投081β內(nèi)酰胺抗生素2d課件

一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1一、青霉素類1來(lái)源頭孢菌屬（Cephalosporium）真菌產(chǎn)生的天然CephalosporinsCephalosporium與青霉素近緣天然品有頭孢菌素C及頭霉素C2來(lái)源頭孢菌屬（Cephalosporium）真菌產(chǎn)生的天然頭孢菌素C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性；對(duì)酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)。頭霉素C對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。3頭孢菌素C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性；頭孢菌素CCephalosporinC4頭孢菌素CCephalosporinC4結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán)7-NH2側(cè)鏈a-氨基己二酸單酰胺

5結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核5從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán)頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定：頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力??；頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺環(huán)上的N的孤對(duì)電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。頭孢菌素C青霉素G6從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)頭孢菌素C青霉素G6C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團(tuán)C-2,3間的雙鍵及β-內(nèi)酰胺環(huán)成較大的共軛體系易接受親核試劑對(duì)β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)Cephalosporins失活

配成水溶液注射劑后，需要保存在冰箱里。7C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團(tuán)7進(jìn)入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。C-３位乙酰氧基引起活性降低8進(jìn)入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。C-３位乙酰氧基引起活性降提高穩(wěn)定性的方法C-7位側(cè)鏈C-3位取代基9提高穩(wěn)定性的方法C-7位側(cè)鏈97-ACA(7-氨基頭孢烷酸）的制備化學(xué)裂解法化學(xué)方法比較復(fù)雜，收率低酶水解法酶法難度比較大107-ACA(7-氨基頭孢烷酸）的制備化學(xué)裂解法10結(jié)構(gòu)改造的位置決定抗菌譜影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)影響抗菌效力影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性11結(jié)構(gòu)改造的位置決定抗菌譜影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)影響與青霉素相比可修飾部位較多上市的藥物較多12與青霉素相比可修飾部位較多12cephalosporins在發(fā)展過(guò)程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，在臨床上常將頭孢菌素劃分為一、二、三、四代。抗生素的分代第一代cephalosporins是60年代初開(kāi)始上市的。第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽(yáng)性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。13cephalosporins在發(fā)展過(guò)程中，按其發(fā)明年代的先后第二代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)革蘭陰性桿菌的作用較好。主要特點(diǎn)為抗酶性能強(qiáng)，可用于對(duì)第一代cephalosporins產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭陰性菌；抗菌譜較第一代cephalosporins有所擴(kuò)大，對(duì)奈瑟菌、部分吲哚陽(yáng)性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。14第二代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第第三代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個(gè)別品種相近），對(duì)革蘭陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越?？咕V擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌等有效；耐酶性能強(qiáng)，可用于對(duì)第一代或第二代cephalosporins耐藥的一些革蘭陰性菌株。第四代cephalosporins的3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，正電荷增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性。15第三代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能普遍頭孢氨芐Cefalexin先鋒霉素Ⅳ，頭孢力新16頭孢氨芐Cefalexin16結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物17結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨發(fā)現(xiàn)-苯甘氨酸側(cè)鏈Penicillins結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗(yàn)將Ampicillin、Amoxicillin的側(cè)鏈苯甘氨酸與7-ACA相接口服的半合成Cephalosporins頭孢甘氨18發(fā)現(xiàn)-苯甘氨酸側(cè)鏈Penicillins結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗(yàn)1發(fā)現(xiàn)-頭孢甘氨能夠抑制絕大多數(shù)G+和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異變形桿菌使用較高濃度在臨床上不再使用易迅速代謝轉(zhuǎn)化成活性很差的去乙酰氧基代謝產(chǎn)物19發(fā)現(xiàn)-頭孢甘氨能夠抑制絕大多數(shù)G+和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異變發(fā)現(xiàn)-Cefalexin將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基從而得到Cefalexin比頭孢甘氨更穩(wěn)定，且口服吸收較好Cefalexin無(wú)C-3的乙酰氧基20發(fā)現(xiàn)-Cefalexin將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基C-3位取代基的重要性C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物使口服吸收更好對(duì)一些G-活性更強(qiáng)21C-3位取代基的重要性C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨以-CH3，-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進(jìn)口服吸收外還擴(kuò)大抗菌譜。酰胺α-位引入親水性基團(tuán)-SO3H,-NH2,-COOH,可擴(kuò)大抗菌譜.22以-CH3，-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進(jìn)口服吸收外還擴(kuò)大抗菌作用對(duì)G+效果較好對(duì)G-效果差用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位23作用對(duì)G+效果較好23過(guò)敏反應(yīng)比Penicillins過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低彼此不引起交叉過(guò)敏反應(yīng)Cephalosporins過(guò)敏反應(yīng)中沒(méi)有共同的抗原簇β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基生成以側(cè)鏈（R）為主的各異的抗原簇24過(guò)敏反應(yīng)比Penicillins過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低24頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium25頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium25結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽26結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第一個(gè)臨床使用的第三代Cephalosporin7位的側(cè)鏈上，α位是順式的甲氧肟基連有一個(gè)2-氨基噻唑的基團(tuán)27結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第一個(gè)臨床使用的第三代Cephalosporin27耐酶和廣譜的解釋甲氧肟基對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力28耐酶和廣譜的解釋甲氧肟基28立體異構(gòu)和活性甲氧肟基通常是順式構(gòu)型（Cis）Cis：Trans=40~100倍29立體異構(gòu)和活性甲氧肟基通常是順式構(gòu)型（Cis）29穩(wěn)定性光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，有50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體4小時(shí)后，可達(dá)到95%的損失需避光保存在臨用前加注射水溶解后立即使用30穩(wěn)定性光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化30抗菌譜Cefotaxime對(duì)G-活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)（包括大腸桿菌、沙門(mén)菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌和流感桿菌等）對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用31抗菌譜Cefotaxime對(duì)G-活性高于第一代、第二代Cep作用用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療

