關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)提高臨床治療獲益課件

關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床治療獲益華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院盧永昕L.CN.GM.01.2014.1493L.CN.GM.01.2014.1491關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床治療獲益華中科技大學(xué)附屬協(xié)和國內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防高血壓控制在150/90mmHg以下，合并下列條件之一：年齡＞50歲、有靶器官損害、糖尿病，應(yīng)服用阿司匹林75-100mg/d中國心血管病預(yù)防指南對于年齡大于或等于50歲的無心血管疾病人群，建議使用小劑量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010中國高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)者，可用小劑量阿司匹林（75-100mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防合并腎功能減低或心血管高?；颊呖煽紤]使用阿司匹林（Ⅱa，B）ESH/ESC高血壓指南2013國內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹是否高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)就能使其心血管風(fēng)險(xiǎn)降至正常人群水平？是否高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)就能使其心血管風(fēng)險(xiǎn)降至正常人群水平？研究顯示高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)后CVD風(fēng)險(xiǎn)

仍高于血壓正常人群一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究。共納入6476例觀察者。旨在比較正常血壓人群與不同治療狀況高血壓患者存活率及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，高血壓患者無論是否進(jìn)行降壓治療或血壓是否控制良好，其CVD發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人群PLoSOne.

2011Apr13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加率研究顯示高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)后CVD風(fēng)險(xiǎn)

仍高于血壓正常人群一高血壓患者經(jīng)包括降壓的多重危險(xiǎn)干預(yù)及生活方式改變后仍具有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)在進(jìn)行治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上，與常規(guī)治療（UC）組相比，積極多因素干預(yù)治療組患者進(jìn)行降壓降脂治療后10年CHD風(fēng)險(xiǎn)降低，但仍殘存一定的心血管風(fēng)險(xiǎn)Atweek52,meanCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm(p50.001).積極多因素干預(yù)治療組：同時(shí)積極進(jìn)行降壓降脂治療UC組：按地方臨床實(shí)踐指南進(jìn)行治療Atweek52,themeanabsoluteFramingham10-yearCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm1461例高血壓患者，分為積極多因素干預(yù)治療組和UC組，所有參與患者均輔以進(jìn)行治療性生活方式改變積極多因素干預(yù)治療組UC組10年CHD風(fēng)險(xiǎn)CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.4,2011,821–833高血壓患者經(jīng)包括降壓的多重危險(xiǎn)干預(yù)及生活方式改變后仍具有較高為何存在殘余風(fēng)險(xiǎn)，如何降低殘余風(fēng)險(xiǎn)？為何存在殘余風(fēng)險(xiǎn)，如何降低殘余風(fēng)險(xiǎn)？高血壓一旦發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化即開始形成Taylor.CurrHypertensRep.1999;1:96-101.高血壓一旦發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化即開始形成Taylor.Cur即使血壓控制也無法逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮損傷HypertensRes.

2002

May;25(3):475-80.即使血壓控制也無法逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮損傷HypertensRes.

高血壓伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化等

不良事件發(fā)展到一定階段后將無法逆轉(zhuǎn)NatRevCardiol.2011Oct25;9(5):267-75預(yù)防階段可逆轉(zhuǎn)階段延緩階段CVD和慢性腎臟疾病常伴隨發(fā)生，即“心腎事件鏈”，分3個(gè)階段，即預(yù)防、可逆轉(zhuǎn)及延緩，在前兩個(gè)階段通過有效的手段可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生，但當(dāng)發(fā)生至第三階段時(shí)，即使積極地治療高血壓和心血管危險(xiǎn)因素，這種晚期干預(yù)僅能延緩心血管或腎臟事件的發(fā)生高血壓伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化等

不良事件發(fā)展到一定階段后將無法逆動(dòng)脈粥樣硬化的形成是由多種因素

共同作用導(dǎo)致的IntJEpidemiol2002;31:1129-34動(dòng)脈粥樣硬化的形成是由多種因素

共同作用導(dǎo)致的IntJE阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生血小板激活促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動(dòng)脈粥樣硬化ASA：靜息血小板和單核細(xì)胞間無相互作用B：激活的血小板釋放促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集及黏附至內(nèi)皮細(xì)胞C：血小板釋放的促炎因子滲透至血管壁，引起血管細(xì)胞增殖、遷移及炎癥TrendsCardiovascMed2004;14:18–22AS:動(dòng)脈粥樣硬化血小板激活促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動(dòng)阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結(jié)合

