百泌達(dá)：GLP1受體激動(dòng)劑多重機(jī)制多重獲益課件

百泌達(dá)?

GLP-1受體激動(dòng)劑，多重機(jī)制多重獲益百泌達(dá)?

GLP-1受體激動(dòng)劑，多重機(jī)制多重獲益百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達(dá)：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重百泌達(dá)：額外獲益百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時(shí)間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間(min)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰素對(duì)餐后血糖具有重要的調(diào)節(jié)作用Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時(shí)間(min)C肽(nmo020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時(shí)間(min)*******0204060800306090120150180時(shí)間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)03060901201降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促胰素其作用是調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)，幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右餐后胰島素總量的60%受腸促胰素調(diào)控降低β增加β進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促胰素其作用是調(diào)節(jié)胰GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的

調(diào)節(jié)β和α細(xì)胞分泌，有效減少低血糖的發(fā)生NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.N=10;Mean±SEM;*p<.05.GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的

調(diào)節(jié)β和α細(xì)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時(shí)間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151百泌達(dá)?：短效GLP-1受體激動(dòng)劑

多重作用共調(diào)血糖百泌達(dá)：分子結(jié)構(gòu)改良，不被DPP-4酶降解百泌達(dá)?：短效GLP-1受體激動(dòng)劑

多重作用共調(diào)血糖百泌達(dá)：艾塞那肽(Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時(shí)間長(zhǎng)于GLP-1LogMean(SE)

PlasmaGLP-1(pM)50nmol5nmol0.5nmol一次性皮下注射后的時(shí)間(小時(shí))LogMean(SE)

PlasmaExendin-4(pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N=4-7(rats);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267.ReprintedwithpermissionfromJohnWiley&Sons,Inc.一次性皮下注射后的時(shí)間(小時(shí))艾塞那肽(Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時(shí)間長(zhǎng)于GLP百泌達(dá)?通過(guò)胰腺、肝臟、腦及胃排空等多重作用

調(diào)節(jié)血糖，更有減重獲益百泌達(dá)?通過(guò)胰腺、肝臟、腦及胃排空等多重作用

調(diào)節(jié)血糖，更有百泌達(dá)?單次注射，血藥濃度維持6小時(shí)ZhaoX,etal.IntJClinPharmacolTher.2008;46(9):459-65.24名健康中國(guó)人隨機(jī)接受5μg或10μg艾塞那肽皮下注射，第1天注射一次，第2、3天注射兩次，圖為第4天注射一次后的血藥濃度曲線。百泌達(dá)?單次注射，血藥濃度維持6小時(shí)ZhaoX,etal百泌達(dá)?顯著降低三餐后血糖一項(xiàng)納入30名研究對(duì)象的隨機(jī)試驗(yàn)，2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，加用百泌達(dá)（n=17）和安慰劑（n=13），治療兩周后對(duì)比24小時(shí)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果。SchwartzSL,etal.ClinTher2008;30:858-67.百泌達(dá)?顯著降低三餐后血糖一項(xiàng)納入30名研究對(duì)象的隨機(jī)試驗(yàn)，13百泌達(dá)?

獨(dú)有五重作用機(jī)制成就多重臨床獲益靶器官百泌達(dá)的5種作用1-4百泌達(dá)的關(guān)鍵臨床效應(yīng)4增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌持續(xù)血糖控制減輕體重與二甲雙胍合用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低?恢復(fù)1相胰島素反應(yīng)延緩胃排空減少食物攝入*抑制胰高糖素，降低肝糖輸出?WhenBYETTAisusedwithanSFU,thereisanincreasedriskofhypoglycaemia

1.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88.3.

FehseF,

etal.JClinEndocrinolMetab.

2005;90:5991-5997.4.

BlondeL,

etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436-447.

SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.Increases-cellmass(animalmodels)andmarkersof-cellfunction13百泌達(dá)?獨(dú)有五重作用機(jī)制成就多重臨床獲益靶器官百泌達(dá)的百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達(dá)：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重III期臨床研究數(shù)據(jù)亞洲人群研究數(shù)據(jù)百泌達(dá)：額外獲益百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖百泌達(dá)臨床研究概覽BID,twicedaily;TZD,thiazolidinediones;MET,metformin;SFU,sulfonylurea;OAD,oralantidiabeticdrug1.MorettoTJ,etal.ClinTher.2008;30:1448-1460;2.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100;3.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635;4.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091;5.ZinmanB,etal.AnnInternMed.2007;146:477-485;6.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267;7.HeineRJ,etal.AnnInternMed.2005;143:559-569;8.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348;9.DaviesMJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1153-1162;10.BunckMC,etal.DiabetesCare.2009;32:762-768;11.BuseJ,etal.AnnInternMed.2011;154:103-112生活方式改善(飲食和運(yùn)動(dòng))單藥治療聯(lián)合治療胰島素

±其他藥物5項(xiàng)與胰島素對(duì)比的試驗(yàn)6-10

二甲雙胍,二甲雙胍

+磺脲飲食和運(yùn)動(dòng)治療1磺脲3(AMIGO)TZD,TZD+二甲雙胍5二甲雙胍2(AMIGO)二甲雙胍+磺脲4(AMIGO)DiseaseProgression甘精胰島素

+OADs11百泌達(dá)臨床研究概覽BID,twicedaily;TZD三個(gè)AMIGO研究設(shè)計(jì)

2型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究無(wú)洗脫期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰劑DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.;BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.;

KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.艾塞那肽5μg(0.02mL)BID艾塞那肽10μg(0.04mL)BID時(shí)間(周)24120-44篩查艾塞那肽5μg

(0.02mL)

BIDPlacebo0.02mL

BID安慰劑導(dǎo)入

0.02mL

BID安慰劑5μg(0.02mL)or10μg(0.04mL)BID30三個(gè)AMIGO研究設(shè)計(jì)2型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安AMIGO研究：

百泌達(dá)?降糖有力，直擊餐后，持續(xù)減重研究者將以二甲雙胍/磺脲類/二甲雙胍+磺脲類為基礎(chǔ)的三組患者，分別增加百泌達(dá)或安慰劑增加百泌達(dá)組顯著降低HbA1cDeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.AMIGO研究：

百泌達(dá)?降糖有力，直擊餐后，持續(xù)減重研究者AMIGO研究：

百泌達(dá)?降糖有力，直擊餐后，持續(xù)減重研究者將以二甲雙胍/磺脲類/二甲雙胍+磺脲類為基礎(chǔ)的三組患者，分別增加體重百泌達(dá)或安慰劑增加百泌達(dá)組30周體重明顯改善DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.AMIGO研究：

百泌達(dá)?降糖有力，直擊餐后，持續(xù)減重研究者5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)開(kāi)放延伸試驗(yàn)治療(周)-4043034156安慰劑導(dǎo)入期5μg

艾塞那肽BID安慰劑BIDKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.5μgExenatideBIDAMIGO研究

(合并):開(kāi)放延伸試驗(yàn)開(kāi)放治療，不設(shè)對(duì)照組延伸試驗(yàn)的患者來(lái)源于安慰劑對(duì)照試驗(yàn)用二甲雙胍和磺脲類不能很好控制血糖的2型糖尿病患者5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID10AMIGO研究延長(zhǎng)期

百泌達(dá)?長(zhǎng)期治療降糖效力保持不變KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.百泌達(dá)有效控制血糖，效果長(zhǎng)達(dá)三年AMIGO研究延長(zhǎng)期

百泌達(dá)?長(zhǎng)期治療降糖效力保持不變KloAMIGO研究延長(zhǎng)期

百泌達(dá)?治療體重持續(xù)下降，帶來(lái)更多獲益KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.百泌達(dá)?治療3年持續(xù)性體重降低體重AMIGO研究延長(zhǎng)期

百泌達(dá)?治療體重持續(xù)下降，帶來(lái)更多獲益交叉設(shè)計(jì)的艾塞那肽和甘精胰島素對(duì)照試驗(yàn)治療周數(shù)±1METorSFU艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?篩查隨機(jī)交叉治療階段I治療階段II0-21632SFU或METSFUorMET艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?患者:

MET或SFUHbA1c≥7.1%

及≤11.0%?Patientsweretreatedwith5μgexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10μgexenatideBIDthereafter;?Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose≤5.6mmol/L.Meanendpointinsulinglarginedose:TreatmentPeriod1,28.6±16.8IU/day(n=69);TreatmentPeriod2,25.7±17.6IU/day(n=57).BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.