32作用用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿其他頭孢類抗生素由于Cefotaxime結(jié)構(gòu)中C-3位上的乙酰氧基在血清中很容易被水解，因此設(shè)計(jì)了一些7位側(cè)鏈相同，而在3位取代基不同的藥物如頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢甲肟等。33其他頭孢類抗生素由于Cefotaxime結(jié)構(gòu)中C-3位上頭孢示例頭孢噻肟鈉頭孢磺啶拉氧頭孢頭孢替坦34頭孢示例頭孢噻肟鈉頭孢磺啶拉氧頭孢頭孢替坦34Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系35Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系35一、青霉素類二、頭孢菌素類三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素36一、青霉素類36非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷和單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素37非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯37β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活產(chǎn)生耐藥性的主要原因38β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶38β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制一類藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻，生成不可逆的結(jié)合物。

也具抗菌活性39β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制一類克拉維酸鉀ClavulanatePotassium棒酸40克拉維酸鉀ClavulanatePotassium40結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀41結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7發(fā)現(xiàn)從鏈霉菌發(fā)酵得到非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素第一個(gè)用于臨床的“自殺性”的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

42發(fā)現(xiàn)從鏈霉菌發(fā)酵得到42結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由β-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合在氫化異噁唑氧原子的旁邊有一個(gè)SP2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)C-6無(wú)酰胺側(cè)鏈存在43結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由β-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合43酶抑制劑的結(jié)構(gòu)ClavulanicAcid的環(huán)張力比Penicillins要大得多易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻作用機(jī)制：能與β-內(nèi)酰胺酶的催化中心進(jìn)行反應(yīng)，形成的酰化酶難以水解，使β-內(nèi)酰胺酶失活?？姑感詮?qiáng)，對(duì)G＋和G－菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效。44酶抑制劑的結(jié)構(gòu)ClavulanicAcid的環(huán)張力比Pen奧格門(mén)汀ClavulanicAcid+AmoxicillinAugmentinClavulanicAcid的抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無(wú)效常與Penicillins藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效可使阿莫西林增效130倍?？墒诡^孢菌素類增效2～8倍。不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。治療耐Ａmoxicillin細(xì)菌所引起的感染45奧格門(mén)汀ClavulanicAcid+Amoxici

舒巴坦

青霉烷砜類臨床上應(yīng)用其鈉鹽，具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，將S氧化成為砜得到。廣譜抑制劑，作用機(jī)制與克拉維酸相似，不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維酸稍差?？诜詹?，一般靜脈給藥，穩(wěn)定性良好。46舒巴坦