起到抗血小板作用阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結(jié)合，阻止血小板的活化及其釋放反應(yīng)Rheumatology2010;49:ii18–ii23COX-1：環(huán)氧化酶-1阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結(jié)合

起到抗血小板作用阿司阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化高血壓糖尿病吸煙血脂異常O2-·↑氧化應(yīng)激血管內(nèi)皮受損血管重構(gòu)血小板聚集平滑肌細(xì)胞增殖炎癥血管舒張功能的受損ROS生成酶(如黃嘌呤氧化酶、NADH/NADPH氧化酶、內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS))NO·生物利用度↓氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制CirculationResearch2000,87:840-844氧化四氫生物蝶呤（BH4)ROS：活性氧簇氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化高血壓糖尿病吸煙血脂阿司匹林抑制高膽固醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激動(dòng)脈組織中丙二醛含量血清中丙二醛含量主動(dòng)脈組織化學(xué)發(fā)光檢測白細(xì)胞化學(xué)發(fā)光檢測丙二醛含量和主動(dòng)脈化學(xué)發(fā)光檢測是衡量機(jī)體抗氧化調(diào)控作用的指標(biāo)。其中，主動(dòng)脈化學(xué)發(fā)光檢測值增加說明抗氧化調(diào)控作用下降，反之亦然。JCardiovascPharmacolTherapeut8(1):61-69,2003研究顯示：阿司匹林延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程高達(dá)47%*19只新西蘭雌兔分為三組:對照組(n=6):喂食典型的實(shí)驗(yàn)室食物0.5%chol組（n=7):喂食0.5%膽固醇+典型的實(shí)驗(yàn)室食物0.5%chol+0.068%ASA組(n=6):喂食0.5%膽固醇+0.068%ASA+典型的實(shí)驗(yàn)室食物*與0.5%chol組相比，0.5%chol+0.068%ASA組斑塊面積減少47%Chol：膽固醇ASA：阿司匹林阿司匹林抑制高膽固醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激動(dòng)脈組織中丙二醛含量血清中阿司匹林促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–165G.Russoetal./VascularPharmacology38(2002)259–269n=5~8NO釋放減少是內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培傳感計(jì)信號反應(yīng)是由其它氧化反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生的，而不是NOindomethacin（消炎痛吲哚美辛）：為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛并未促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放，也不影響阿司匹林對NO的作用評估阿司匹林對血管內(nèi)皮NO釋放的作用使用NO-選擇性安培傳感計(jì)監(jiān)測豬冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)NO釋放情況阿司匹林促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放BritishJourna阿司匹林改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)18例高血壓患者服用162mg/d阿司匹林8周，評估阿司匹林對高血壓患者內(nèi)皮功能的作用

FMD:血流介導(dǎo)的舒張功能，用于評估血管內(nèi)皮功能P＜0.0004阿司匹林改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能FMD（%）Clin.C阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致血小板激活，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成NEnglJMed2007;357:2482–2494高同型半胱氨酸血癥內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致血小板激活，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成NEnglJ炎癥反應(yīng)為血管壁不穩(wěn)定型斑塊的形成

提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境血小板可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、中心粒細(xì)胞等炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致粘附、趨化、蛋白水解等一系列炎癥病變上述病變?yōu)檠鼙诓环€(wěn)定型斑塊的形成提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境ArteriosclerThrombVascBiol.2008;28:s5-s10EPC：血管內(nèi)皮祖細(xì)胞；PMN：中性粒細(xì)胞；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1；MIP1-α：巨噬細(xì)胞發(fā)炎蛋白1-α；uPA：尿激酶型纖溶酶原激活物；MMPs：巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶；EMMPRIN：誘導(dǎo)因子‘Mac-1：巨噬細(xì)胞分化抗原-1；VCAM-1：細(xì)胞粘附因子-1；ICAM-1：細(xì)胞間粘附分子-1；E-selectin：E-選擇素;Cathepsin-G：組織蛋白酶-G；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物-1細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞&泡沫細(xì)胞粘附遷移蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR，EMMPRINMMPs血栓形成組織因子趨化作用MCP-1，MIP1-α炎癥TNF-α，IL-8粘附&分泌粘附Mac-1，VLA-4，CD62L氧化裂解粘附&分泌粘附受體VCAM-1，ICAM-1，αvβ3，E-selectin蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR,MMPs蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR,MMPs,Cathepsin-G血栓形成組織因子，PAI-1細(xì)胞因子&細(xì)胞因子類似物，MCP-1，CD40L炎癥反應(yīng)為血管壁不穩(wěn)定型斑塊的形成