交叉設(shè)計(jì)的艾塞那肽和甘精胰島素對(duì)照試驗(yàn)治療周數(shù)±1艾塞那艾塞那肽/雙相門冬胰島素對(duì)比試驗(yàn)主要假設(shè):在二甲雙胍加磺脲類藥物治療不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于預(yù)混胰島素

兩種治療療效差別均數(shù)的95%可信區(qū)間上限小于0.4%，則認(rèn)為非劣效隨機(jī)篩查(HbA1c≥7.0%to≤11.0%;BMI≥25及≤40kg/m2

)時(shí)間(周)艾塞那肽5μgBID+MET+SFU當(dāng)前的MET+SFU治療預(yù)混胰島素BID+MET加SFU(胰島素治療目標(biāo)FPG<7mmol/L及PPG<10mmol/L，每日監(jiān)測(cè)血糖)-2-102481228521640艾塞那肽10μgBID+METplusSFUPremixedinsulininthisstudyreferstobiphasicinsulinaspart(30%rapid-actinginsulinaspart);Meandoseofpremixedinsulinincreasedfrom15.7U/d(week2)to24.4U/d(week52).NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.艾塞那肽/雙相門冬胰島素對(duì)比試驗(yàn)主要假設(shè):在二甲雙胍加磺口服降糖藥降糖不佳時(shí)，與胰島素的對(duì)比研究：

聯(lián)用GLP-1RA相比胰島素是更佳選擇百泌達(dá)降糖療效與胰島素相當(dāng)口服降糖藥降糖不佳時(shí)，與胰島素的對(duì)比研究：

聯(lián)用GLP-1R口服降糖藥降糖不佳時(shí)，與胰島素的對(duì)比研究：

聯(lián)用GLP-1RA相比胰島素是更佳選擇百泌達(dá)相比胰島素明顯減輕患者體重口服降糖藥降糖不佳時(shí)，與胰島素的對(duì)比研究：

聯(lián)用GLP-1R百泌達(dá)?低血糖發(fā)生率遠(yuǎn)低于胰島素一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、開(kāi)放性、交叉設(shè)計(jì)的非劣效性研究，用于評(píng)估艾塞那肽和甘精胰島素在二甲雙胍或磺脲類單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的耐受性和療效。138名患者中，接受百泌達(dá)治療的低血糖發(fā)生率為14.7%，接受甘精胰島素治療的低血糖發(fā)生率為25.2%，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中62名患者接受磺脲類聯(lián)合治療，百泌達(dá)聯(lián)合磺脲類的低血糖發(fā)生率為30%，甘精胰島素聯(lián)合磺脲類的低血糖發(fā)生率為34.5%，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29(11):2333-2348.百泌達(dá)?低血糖發(fā)生率遠(yuǎn)低于胰島素一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、開(kāi)放性、交叉亞洲研究亞洲研究GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.在使用二甲雙胍或二甲雙胍+磺脲血糖控制不佳的T2DM亞裔患者中應(yīng)用艾塞那肽的療效和安全性GaoY,etal.DiabetesResCli研究目的主要目的

確定經(jīng)16周的治療，在單獨(dú)使用二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物，血糖仍控制不佳的亞洲國(guó)家2型糖尿病患者中，每天二次艾塞那肽較之安慰劑，自基線至終點(diǎn)HbA1c（%）的下降更顯著次要目的從以下幾方面比較艾賽那肽組和安慰劑組：

達(dá)到HbA1c（%）目標(biāo)(≤6.5%and≤7.0%)的患者比例體重

空腹血糖(FSG)7-點(diǎn)血糖自我監(jiān)測(cè)(SMBG)治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)(TEAE)低血糖事件的發(fā)生率GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.研究目的主要目的GaoY,etal.Diabete研究設(shè)計(jì)12BID艾賽那肽5mcg+MET/SU安慰劑

10mcg+MET/SUBID艾賽那肽

10mcg+MET/SU隨機(jī)化(雙盲)篩查-3-20248安慰劑導(dǎo)入16時(shí)間(周)BID安慰劑

5mcg+MET/SUBID=一天二次;所有患者繼續(xù)服用二甲雙胍(MET)或

二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物(SU)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.研究設(shè)計(jì)12BID艾賽那肽5mcg+MET/SU安血糖控制和體重的改變檢測(cè)指標(biāo)艾賽那肽(N=234)安慰劑(N=232)HbA1c(%)

