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第六章細(xì)胞因子(Cytokine)節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)第二節(jié)細(xì)胞因子的分類第三節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性第四節(jié)細(xì)胞因子受體第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床武漢大學(xué)免疫學(xué)系劉萬紅劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子(Cytokine,CK)是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。細(xì)胞因子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì),為生物信息分子,具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,促進(jìn)造血,以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。細(xì)胞因子介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞間的相互作用。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!細(xì)胞因子的命名有多種其他名稱:單核因子、淋巴因子、集落刺激因子等單個(gè)核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子稱為單核細(xì)胞(monokine);由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子稱為淋巴因子(lymphokine);可刺激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟的細(xì)胞因子稱為集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)(1)多為小分子多肽(8-30kD)。(2)在較低濃度即有生物活性。(3)通過結(jié)合細(xì)胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!二、按CK的功能分類*白細(xì)胞介素(interleukin,IL)*干擾素(interferon,IFN)家族*腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)超家族*集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)*生長因子(growthfactor,GF)*趨化因子(chemokine)家族劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!*
IL-3:又稱多克隆集落刺激因子,能促進(jìn)多譜系造血干細(xì)胞的增生、分化、成熟并形成集落。產(chǎn)生的細(xì)胞包括Th1、Th2、活化的NK細(xì)胞等。*
IL-4:主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生。是B細(xì)胞生長、分化因子,促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)MHC-Ⅱ類抗原,促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgE和IgG1。*
IL-5:主要由活化的Th2細(xì)胞和活化的肥大細(xì)胞產(chǎn)生。能刺激嗜酸性粒細(xì)胞生長、分化,參與體液免疫應(yīng)答。*
IL-6:主要由單核巨噬細(xì)胞及Th2細(xì)胞產(chǎn)生。能促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體,具有抗瘤效應(yīng),能直接或間接增強(qiáng)NK細(xì)胞CTL細(xì)胞的殺瘤活性。
劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!2、干擾素指宿主細(xì)胞受干擾素誘生劑(如:病毒、聚集胞苷酸和絲裂原)作用后合成的一組糖蛋白,具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。
根據(jù)來源和理化性分為α、β、γ三類。
IFN-α/β(I型IFN)主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生;可增強(qiáng)NK細(xì)胞裂解靶細(xì)胞的功能,刺激感染細(xì)胞表達(dá)MHC-I類分子,從而增強(qiáng)CTL作用。
IFN-γ(II型IFN)主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生;可刺激抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHC-I類分子,促進(jìn)CD4+細(xì)胞的活化;促進(jìn)CTL成熟。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!4、集落刺激因子指能刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細(xì)胞進(jìn)行增殖、分化,并能在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。其成員為:
粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)
紅細(xì)胞生成素(EPO)干細(xì)胞生長因子(SCF)血小板生成素(TPO)IL-3可作用于多種早期造血祖細(xì)胞,因此也具有集落刺激因子的功能。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!5、生長因子
具有刺激細(xì)胞生長作用的細(xì)胞因子。包括:轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表皮生長因子(EGF)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)神經(jīng)生長因子(NGF)血小板衍生的生長因子(PDGF)劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!(1)C(γ)亞家族:以淋巴細(xì)胞趨化蛋白(lymphotactin)為代表,對淋巴細(xì)胞有趨化作用。(2)C-C(β)亞家族:以MCP-1(monocytechemotacticprotein-1)為代表,可趨化單核細(xì)胞;(3)C-X-C(α)亞家族:以IL-8為代表,對中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大趨化和激活作用;(4)CX3C家族:比如Fractalkine對單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有趨化作用。
其中C代表半胱氨酸,X代表任一氨基酸。
劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特性細(xì)胞因子間可相互誘生IL-1能誘生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等,IL-2能誘生TNF、IL-2、LT等。細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)IL-1、IL-5、IL-6等可促進(jìn)IL-2受體的表達(dá);IL-1能降低TNF受體的密度。細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響B(tài)細(xì)胞和T細(xì)胞活化過程中,常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!第四節(jié)細(xì)胞因子受體從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開始,到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng),要經(jīng)歷復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用,這樣的作用過程稱為細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白,由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床一、細(xì)胞因子與疾病*
感染后誘生的細(xì)胞因子既可參與機(jī)體抗感染免疫,也能引起發(fā)熱、參與急性期反應(yīng)及感染性休克。如:IL-1、6、8和TNF-α具有趨化、激活白細(xì)胞,引起機(jī)體發(fā)熱的作用*
細(xì)胞因子對腫瘤的作用有雙重性,既能殺傷腫瘤,也能促進(jìn)腫瘤生長。如:IL-6與多發(fā)性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓樣白血病的發(fā)病有關(guān)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!*
細(xì)胞因子與移植排斥反應(yīng)
如:在急性移植排斥反應(yīng)中,血清中IL-1、2、6、TNF-α水平升高,移植物局部升高更明顯。
*
細(xì)胞因子與其他疾病
如:IL-3、CSF產(chǎn)生異常與造血功能異常的疾病有關(guān)。TNF可誘發(fā)急性肝壞死、惡液質(zhì)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法IFN:IFN-2主要用于治療病毒性感染和腫瘤。對病毒性肝炎,皰疹性角膜炎,帶狀皰疹,慢性宮頸炎等有較好療效。IL-2:目前多將IL-2與LAK/TIL合用治療實(shí)體腫瘤,對腎細(xì)胞瘤,黑色素瘤,非何杰金淋巴瘤,結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效。TNF:局部應(yīng)用,全身應(yīng)用副作用嚴(yán)重。CSF:用于各種粒細(xì)胞低下患者,如化療后的輔助治療。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!細(xì)胞因子療法可從以下幾個(gè)方面加以改進(jìn)細(xì)胞因子的局部應(yīng)用誘導(dǎo)機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性細(xì)胞因子細(xì)胞因子導(dǎo)向療法改進(jìn)細(xì)胞因子在體內(nèi)的應(yīng)用方案聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)用細(xì)胞因子基因療法劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!(4)通常以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用
*自分泌(autocrine)
某種CK的靶細(xì)胞也是其產(chǎn)生細(xì)胞,則該CK對靶細(xì)胞表現(xiàn)出的生物學(xué)作用稱為自分泌。
*旁分泌(paracrine)
某種CK的產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞并非同一細(xì)胞,且二者鄰近,則該CK對靶細(xì)胞表現(xiàn)出的生物學(xué)作用稱為旁分泌。
*
內(nèi)分泌(endocrine)
少數(shù)CK如TGF、IL1和MCSF在高劑量時(shí)也作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞,表現(xiàn)為內(nèi)分泌效應(yīng)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!(5)具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性。一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,不同類型的細(xì)胞也可產(chǎn)生一種或幾種相同的細(xì)胞因子;一種細(xì)胞因子可對多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用,產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng),稱多效性。幾種不同的細(xì)胞因子也可同一種靶細(xì)胞發(fā)生作用,產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng),稱重疊性。一種細(xì)胞因子可以抑制另一種細(xì)胞因子的某些生物學(xué)作用,表現(xiàn)為拮抗效應(yīng);可以增強(qiáng)另一細(xì)胞因子的某些生物學(xué)作用表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!一、按產(chǎn)生CK的細(xì)胞類型分類*單核因子:單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生(IL-6,TNF-)*淋巴因子:淋巴細(xì)胞產(chǎn)生(IL-2,IFN-)*集落刺激因子(CSF):刺激骨髓干細(xì)胞or祖細(xì)胞分化成熟的CK
第二節(jié)細(xì)胞因子的分類劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!1、白細(xì)胞介素
是一組由多種細(xì)胞產(chǎn)生的、主要介導(dǎo)白細(xì)胞或其他細(xì)胞間相互作用、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子(IL-1∽IL-35)。
*
IL-1
主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。能促進(jìn)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)傷口愈合和刺激造血功能。*
IL-2
主要由CD4+和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生。是參與免疫應(yīng)答的重要CK,促進(jìn)Th細(xì)胞增殖并產(chǎn)生CK,促進(jìn)B細(xì)胞增殖及產(chǎn)生抗體,激活單核巨噬細(xì)胞,參與抗腫瘤效應(yīng)和移植排斥反應(yīng)。增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性并產(chǎn)生CK,誘導(dǎo)LAK細(xì)胞的形成。(LAK:lymphokineactivatedkillercells淋巴細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞)劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!