提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境血小阿司匹林穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊n=10n=10巨噬細(xì)胞*P<0.05平滑肌細(xì)胞膠原含量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*穩(wěn)定斑塊：膠原含量和平滑肌細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞減少使用阿司匹林治療后，斑塊組成發(fā)生顯著變化：膠原含量和平滑肌細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞減少巨噬細(xì)胞（病變面積%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌細(xì)胞（病變面積%）膠原（病變面積%）﹡﹡﹡安慰劑阿司匹林阿司匹林穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊n=10n=10巨噬細(xì)胞*P<0

阿司匹林減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積Circulation2002,106:1282-1287評估阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用2周適應(yīng)期后，整個(gè)研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為兩組（每組14只），隨機(jī)接受安慰劑或阿司匹林（30mg/L加入飲用水中，隔天一次)治療*P=0.001n=9n=9主動(dòng)脈病變區(qū)域（%）20100安慰劑阿司匹林﹡結(jié)果顯示阿司匹林顯著降低主動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域LDL：低密度脂蛋白阿司匹林減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積Circulation2阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生平滑肌細(xì)胞增殖是動(dòng)脈粥樣硬化

血管損傷和血管重構(gòu)形成過程中的重要環(huán)節(jié)平滑肌細(xì)胞NatMed8(11):1249-1256,2002.在動(dòng)脈粥樣硬化早期，平滑肌細(xì)胞通過促進(jìn)促炎癥介質(zhì)(如單核細(xì)胞趨化蛋白、血管細(xì)胞粘附分子)產(chǎn)生而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生平滑肌細(xì)胞增殖，并從中膜遷移到內(nèi)膜下形成纖維帽LDL：低密度脂蛋白；MCP：單核細(xì)胞趨化蛋白；VCAM：血管細(xì)胞粘附因子；PDGF：血小板衍生生長因子；TNF：腫瘤壞死因子；TGF：轉(zhuǎn)化生長因子；IL：白介素；IGF：胰島素生長因子；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ；EGF：表皮生長因子；IFN：干擾素平滑肌細(xì)胞增殖是動(dòng)脈粥樣硬化

血管損傷和血管重構(gòu)形成過程中的

阿司匹林有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖Circulation2000,102:2124-2130水楊酸鹽有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，且隨著劑量增加抑制作用增強(qiáng)10%FCS:10%胎牛血清培養(yǎng)基Sal：水楊酸鹽第4天，洗滌細(xì)胞，將培養(yǎng)基更換為不含水楊酸的生長培養(yǎng)基采用體外試驗(yàn)評估水楊酸鹽對血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用去除水楊酸鹽后，血管平滑肌細(xì)胞重新以對照組相當(dāng)?shù)乃俣仍鲋?00080604020024681010080604020024681001210%FCS5mMSalWashn=310%FCS0.1mMSal1mMSal5mMSal細(xì)胞數(shù)（×103）細(xì)胞數(shù)（×103）n=3﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡P＜0.01﹡P＜0.01阿司匹林有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖Circulation阿司匹林有效延緩血管重構(gòu)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168評估長期服用阿司匹林對高果糖餐大鼠(FFR)腎頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。（果糖餐大鼠(FFR)為代謝綜合癥試驗(yàn)?zāi)Ｐ停?/p>

大鼠隨機(jī)分為4組，每組8只。其中對照組大鼠隨意飲用食物和水；對照+阿司匹林組大鼠于試驗(yàn)最后6周在飲用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR組大鼠飲用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林組大鼠飲用10%果糖溶液12周，同時(shí)于試驗(yàn)最后6周在飲用水中加入阿司匹林L/Mratio:為管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值，用于衡量頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的指標(biāo)左側(cè)頸總動(dòng)脈管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值對照組對照+阿司匹林組FFR組FFR+阿司匹林組與對照組相比，F(xiàn)FR組頸動(dòng)脈L/M比值發(fā)生顯著變化FFR+阿司匹林組L/M比值與對照組相似，表明阿司匹林可有效延緩頸動(dòng)脈血管重構(gòu)3020100P＜0.05P＜0.05阿司匹林有效延緩血管重構(gòu)ClinicalandExper阿司匹林早期開始并作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程，可使患者全面獲益高血壓