青霉烷砜類46舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1：2的形式與氨芐西林混合制成易溶于水的粉針，但其穩(wěn)定性極差，極易破壞失效。將氨芐西林與舒巴坦以1：1形式，以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的化合物，稱為舒他西林?？诜笱杆傥?，生物利用度＞80%。體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦。舒他西林sultamicillin---互聯(lián)體前藥47舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1：2的形式與氨芐西林混合制成易其它β-內(nèi)酰胺酶抑制劑沙納霉素三唑巴坦48其它β-內(nèi)酰胺酶抑制劑沙納霉素三唑巴坦48碳青霉烯類抗生素亞胺培南(Imipenem)Merck公司研制成功的世界上第一個(gè)碳青霉烯類抗生素。幾乎能耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴(yán)重的和難治的G＋菌、G－菌及厭氧菌的感染。49碳青霉烯類抗生素4920世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細(xì)胞壁生物合成抑制劑的過(guò)程中，從Streptomycescattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)碳青霉烯化合物即沙納霉素（thienamycin），又稱為硫霉素。沙納霉素5020世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細(xì)胞thienamycin與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)上的差別在于噻唑環(huán)上的硫原子被亞甲基取代，由于亞甲基的夾角比硫原子小，加之C2-C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，從而使得thienamycin不穩(wěn)定。另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會(huì)進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開(kāi)環(huán)失活。因此，thienamycin未能在臨床使用。thienamycin的6位氫原子處于β構(gòu)型，而penicillins的6位氫為α構(gòu)型。51thienamycin與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)通過(guò)對(duì)thienamycin進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenem），亞胺培南單獨(dú)使用時(shí)，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加療效，減少腎毒性。

亞胺培南西司他丁52通過(guò)對(duì)thienamycin進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（im氨曲南Aztreonam53氨曲南Aztreonam53結(jié)構(gòu)和化學(xué)名[2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮雜環(huán)丁烷基）氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸54結(jié)構(gòu)和化學(xué)名[2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)C-2位的α-甲基可以增加Aztreonam對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性在C-3上加入一個(gè)非天然的氨噻唑基55結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)55抗菌譜對(duì)需氧的G-有很強(qiáng)的活性包括綠膿桿菌對(duì)需氧的G+和厭氧菌作用較小對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定能透過(guò)血腦屏障副反應(yīng)少56抗菌譜對(duì)需氧的G-有很強(qiáng)的活性56臨床用于呼吸道感染尿路感染軟組織感染敗血癥等57臨床用于呼吸道感染57Aztreonam’s特點(diǎn)耐受性好副作用發(fā)生機(jī)會(huì)少未發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)與Penicillins和Cephalosporins不發(fā)生交叉性過(guò)敏反應(yīng)為尋找真正無(wú)過(guò)敏性反應(yīng)的、高效、廣譜β-內(nèi)酰胺抗生素的一個(gè)新的方向58Aztreonam’s特點(diǎn)耐受性好58小結(jié)重點(diǎn)藥物青霉素、頭孢氨芐、克拉維酸鉀半合成青霉素和半合成頭孢菌素6-APA、7-ACA、分類特點(diǎn)

β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系

β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制和酶抑制劑59小結(jié)重點(diǎn)藥物59警惕黑暗時(shí)代

—“后抗生素時(shí)代”出現(xiàn)

抗生素的耐藥性問(wèn)題抗生素是指治療細(xì)菌、真菌或立克次體感染的藥物耐藥菌的出現(xiàn)是人類發(fā)明以及不合理使用抗生素的直接后果，并且細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類新藥開(kāi)發(fā)的速度，如不遏止，人類將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”：回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的人們面對(duì)細(xì)菌性感染束手無(wú)策的黑暗時(shí)代。60警惕黑暗時(shí)代