*
IL-8:由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,屬趨化性細(xì)胞因子(CXC型)。對中性粒細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化性,并使之激活。*
IL-10:主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生。能抑制巨噬細(xì)胞的抗原提呈,抑制Th1細(xì)胞的活性,促進(jìn)B細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體。
*
IL-12:由p35及p40兩條多肽鏈組成,p35由T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、及單核細(xì)胞產(chǎn)生;p40主要由活化的單核細(xì)胞及B細(xì)胞產(chǎn)生??纱龠M(jìn)CD4+Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞,是最強(qiáng)的NK細(xì)胞激活因子。
*
IL-13:由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。與IL-4有共同的信號傳導(dǎo)途徑。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!3、腫瘤壞死因子指一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)。TNF超家族目前有19個(gè)成員。
根據(jù)其結(jié)構(gòu)和來源不同,分為兩類:
*
TNF-α
主要由激活的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。參與炎癥、免疫應(yīng)答、抗腫瘤、參與內(nèi)毒素性休克等病理過程,引起惡病質(zhì)等。*
TNF-β
又稱淋巴毒素(lymphotoxin,LT),主要由激活的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。其生物學(xué)作用與TNF-α
極為相似,最大不同在于LT在局部發(fā)揮作用。
劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!6、趨化因子主要由白細(xì)胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌,可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞的表面,具有對中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等血細(xì)胞的趨化、激活作用。根據(jù)其氨基端含1個(gè)或2個(gè)半胱氨酸(Cys)以及排列方式,可分為4個(gè)家族:
劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!一、調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答,參與抗腫瘤和抗感染。二、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,即調(diào)節(jié)T、B活化、增殖和分化,介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫。
三、刺激造血,即刺激造血細(xì)胞增殖和分化。*干細(xì)胞因子(SCF)刺激造血干細(xì)胞增殖分化;
*
GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞增殖;
*
EPO刺激紅細(xì)胞增殖;
*TPO刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。第三節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!四、促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù),調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。五、促進(jìn)或誘導(dǎo)凋亡,直接殺傷靶細(xì)胞。IL-2可誘導(dǎo)抗原活化的T淋巴細(xì)胞凋亡,TNF可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!細(xì)胞因子受體的分類
免疫球蛋白基因超家族(Igsuperfamily,IgSF)受體
受體的細(xì)胞膜外區(qū)有一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。I型細(xì)胞因子受體家族其胞膜外區(qū)有兩個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序。II型細(xì)胞因子受體家族其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基。腫瘤壞死因子受體超家族有20多個(gè)成員,其胞膜外區(qū)有富含半胱氨酸的基序。趨化因子受體家族G蛋白偶聯(lián)受體,由7個(gè)疏水性的跨膜區(qū)組成,和相應(yīng)的配體結(jié)合后,經(jīng)偶聯(lián)GTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。劉萬紅第六章細(xì)胞因子共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!多亞單位受體和細(xì)胞因子受體共用亞單位I型細(xì)胞因子受體家族的多數(shù)成員屬多亞單位受體,其中一種亞單位是細(xì)胞因子結(jié)合亞單位,另一為細(xì)胞信號傳遞亞單位。多種I型細(xì)胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位。可溶性細(xì)胞因子受體
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