基線,meanSD8.31.08.31.0

終點(diǎn)變化,mean95%CI-1.2(-1.3,-1.1)-0.4(-0.5,-0.2)空腹血糖,mmol/L

基線,meanSD2.5

終點(diǎn)變化,mean95%CI-1.3(-1.6,-0.9)-0.2(-0.6,0.2)體重,kg

基線,meanSD69.611.267.911.1

終點(diǎn)變化,mean95%CI-1.2(-1.5,-0.9)-0.1(-0.3,0.2)每日平均血糖值,mmol/La基線,meanSD10.72.610.62.5終點(diǎn)變化,meanSE-2.30.2-0.40.1M-值(SMBG的變化)

基線,meanSD52.538.250.339.0

終點(diǎn)變化,meanSE19.71.843.81.8數(shù)據(jù)來(lái)自血糖自我監(jiān)測(cè)(SMBG)7個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均值GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.血糖控制和體重的改變檢測(cè)指標(biāo)艾賽那肽安慰劑HbA1c(%)HbA1c的變化平均

HbA1c

(%)的變化-0.9(95%CI:-1.0,-0.7)-1.2(-1.3,-1.1)-0.4(-0.5,-0.2)HbA1c

的變化和血糖達(dá)標(biāo)的患者比例HbA1c≤7.0%HbA1c≤6.5%達(dá)到HbA1c目標(biāo)的患者比例

(%)P<0.001P

<0.001達(dá)到HbA1c目標(biāo)的患者比例左圖:艾塞那肽,n=234;安慰劑,n=232;基線A1C

(艾塞那肽,8.3±1.0%;安慰劑,8.3±1.0%);右圖:上述報(bào)告的值是指基線HbA1c高于目標(biāo)水平的患者人數(shù)，7.0%,n=418;6.5%,n=450)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.HbA1c的變化平均HbA1c(%)的變化-0.9(-1.1(95%CI:-1.5,-0.7)平均空腹血糖的變化

(mmol/L)-1.3(-1.6,-0.9)-0.2(-0.6,0.2)空腹血糖的變化體重的變化平均體重的變化

(kg)-1.0(95%CI:-1.4,-0.6)-1.2(-1.5,-0.9)-0.1(-0.3,0.2)體重和空腹血糖的變化左圖:基線體重(艾塞那肽,69.6±11.2kg;安慰劑,67.9±11.1kg);右圖:基線空腹血糖(艾塞那肽,9.3±2.6mmol/L;安慰劑,9.3±2.5mmol/L)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.-1.1(95%CI:-1.5,-0.7)平均空腹血低血糖在治療期間，報(bào)告至少有一次癥狀性低血糖發(fā)作的患者數(shù)，艾塞那肽治療組(83/234[35.5%])多于安慰劑組(21/232[9.1%])，兩組間差異顯著(P<0.001)艾塞那肽治療組，整體癥狀性低血糖平均發(fā)生率為4.4(2.9,5.9)事件/患者-年，安慰劑治療組為0.5(0.2,0.7)事件/患者-年較之那些服用二甲雙胍和一個(gè)磺脲類藥物的患者(艾賽那肽,4.7[3.5,6.5];安慰劑,0.54[0.34,0.86])，僅服用二甲雙胍的患者低血糖發(fā)生率較低(艾賽那肽,1.8[0.9,3.7];安慰劑,0.22[0.06,0.78])艾塞那肽組一例患者因輕度低血糖退出研究GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.低血糖在治療期間，報(bào)告至少有一次癥狀性低血糖發(fā)作的患者數(shù)，艾治療中出現(xiàn)的不良事件不良事件艾賽那肽(N=234)安慰劑(N=232)

≥1

TEAE

的患者數(shù)134(57.3)84(36.2)

惡心59(25.2)2(0.9)

嘔吐37(15.8)0(0.0)

鼻咽炎17(7.3)12(5.2)

頭暈

14(6.0)4(1.7)

腹瀉9(3.8)6(2.6)

厭食9(3.8)1(0.4)消化不良8(3.4)1(0.4)

腹脹6(2.6)4(1.7)

發(fā)熱6(2.6)4(1.7)

關(guān)節(jié)痛5(2.1)3(1.3)頭痛4(1.7)5(2.2)