—“后抗生素時(shí)代”出現(xiàn)抗生素的耐藥性問(wèn)題6自然界對(duì)人類的報(bào)復(fù)疫苗、抗生素以及現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，造成了一種我們幾乎不受疾病影響的假象與此同時(shí)，許多可怕的毀滅性新生或再生性傳染疾病正在世界各個(gè)角落出現(xiàn)，某些傳染性疾病又有卷土重來(lái)的勢(shì)頭例如，目前全球已有17億人感染了結(jié)核桿菌，約有2000萬(wàn)結(jié)核病病人，現(xiàn)在每年新增加結(jié)核病病例800萬(wàn)，死亡300萬(wàn)人，高居傳染病死亡人數(shù)之首61自然界對(duì)人類的報(bào)復(fù)疫苗、抗生素以及現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，抗生素投入使用至今的僅60多年間，很多細(xì)菌就對(duì)抗生素產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥，有的甚至產(chǎn)生了多重耐藥耐藥菌：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶與金屬β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌、多種耐藥性結(jié)核桿菌等的出現(xiàn)，給臨床治療造成嚴(yán)重困難62抗生素投入使用至今的僅60多年間，很多細(xì)菌就對(duì)抗生素產(chǎn)生了嚴(yán)耐青霉素的肺炎鏈球菌，過(guò)去對(duì)青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入”綠膿桿菌對(duì)氨芐西林、阿莫西林、西力欣（頭孢呋辛）等8種抗生素的耐藥性達(dá)100%肺炎克雷伯菌對(duì)西力欣、復(fù)達(dá)欣（頭孢他啶）等16種高檔抗生素的耐藥性高達(dá)51.85%～100%1992年，美國(guó)首次發(fā)現(xiàn)了可對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的MRSA，這幾乎將醫(yī)生逼到無(wú)藥可用的尷尬境地63耐青霉素的肺炎鏈球菌，過(guò)去對(duì)青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏

美國(guó)哈佛大學(xué)：當(dāng)前抗生素使用的頻度極高，平均每個(gè)兒童一年間接受3次抗生素處方，其中有一半抗生素是用于處理中耳炎等問(wèn)題的正常使用，而有12%是用在感冒等并不需要使用抗生素的感染治療。美國(guó)醫(yī)生每天的抗菌藥物處方中有50%是不必要的。美國(guó)在1982年至1992年間死于傳染性疾病的人數(shù)上升了40%，死于敗血癥者上升了89%，其主要原因是耐藥菌帶來(lái)的治療困難，僅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐藥性細(xì)菌感染。64美國(guó)哈佛大學(xué)：當(dāng)前抗生素使用的頻度極高，平均每個(gè)兒童

法國(guó)：每年有900萬(wàn)～1000萬(wàn)人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期間服用抗生素，而實(shí)際上只有約22.2%的咽炎屬于細(xì)菌感染，其他均為病毒感染，服用抗生素根本沒(méi)有任何作用。此外，醫(yī)生也常對(duì)鼻炎、支氣管炎等多為病毒感染的疾病錯(cuò)用抗生素治療。65法國(guó)：每年有900萬(wàn)～1000萬(wàn)人次罹患咽炎，其中90中國(guó)是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一

全球住院患者抗菌藥物使用約30%，而我國(guó)住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用廣譜抗生素或聯(lián)用兩種以上抗生素的占58%，就連門(mén)診感冒患者都有75%應(yīng)用抗生素，大大超過(guò)了已經(jīng)很不正常的國(guó)際平均水平在1999～2002年期間，盡管抗感染用藥的銷售額占藥品市場(chǎng)銷售總額的比重在下降，但其凈銷售額仍在高速遞增。2002年，我國(guó)醫(yī)院用抗感染藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了345億元人民幣，以26.5%的市場(chǎng)份額高居醫(yī)院用藥大類中的榜首(在全球范圍內(nèi)，抗感染藥物市場(chǎng)銷售額約占藥品銷售額15%，位居全球藥品市場(chǎng)銷售額的第二)66中國(guó)是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一66我國(guó)的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題

我國(guó)臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位。除了耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、腸球菌等多種耐藥菌外，喹諾酮類抗生素進(jìn)入我國(guó)僅20多年，其耐藥率已經(jīng)達(dá)60%～70%。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，上海、武漢、杭州、重慶、成都等大城市每年藥物總費(fèi)用中，抗生素約占30%～40%，一直居所有藥物首位。上海人群感染的金黃色葡萄球菌中，80%已經(jīng)產(chǎn)生了對(duì)青霉素的耐藥性。凱福隆(頭孢噻肟)、頭孢三嗪(頭孢曲松)等第三代頭孢類菌抗生素的應(yīng)用已日趨普遍，抗生素品種選用明顯超前。