血脂異常

糖尿病

吸煙

肥胖

冠心病家族史50歲以上心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林抑制血管炎癥因子2抗氧化應(yīng)激3保護(hù)血管內(nèi)皮功能4促進(jìn)NO釋放5抑制平滑肌細(xì)胞增殖6逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)7減少斑塊面積2穩(wěn)定斑塊2抑制血小板激活1減少心血管事件阿司匹林是具有預(yù)防心腦血管疾病首次發(fā)生適應(yīng)癥的抗血小板藥物1.HeartVessels(2011)26:267–2732.Circulation.2002;106:1282-12873.JCardiovascPharmacolTherapeut.2003;8(1):61-694.Clin.Cardiol.24,705-709(2001)5.BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–1656.Circulation2000,102:2124-21307.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168阿司匹林早期開始并作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程，可使患者全面獲益高指南推薦高血壓患者應(yīng)接受包括抗栓治療的綜合干預(yù)措施降壓調(diào)脂抗栓阿司匹林綜合干預(yù)2010中國高血壓防治指南指南推薦高血壓患者應(yīng)接受包括抗栓治療的綜合干預(yù)措施降壓調(diào)脂抗國內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防高血壓控制在150/90mmHg以下，合并下列條件之一：年齡＞50歲、有靶器官損害、糖尿病，應(yīng)服用阿司匹林75-100mg/d中國心血管病預(yù)防指南對于年齡大于或等于50歲的無心血管疾病人群，建議使用小劑量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010中國高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)者，可用小劑量阿司匹林（75-100mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防合并腎功能減低或心血管高?；颊呖煽紤]使用阿司匹林（Ⅱa，B）ESH/ESC高血壓指南2013國內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹小結(jié)

多項(xiàng)研究南一致肯定阿司匹林具有抑制血小板活化、抑制血

栓形成、降低高血壓患者首次心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用研究顯示：高血壓患者即使進(jìn)行降壓治療且血壓達(dá)標(biāo)，其心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)仍高于正常人群，存在殘余風(fēng)險(xiǎn)高血壓伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化由多種因素共同導(dǎo)致，其中血小板活化是關(guān)鍵一環(huán)小結(jié)多項(xiàng)研究南一致肯定阿司匹林具有抑制血小板活化、謝謝關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)提高臨床治療獲益課件JAmCollCardiol,2010;56:956-965CircJ2012;76:1526–1532總死亡率下降10%心血管事件下降15%，心梗下降36%首次心梗下降44%，致死性心梗下降66%心血管死亡下降44%，使心血管事件降低23%IHD發(fā)病率降低20%使糖尿病患者首次腦梗死風(fēng)險(xiǎn)降低58%心梗發(fā)生率降低17%1989PHS1992ETDRS1988BMD1998HOT1998TPT2001PPP2005WHS（近4萬例女性）(男性)(男性)2008JPAD/POPADAD2010FDS心血管源性死亡降低70%，全因死亡降低47%老年患者主要CV事件顯著降低表皮生長因子受體（eGFR）45-59及≤45ml/min/1.73m2組主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分別降低15%和66%2010HOT研究事后分析糖尿病患者盡早服用阿司匹林顯著降低心血管事件2011JPAD亞組阿司匹林比控制血壓更顯著降低伴高血壓的糖尿病患者腦血管事件發(fā)生率2012JPAD亞組阿司匹林一級預(yù)防具有堅(jiān)實(shí)的循證依據(jù)JAmCollCardiol,2010;56:95演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床治療獲益華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院盧永昕L.CN.GM.01.2014.1493L.CN.GM.01.2014.1491關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床治療獲益華中科技大學(xué)附屬協(xié)和國內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防高血壓控制在150/90mmHg以下，合并下列條件之一：年齡＞50歲、有靶器官損害、糖尿病，應(yīng)服用阿司匹林75-100mg/d中國心血管病預(yù)防指南對于年齡大于或等于50歲的無心血管疾病人群，建議使用小劑量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010中國高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)者，可用小劑量阿司匹林（75-100mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防合并腎功能減低或心血管高危患者可考慮使用阿司匹林（Ⅱa，B）ESH/ESC高血壓指南2013國內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹是否高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)就能使其心血管風(fēng)險(xiǎn)降至正常人群水平？是否高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)就能使其心血管風(fēng)險(xiǎn)降至正常人群水平？研究顯示高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)后CVD風(fēng)險(xiǎn)