上呼吸道感染4(1.7)5(2.2)患者發(fā)生率≥2%的事件；報(bào)告為n（%）GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.治療中出現(xiàn)的不良事件不良事件艾賽那肽安慰劑

≥1

TEAE

日本研究日本研究使用艾塞那肽血糖控制改善且體重下降:

一項(xiàng)在血糖控制欠佳的日本2型糖尿病患者中進(jìn)行的超過(guò)24周的

雙盲、隨機(jī)、

3期研究

TakashiKadowaki1,MitsuyoshiNamba2,TakeshiImaoka3,AyukoYamamura3,WakanaGoto3,MarilynKBoardman4,HideakiSowa31DepartmentofMetabolicDiseases,GraduateSchoolofMedicine,TheUniversityofTokyo,Japan;2DivisionofDiabetesandMetabolism,DepartmentofInternalMedicine,HyogoCollegeofMedicine,Japan;3LillyResearchLaboratoriesJapan,EliLillyJapanKK,Japan;4LillyResearchLaboratories,EliLillyandCompany,LillyCorporateCenter,Indianapolis,IN,USA使用艾塞那肽血糖控制改善且體重下降:

一項(xiàng)在血糖控制欠佳的目的評(píng)估在盡管使用治療劑量的磺脲類藥物，磺脲類聯(lián)合雙胍類，磺脲類聯(lián)合噻唑烷二酮超過(guò)24周，血糖控制仍不佳的日本2型糖尿病患者中，使用艾塞那肽的療效及安全性目的評(píng)估在盡管使用治療劑量的磺脲類藥物，磺脲類聯(lián)合雙胍類，磺患者分組入選患者(N=211)隨機(jī)化之前即終止(n=30)患者的決定(n=1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)(n=29)終止

患者的決定(n=2)安慰劑(n=1)艾塞那肽10μg(n=1)終止(n=7)不良反應(yīng)(n=6)方案違背(n=1)隨機(jī)患者(N=181)安慰劑(N=35)艾塞那肽5μg(N=72)艾塞那肽10μg(N=72)給予至少一劑量的艾塞那肽或安慰劑的患者(N=179)完成研究的患者安慰劑(n=34)完成研究的患者艾塞那肽5μg(n=65)完成研究的患者艾塞那肽10μg(n=53)終止(n=19)不良反應(yīng)(n=18)方案違背(n=1)終止(n=1)不良反應(yīng)(n=1)BYDUREON患者分組入選患者(N=211)隨機(jī)化之前即終止(n=30HbA1c:自基線至終點(diǎn)的變化兩個(gè)艾塞那肽治療組在第4周時(shí)HbA1c

均明顯下降，且一直持續(xù)到16周自16周至24周，兩個(gè)艾塞那肽治療組的HbA1c持續(xù)下降自基線到終點(diǎn)HbA1C

±SE水平變化的均值，安慰劑組為-0.28%±0.15%,5μg艾塞那肽組為-1.34%±0.11%，10μg艾塞那肽組為-1.62%±0.11%HbA1C

水平的變化，兩個(gè)艾塞那肽治療組顯著高于安慰劑組(p<.001)HbA1c值以JDS值表示.HbA1c(JDS值)+0.4%=HbA1c(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramvalue)HbA1c:自基線至終點(diǎn)的變化兩個(gè)艾塞那肽治療組在第4周時(shí)HbA1c:自基線至每次隨訪的變化全分析集數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差.HbA1c值以JDS值表示.HbA1c(JDS值)+0.4%=HbA1c(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramvalue)平均自基線至終點(diǎn)HbA1C的變化(%)周4812162024安慰劑0.0-0.1-0.1-0.2-0.2-0.2艾塞那肽5μg-0.7-1.1-1.4-1.4-1.5-1.5艾塞那肽10μg-0.7-1.3-1.6-1.8-1.8-1.9（周）HbA1c:自基線至每次隨訪的變化全分析集數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)終點(diǎn)時(shí)HbA1c

達(dá)到<7.0%或<6.5%的患者比例

終點(diǎn)時(shí)HbA1c

達(dá)到<7.0%或<6.5%的患者比FPG：自基線至每次隨訪的變化全分析集數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差

，

虛線代表平均基線值FPG=空腹血糖04812162024（周）FPG：自基線至每次隨訪的變化全分析集數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)體重:自基線至終點(diǎn)的變化-0.47±0.39-0.39±0.28-1.54±0.27*

