方式都是利用反應(yīng)的可逆性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中第一種酯交換方式應(yīng)用最廣，其反應(yīng)過(guò)程常用質(zhì)子酸或醇鈉進(jìn)行催化。醇的O-?；谌迈；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)2152羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)酸催化機(jī)理：增強(qiáng)羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機(jī)理：增強(qiáng)醇（被?；瘎┑幕钚缘谌迈；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)216酸催化機(jī)理：增強(qiáng)羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機(jī)理：增強(qiáng)醇（被第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)羧酸酯（RCOOR’）的結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響：1）酯羰基的a-位上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，吸電子效應(yīng)使酯羰基的碳原子上的電子云密度降低，親核能力增強(qiáng)，所以活性順序?yàn)椋篴-位有吸電子基的酯>a-位無(wú)吸電子基的酯。同樣酯羰基的a-位有不飽和烴基和芳基時(shí)，除受到這些基團(tuán)的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)外，還受到共軛效應(yīng)的影響，所以一般地，不飽和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍強(qiáng)于相應(yīng)的飽和脂肪酸酯。2）?；芰εc羧酸酯的OR’的共軛酸R’OH的酸性大小有關(guān)，R’OH酸性越強(qiáng)，酯的?；芰υ綇?qiáng)，所以一般而言，RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.3）由于在反應(yīng)過(guò)程中常常采用蒸出所生成的低沸點(diǎn)的醇（如甲醇、乙醇等）來(lái)打破平衡，所以一般選用甲酯和乙酯。217第三章酰化反應(yīng)羧酸酯（RCOOR’）的結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響：第三章?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備)218第三章?；磻?yīng)26局部鎮(zhèn)痛藥219局部鎮(zhèn)痛藥27抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成220抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的脫去甲?；捎孟率龇椒?，其中用Pd/C催化氫解在室溫下及在乙腈中光照條件下幾乎可定量分解。該類?；捎谑茺u素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進(jìn)攻而被水解，此類保護(hù)基有氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙?；⑷阴；?，如三氟乙?；稍贙2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙酰基可用鄰苯二胺等雙親核性基團(tuán)試劑或硫脲“助脫”[86]。采用混合酸酐RCOOCOR’為?；瘎?，則兩個(gè)產(chǎn)品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產(chǎn)物生成取決于兩個(gè)因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時(shí)，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為酰化劑，不易發(fā)生甲?；磻?yīng)。在用羧酸進(jìn)行?；瘯r(shí)，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過(guò)程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪?qiáng)芳烴則一般需要較劇烈的條件。醛基進(jìn)入酚羥基的鄰位，對(duì)位量很少；2羧酸酯作為?；瘎┑谝还?jié)氧原子的?；磻?yīng)n=4B=Na76%乙烯酮為酰化劑(乙?；?但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）Vilsmeier反應(yīng)苯甲酸酯(ArCOOR)、如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時(shí)，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮，其反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）加成的方向服從馬氏規(guī)則：酰基優(yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧酰化(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)(2)催化劑(降低活化能)用2,2-二咪唑二硫醚羧酸是一個(gè)弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力下降第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)活性酯的應(yīng)用為了增強(qiáng)酯的?；芰Γ２捎靡恍；芰Ρ容^強(qiáng)的活性羧酸酯為酰化劑221脫去甲?；捎孟率龇椒ǎ渲杏肞d/C催化氫解在室溫下及在乙第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)活性酯的應(yīng)用形成長(zhǎng)鏈內(nèi)酯用2,2-二咪唑二硫醚其酰化能力更強(qiáng)，室溫下可得同樣好的效果。222第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)活性酯的應(yīng)用形成長(zhǎng)鏈內(nèi)酯用2,2-二22331羧酸吡啶酯類似的還有：224羧酸吡啶酯類似的還有：3222533第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸三硝基苯酯

226第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)羧酸三硝基苯酯34羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體227羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)2283