67我國(guó)的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題我國(guó)臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥合理使用減少耐藥性針對(duì)人類或動(dòng)物用藥中，解決抗菌藥物耐藥問(wèn)題的方式上，限制抗菌藥物的濫用是最為可行的。減少細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性，應(yīng)注意嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)癥，病毒感染不應(yīng)用抗菌藥物治療。若有抗菌藥物的適應(yīng)癥，藥物種類、用量及使用時(shí)間都要注意，能用窄譜的就不要用廣譜抗菌藥物，能用一種有效的就不必用多種。68合理使用減少耐藥性針對(duì)人類或動(dòng)物用藥中，解決抗菌藥物耐藥問(wèn)一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑69一、青霉素類1來(lái)源頭孢菌屬（Cephalosporium）真菌產(chǎn)生的天然CephalosporinsCephalosporium與青霉素近緣天然品有頭孢菌素C及頭霉素C70來(lái)源頭孢菌屬（Cephalosporium）真菌產(chǎn)生的天然頭孢菌素C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性；對(duì)酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)。頭霉素C對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。71頭孢菌素C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性；頭孢菌素CCephalosporinC72頭孢菌素CCephalosporinC4結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán)7-NH2側(cè)鏈a-氨基己二酸單酰胺

73結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核5從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán)頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定：頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力??；頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺環(huán)上的N的孤對(duì)電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。頭孢菌素C青霉素G74從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)頭孢菌素C青霉素G6C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團(tuán)C-2,3間的雙鍵及β-內(nèi)酰胺環(huán)成較大的共軛體系易接受親核試劑對(duì)β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)Cephalosporins失活

配成水溶液注射劑后，需要保存在冰箱里。75C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團(tuán)7進(jìn)入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。C-３位乙酰氧基引起活性降低76進(jìn)入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。C-３位乙酰氧基引起活性降提高穩(wěn)定性的方法C-7位側(cè)鏈C-3位取代基77提高穩(wěn)定性的方法C-7位側(cè)鏈97-ACA(7-氨基頭孢烷酸）的制備化學(xué)裂解法化學(xué)方法比較復(fù)雜，收率低酶水解法酶法難度比較大787-ACA(7-氨基頭孢烷酸）的制備化學(xué)裂解法10結(jié)構(gòu)改造的位置決定抗菌譜影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)影響抗菌效力影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性79結(jié)構(gòu)改造的位置決定抗菌譜影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)影響與青霉素相比可修飾部位較多上市的藥物較多80與青霉素相比可修飾部位較多12cephalosporins在發(fā)展過(guò)程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，在臨床上常將頭孢菌素劃分為一、二、三、四代?？股氐姆执谝淮鷆ephalosporins是60年代初開(kāi)始上市的。第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽(yáng)性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。81cephalosporins在發(fā)展過(guò)程中，按其發(fā)明年代的先后第二代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)革蘭陰性桿菌的作用較好。主要特點(diǎn)為抗酶性能強(qiáng)，可用于對(duì)第一代cephalosporins產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭陰性菌；抗菌譜較第一代cephalosporins有所擴(kuò)大，對(duì)奈瑟菌、部分吲哚陽(yáng)性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。82第二代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第第三代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個(gè)別品種相近），對(duì)革蘭陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越?？咕V擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌等有效；耐酶性能強(qiáng)，可用于對(duì)第一代或第二代cephalosporins耐藥的一些革蘭陰性菌株。第四代cephalosporins的3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，正電荷增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性。83第三代cephalosporins對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能普遍頭孢氨芐Cefalexin先鋒霉素Ⅳ，頭孢力新84頭孢氨芐Cefalexin16結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物85結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨發(fā)現(xiàn)-苯甘氨酸側(cè)鏈Penicillins結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗(yàn)將Ampicillin、Amoxicillin的側(cè)鏈苯甘氨酸與7-ACA相接口服的半合成Cephalosporins頭孢甘氨86發(fā)現(xiàn)-苯甘氨酸側(cè)鏈Penicillins結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗(yàn)1發(fā)現(xiàn)-頭孢甘氨能夠抑制絕大多數(shù)G+和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異變形桿菌使用較高濃度在臨床上不再使用易迅速代謝轉(zhuǎn)化成活性很差的去乙酰氧基代謝產(chǎn)物87發(fā)現(xiàn)-頭孢甘氨能夠抑制絕大多數(shù)G+和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異變發(fā)現(xiàn)-Cefalexin將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基從而得到Cefalexin比頭孢甘氨更穩(wěn)定，且口服吸收較好Cefalexin無(wú)C-3的乙酰氧基88發(fā)現(xiàn)-Cefalexin將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基C-3位取代基的重要性C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨?；陌牒铣裳苌锸箍诜崭脤?duì)一些G-活性更強(qiáng)89C-3位取代基的重要性C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨以-CH3，-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進(jìn)口服吸收外還擴(kuò)大抗菌譜。酰胺α-位引入親水性基團(tuán)-SO3H,-NH2,-COOH,可擴(kuò)大抗菌譜.90以-CH3，-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進(jìn)口服吸收外還擴(kuò)大抗菌作用對(duì)G+效果較好對(duì)G-效果差用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位91作用對(duì)G+效果較好23過(guò)敏反應(yīng)比Penicillins過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低彼此不引起交叉過(guò)敏反應(yīng)Cephalosporins過(guò)敏反應(yīng)中沒(méi)有共同的抗原簇β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基生成以側(cè)鏈（R）為主的各異的抗原簇92過(guò)敏反應(yīng)比Penicillins過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低24頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium93頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium25結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽94結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第一個(gè)臨床使用的第三代Cephalosporin7位的側(cè)鏈上，α位是順式的甲氧肟基連有一個(gè)2-氨基噻唑的基團(tuán)95結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第一個(gè)臨床使用的第三代Cephalosporin27耐酶和廣譜的解釋甲氧肟基對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力96耐酶和廣譜的解釋甲氧肟基28立體異構(gòu)和活性甲氧肟基通常是順式構(gòu)型（Cis）Cis：Trans=40~100倍97立體異構(gòu)和活性甲氧肟基通常是順式構(gòu)型（Cis）29穩(wěn)定性光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，有50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體4小時(shí)后，可達(dá)到95%的損失需避光保存在臨用前加注射水溶解后立即使用98穩(wěn)定性光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化30抗菌譜Cefotaxime對(duì)G-活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)（包括大腸桿菌、沙門(mén)菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌和流感桿菌等）對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用99抗菌譜Cefotaxime對(duì)G-活性高于第一代、第二代Cep作用用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療