仍高于血壓正常人群一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究。共納入6476例觀察者。旨在比較正常血壓人群與不同治療狀況高血壓患者存活率及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，高血壓患者無論是否進(jìn)行降壓治療或血壓是否控制良好，其CVD發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人群PLoSOne.

2011Apr13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加率研究顯示高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)后CVD風(fēng)險(xiǎn)

仍高于血壓正常人群一高血壓患者經(jīng)包括降壓的多重危險(xiǎn)干預(yù)及生活方式改變后仍具有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)在進(jìn)行治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上，與常規(guī)治療（UC）組相比，積極多因素干預(yù)治療組患者進(jìn)行降壓降脂治療后10年CHD風(fēng)險(xiǎn)降低，但仍殘存一定的心血管風(fēng)險(xiǎn)Atweek52,meanCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm(p50.001).積極多因素干預(yù)治療組：同時(shí)積極進(jìn)行降壓降脂治療UC組：按地方臨床實(shí)踐指南進(jìn)行治療Atweek52,themeanabsoluteFramingham10-yearCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm1461例高血壓患者，分為積極多因素干預(yù)治療組和UC組，所有參與患者均輔以進(jìn)行治療性生活方式改變積極多因素干預(yù)治療組UC組10年CHD風(fēng)險(xiǎn)CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.4,2011,821–833高血壓患者經(jīng)包括降壓的多重危險(xiǎn)干預(yù)及生活方式改變后仍具有較高為何存在殘余風(fēng)險(xiǎn)，如何降低殘余風(fēng)險(xiǎn)？為何存在殘余風(fēng)險(xiǎn)，如何降低殘余風(fēng)險(xiǎn)？高血壓一旦發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化即開始形成Taylor.CurrHypertensRep.1999;1:96-101.高血壓一旦發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化即開始形成Taylor.Cur即使血壓控制也無法逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮損傷HypertensRes.

2002

May;25(3):475-80.即使血壓控制也無法逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮損傷HypertensRes.

高血壓伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化等

不良事件發(fā)展到一定階段后將無法逆轉(zhuǎn)NatRevCardiol.2011Oct25;9(5):267-75預(yù)防階段可逆轉(zhuǎn)階段延緩階段CVD和慢性腎臟疾病常伴隨發(fā)生，即“心腎事件鏈”，分3個(gè)階段，即預(yù)防、可逆轉(zhuǎn)及延緩，在前兩個(gè)階段通過有效的手段可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生，但當(dāng)發(fā)生至第三階段時(shí)，即使積極地治療高血壓和心血管危險(xiǎn)因素，這種晚期干預(yù)僅能延緩心血管或腎臟事件的發(fā)生高血壓伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化等

不良事件發(fā)展到一定階段后將無法逆動(dòng)脈粥樣硬化的形成是由多種因素

共同作用導(dǎo)致的IntJEpidemiol2002;31:1129-34動(dòng)脈粥樣硬化的形成是由多種因素

共同作用導(dǎo)致的IntJE阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生血小板激活促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動(dòng)脈粥樣硬化ASA：靜息血小板和單核細(xì)胞間無相互作用B：激活的血小板釋放促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集及黏附至內(nèi)皮細(xì)胞C：血小板釋放的促炎因子滲透至血管壁，引起血管細(xì)胞增殖、遷移及炎癥TrendsCardiovascMed2004;14:18–22AS:動(dòng)脈粥樣硬化血小板激活促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動(dòng)阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結(jié)合

起到抗血小板作用阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結(jié)合，阻止血小板的活化及其釋放反應(yīng)Rheumatology2010;49:ii18–ii23COX-1：環(huán)氧化酶-1阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結(jié)合