100作用用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿其他頭孢類抗生素由于Cefotaxime結(jié)構(gòu)中C-3位上的乙酰氧基在血清中很容易被水解，因此設(shè)計(jì)了一些7位側(cè)鏈相同，而在3位取代基不同的藥物如頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢甲肟等。101其他頭孢類抗生素由于Cefotaxime結(jié)構(gòu)中C-3位上頭孢示例頭孢噻肟鈉頭孢磺啶拉氧頭孢頭孢替坦102頭孢示例頭孢噻肟鈉頭孢磺啶拉氧頭孢頭孢替坦34Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系103Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系35一、青霉素類二、頭孢菌素類三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素104一、青霉素類36非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷和單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素105非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯37β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活產(chǎn)生耐藥性的主要原因106β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶38β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制一類藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻，生成不可逆的結(jié)合物。

也具抗菌活性107β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制一類克拉維酸鉀ClavulanatePotassium棒酸108克拉維酸鉀ClavulanatePotassium40結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀109結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7發(fā)現(xiàn)從鏈霉菌發(fā)酵得到非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素第一個(gè)用于臨床的“自殺性”的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

110發(fā)現(xiàn)從鏈霉菌發(fā)酵得到42結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由β-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合在氫化異噁唑氧原子的旁邊有一個(gè)SP2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)C-6無(wú)酰胺側(cè)鏈存在111結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由β-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合43酶抑制劑的結(jié)構(gòu)ClavulanicAcid的環(huán)張力比Penicillins要大得多易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻作用機(jī)制：能與β-內(nèi)酰胺酶的催化中心進(jìn)行反應(yīng)，形成的?；鸽y以水解，使β-內(nèi)酰胺酶失活。抗酶性強(qiáng)，對(duì)G＋和G－菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效。112酶抑制劑的結(jié)構(gòu)ClavulanicAcid的環(huán)張力比Pen奧格門(mén)汀ClavulanicAcid+AmoxicillinAugmentinClavulanicAcid的抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無(wú)效常與Penicillins藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效可使阿莫西林增效130倍?？墒诡^孢菌素類增效2～8倍。不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。治療耐Ａmoxicillin細(xì)菌所引起的感染113奧格門(mén)汀ClavulanicAcid+Amoxici

舒巴坦

青霉烷砜類臨床上應(yīng)用其鈉鹽，具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，將S氧化成為砜得到。廣譜抑制劑，作用機(jī)制與克拉維酸相似，不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維酸稍差。口服吸收差，一般靜脈給藥，穩(wěn)定性良好。114舒巴坦

青霉烷砜類46舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1：2的形式與氨芐西林混合制成易溶于水的粉針，但其穩(wěn)定性極差，極易破壞失效。將氨芐西林與舒巴坦以1：1形式，以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的化合物，稱為舒他西林?？诜笱杆傥?，生物利用度＞80%。體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦。舒他西林sultamicillin---互聯(lián)體前藥115舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1：2的形式與氨芐西林混合制成易其它β-內(nèi)酰胺酶抑制劑沙納霉素三唑巴坦116其它β-內(nèi)酰胺酶抑制劑沙納霉素三唑巴坦48碳青霉烯類抗生素亞胺培南(Imipenem)Merck公司研制成功的世界上第一個(gè)碳青霉烯類抗生素。幾乎能耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴(yán)重的和難治的G＋菌、G－菌及厭氧菌的感染。117碳青霉烯類抗生素4920世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細(xì)胞壁生物合成抑制劑的過(guò)程中，從Streptomycescattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)碳青霉烯化合物即沙納霉素（thienamycin），又稱為硫霉素。沙納霉素11820世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細(xì)胞thienamycin與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)上的差別在于噻唑環(huán)上的硫原子被亞甲基取代，由于亞甲基的夾角比硫原子小，加之C2-C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，從而使得thienamycin不穩(wěn)定。另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會(huì)進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開(kāi)環(huán)失活。因此，thienamycin未能在臨床使用。thienamycin的6位氫原子處于β構(gòu)型，而penicillins的6位氫為α構(gòu)型。119thienamycin與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)通過(guò)對(duì)thienamycin進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenem），亞胺培南單獨(dú)使用時(shí)，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）合并使用，以增加療效，減少腎毒性。

亞胺培南西司他丁120通過(guò)對(duì)thienamycin進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（im氨曲南Aztreonam121氨曲南Aztreonam53結(jié)構(gòu)和化學(xué)名[2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮雜環(huán)丁烷基）氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸122結(jié)構(gòu)和化學(xué)名[2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)C-2位的α-甲基可以增加Aztreonam對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性在C-3上加入一個(gè)非天然的氨噻唑基123結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)55抗菌譜對(duì)需氧的G-有很強(qiáng)的活性包括綠膿桿菌對(duì)需氧的G+和厭氧菌作用較小對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定能透過(guò)血腦屏障副反應(yīng)少124抗菌譜對(duì)需氧的G-有很強(qiáng)的活性56臨床用于呼吸道感染尿路感染軟組織感染敗血癥等125臨床用于呼吸道感染57Aztreonam’s特點(diǎn)耐受性好副作用發(fā)生機(jī)會(huì)少未發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)與Penicillins和Cephalosporins不發(fā)生交叉性過(guò)敏反應(yīng)為尋找真正無(wú)過(guò)敏性反應(yīng)的、高效、廣譜β-內(nèi)酰胺抗生素的一個(gè)新的方向126Aztreonam’s特點(diǎn)耐受性好58小結(jié)重點(diǎn)藥物青霉素、頭孢氨芐、克拉維酸鉀半合成青霉素和半合成頭孢菌素6-APA、7-ACA、分類特點(diǎn)

β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系

β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制和酶抑制劑127小結(jié)重點(diǎn)藥物59警惕黑暗時(shí)代

—“后抗生素時(shí)代”出現(xiàn)

抗生素的耐藥性問(wèn)題抗生素是指治療細(xì)菌、真菌或立克次體感染的藥物耐藥菌的出現(xiàn)是人類發(fā)明以及不合理使用抗生素的直接后果，并且細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類新藥開(kāi)發(fā)的速度，如不遏止，人類將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”：回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的人們面對(duì)細(xì)菌性感染束手無(wú)策的黑暗時(shí)代。128警惕黑暗時(shí)代

—“后抗生素時(shí)代”出現(xiàn)抗生素的耐藥性問(wèn)題6自然界對(duì)人類的報(bào)復(fù)疫苗、抗生素以及現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，造成了一種我們幾乎不受疾病影響的假象與此同時(shí)，許多可怕的毀滅性新生或再生性傳染疾病正在世界各個(gè)角落出現(xiàn)，某些傳染性疾病又有卷土重來(lái)的勢(shì)頭例如，目前全球已有17億人感染了結(jié)核桿菌，