起到抗血小板作用阿司阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化高血壓糖尿病吸煙血脂異常O2-·↑氧化應(yīng)激血管內(nèi)皮受損血管重構(gòu)血小板聚集平滑肌細(xì)胞增殖炎癥血管舒張功能的受損ROS生成酶(如黃嘌呤氧化酶、NADH/NADPH氧化酶、內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS))NO·生物利用度↓氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制CirculationResearch2000,87:840-844氧化四氫生物蝶呤（BH4)ROS：活性氧簇氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化高血壓糖尿病吸煙血脂阿司匹林抑制高膽固醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激動(dòng)脈組織中丙二醛含量血清中丙二醛含量主動(dòng)脈組織化學(xué)發(fā)光檢測白細(xì)胞化學(xué)發(fā)光檢測丙二醛含量和主動(dòng)脈化學(xué)發(fā)光檢測是衡量機(jī)體抗氧化調(diào)控作用的指標(biāo)。其中，主動(dòng)脈化學(xué)發(fā)光檢測值增加說明抗氧化調(diào)控作用下降，反之亦然。JCardiovascPharmacolTherapeut8(1):61-69,2003研究顯示：阿司匹林延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程高達(dá)47%*19只新西蘭雌兔分為三組:對照組(n=6):喂食典型的實(shí)驗(yàn)室食物0.5%chol組（n=7):喂食0.5%膽固醇+典型的實(shí)驗(yàn)室食物0.5%chol+0.068%ASA組(n=6):喂食0.5%膽固醇+0.068%ASA+典型的實(shí)驗(yàn)室食物*與0.5%chol組相比，0.5%chol+0.068%ASA組斑塊面積減少47%Chol：膽固醇ASA：阿司匹林阿司匹林抑制高膽固醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激動(dòng)脈組織中丙二醛含量血清中阿司匹林促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–165G.Russoetal./VascularPharmacology38(2002)259–269n=5~8NO釋放減少是內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培傳感計(jì)信號反應(yīng)是由其它氧化反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生的，而不是NOindomethacin（消炎痛吲哚美辛）：為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛并未促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放，也不影響阿司匹林對NO的作用評估阿司匹林對血管內(nèi)皮NO釋放的作用使用NO-選擇性安培傳感計(jì)監(jiān)測豬冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)NO釋放情況阿司匹林促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放BritishJourna阿司匹林改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)18例高血壓患者服用162mg/d阿司匹林8周，評估阿司匹林對高血壓患者內(nèi)皮功能的作用

FMD:血流介導(dǎo)的舒張功能，用于評估血管內(nèi)皮功能P＜0.0004阿司匹林改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能FMD（%）Clin.C阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致血小板激活，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成NEnglJMed2007;357:2482–2494高同型半胱氨酸血癥內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致血小板激活，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成NEnglJ炎癥反應(yīng)為血管壁不穩(wěn)定型斑塊的形成

提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境血小板可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、中心粒細(xì)胞等炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致粘附、趨化、蛋白水解等一系列炎癥病變上述病變?yōu)檠鼙诓环€(wěn)定型斑塊的形成提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境ArteriosclerThrombVascBiol.2008;28:s5-s10EPC：血管內(nèi)皮祖細(xì)胞；PMN：中性粒細(xì)胞；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1；MIP1-α：巨噬細(xì)胞發(fā)炎蛋白1-α；uPA：尿激酶型纖溶酶原激活物；MMPs：巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶；EMMPRIN：誘導(dǎo)因子‘Mac-1：巨噬細(xì)胞分化抗原-1；VCAM-1：細(xì)胞粘附因子-1；ICAM-1：細(xì)胞間粘附分子-1；E-selectin：E-選擇素;Cathepsin-G：組織蛋白酶-G；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物-1細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞&泡沫細(xì)胞粘附遷移蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR，EMMPRINMMPs血栓形成組織因子趨化作用MCP-1，MIP1-α炎癥TNF-α，IL-8粘附&分泌粘附Mac-1，VLA-4，CD62L氧化裂解粘附&分泌粘附受體VCAM-1，ICAM-1，αvβ3，E-selectin蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR,MMPs蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR,MMPs,Cathepsin-G血栓形成組織因子，PAI-1細(xì)胞因子&細(xì)胞因子類似物，MCP-1，CD40L炎癥反應(yīng)為血管壁不穩(wěn)定型斑塊的形成

提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境血小阿司匹林穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊n=10n=10巨噬細(xì)胞*P<0.05平滑肌細(xì)胞膠原含量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*穩(wěn)定斑塊：膠原含量和平滑肌細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞減少使用阿司匹林治療后，斑塊組成發(fā)生顯著變化：膠原含量和平滑肌細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞減少巨噬細(xì)胞（病變面積%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌細(xì)胞（病變面積%）膠原（病變面積%）﹡﹡﹡安慰劑阿司匹林阿司匹林穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊n=10n=10巨噬細(xì)胞*P<0

阿司匹林減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積Circulation2002,106:1282-1287評估阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用2周適應(yīng)期后，整個(gè)研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為兩組（每組14只），隨機(jī)接受安慰劑或阿司匹林（30mg/L加入飲用水中，隔天一次)治療*P=0.001n=9n=9主動(dòng)脈病變區(qū)域（%）20100安慰劑阿司匹林﹡結(jié)果顯示阿司匹林顯著降低主動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域LDL：低密度脂蛋白阿司匹林減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積Circulation2阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定型斑塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮保護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生平滑肌細(xì)胞增殖是動(dòng)脈粥樣硬化

血管損傷和血管重構(gòu)形成過程中的重要環(huán)節(jié)平滑肌細(xì)胞NatMed8(11):1249-1256,2002.在動(dòng)脈粥樣硬化早期，平滑肌細(xì)胞通過促進(jìn)促炎癥介質(zhì)(如單核細(xì)胞趨化蛋白、血管細(xì)胞粘附分子)產(chǎn)生而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生平滑肌細(xì)胞增殖，并從中膜遷移到內(nèi)膜下形成纖維帽LDL：低密度脂蛋白；MCP：單核細(xì)胞趨化蛋白；VCAM：血管細(xì)胞粘附因子；PDGF：血小板衍生生長因子；TNF：腫瘤壞死因子；TGF：轉(zhuǎn)化生長因子；IL：白介素；IGF：胰島素生長因子；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ；EGF：表皮生長因子；IFN：干擾素平滑肌細(xì)胞增殖是動(dòng)脈粥樣硬化

血管損傷和血管重構(gòu)形成過程中的

阿司匹林有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖Circulation2000,102:2124-2130水楊酸鹽有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，且隨著劑量增加抑制作用增強(qiáng)10%FCS:10%胎牛血清培養(yǎng)基Sal：水楊酸鹽第4天，洗滌細(xì)胞，將培養(yǎng)基更換為不含水楊酸的生長培養(yǎng)基采用體外試驗(yàn)評估水楊酸鹽對血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用去除水楊酸鹽后，血管平滑肌細(xì)胞重新以對照組相當(dāng)?shù)乃俣仍鲋?00080604020024681010080604020024681001210%FCS5mMSalWashn=310%FCS0.1mMSal1mMSal5mMSal細(xì)胞數(shù)（×103）細(xì)胞數(shù)（×103）n=3﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡P＜0.01﹡P＜0.01阿司匹林有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖Circulation阿司匹林有效延緩血管重構(gòu)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168評估長期服用阿司匹林對高果糖餐大鼠(FFR)腎頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。（果糖餐大鼠(FFR)為代謝綜合癥試驗(yàn)?zāi)Ｐ停?/p>

大鼠隨機(jī)分為4組，每組8只。其中對照組大鼠隨意飲用食物和水；對照+阿司匹林組大鼠于試驗(yàn)最后6周在飲用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR組大鼠飲用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林組大鼠飲用10%果糖溶液12周，同時(shí)于試驗(yàn)最后6周在飲用水中加入阿司匹林L/Mratio:為管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值，用于衡量頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的指標(biāo)左側(cè)頸總動(dòng)脈管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值對照組對照+阿司匹林組FFR組FFR+阿司匹林組與對照組相比，F(xiàn)FR組頸動(dòng)脈L/M比值發(fā)生顯著變化FFR+阿司匹林組L/M比值與對照組相似，表明阿司匹林可有效延緩頸動(dòng)脈血管重構(gòu)3020100P＜0.05P＜0.05阿司匹林有效延緩血管重構(gòu)ClinicalandExper阿司匹林早期開始并作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程，可使患者全面獲益高血壓

血脂異常

糖尿病

吸煙

肥胖

冠心病家族史50歲以上心肌梗死卒中心血管死亡阿