全分析集數(shù)據(jù)為L(zhǎng)S均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差.*P=.026vs.安慰劑

體重:自基線至終點(diǎn)的變化-0.47±0.39-0.3≥10%的患者報(bào)告的治療中出現(xiàn)的不良事件安慰劑艾塞那肽5μg艾塞那肽10μgN=35N=72N=72低血糖8(22.9)37(51.4)42(58.3)惡心3(8.6)18(25.0)26(36.1)血糖下降4(11.4)10(13.9)18(25.0)嘔吐1(2.9)3(4.2)12(16.7)便秘1(2.9)10(13.9)11(15.3)鼻咽炎8(22.9)8(11.1)9(12.5)胃部不適1(2.9)7(9.7)9(12.5)食欲不振1(2.9)7(9.7)9(12.5)厭食1(2.9)2(2.8)8(11.1)腹瀉2(5.7)8(11.1)4(5.6)

n(%)為全分析集數(shù)據(jù)t;低血糖被定義為出現(xiàn)任何血糖下降的癥狀或體征，或者血糖<70mg/dl，不伴低血糖癥狀≥10%的患者報(bào)告的治療中出現(xiàn)的不良事件安慰劑艾塞那肽5低血糖研究期間沒(méi)有嚴(yán)重低血糖發(fā)生除外5μg艾塞那肽治療組中1例患者，所有報(bào)告的低血糖都被判定為與研究藥物有關(guān)各組輕至中度低血糖發(fā)生率:安慰劑組:22.9%(8/35)艾塞那肽5μg:51.4%(37/72)艾塞那肽10μg:58.3%(42/72)在10μg艾塞那肽治療組中，有1例中度低血糖發(fā)生低血糖研究期間沒(méi)有嚴(yán)重低血糖發(fā)生亞洲人群回顧性分析亞洲人群回顧性分析基線特征EBID白種人(N=2223)亞洲人(N=787)自我監(jiān)測(cè)血糖人次1714728體重95(18)71(13)BMI<30675(31%)647(82%)糖化血紅蛋白8.1(0.96)8.4(1.02)空腹血糖175(45)166(45)糖尿病病程7.1(5.48)8.5(6.00)口服降糖藥-Met987(44%)154(20%)口服降糖藥–Met+SU753(34%)476(61%)SBP134(15.4)130(14.5)TG

大約95%亞裔患者來(lái)源于亞洲國(guó)家(750/787).

相對(duì)于白種人,亞洲患者有低體重/體質(zhì)指數(shù),較高的A1c較低的FPG.有更多的亞洲患者接受Met+SU的背景治療.

比較東亞人和西亞人,西亞人具有較高的A1c(8.8)。其他基線特征是相似的.基線特征EBID白種人亞洲人自我監(jiān)測(cè)血糖人次1714728體6點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)-EBID

亞洲患者餐后血糖高得多

早餐后和晚餐后血糖降低要比午餐后血糖降低要多，可能是由于上午和下午兩次注射用藥的緣故.早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后血糖濃度均值（mg/dL）基線終點(diǎn)BYETTA6點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)-EBID亞洲患者餐后血糖高得多早餐前餐前和餐后平均血糖濃度-EBID餐前餐后餐前餐后血糖濃度均值（mg/dL）BYETTA基線終點(diǎn)餐前和餐后平均血糖濃度-EBID餐前餐前和餐后平均血糖值51EBID白種人(N=1714)亞洲人(N=728)餐前基線值162171餐前終點(diǎn)值141146餐前血糖值的變化-23-25餐后基線值197232餐后終點(diǎn)值151163餐后血糖值的變化-46-68

相對(duì)于白種人,亞洲患者餐前血糖與之相似,但餐后血糖水平較高.餐前和餐后平均血糖值51EBID白種人亞洲人餐前基線值162餐后血糖漂移-EBID血糖濃度均值（mg/dL）早餐后午餐后晚餐后早餐后午餐后晚餐后基線終點(diǎn)BYETTA餐后血糖漂移-EBID血糖濃度均值（mg/dL）早餐后每日平均血糖-EBID基線終點(diǎn)6點(diǎn)每日血糖濃度均值（mg/dL）BYETTA每日平均血糖-EBID基線每日血糖變化(STD)-EBID基線終點(diǎn)BYETTA每日血糖變化(STD)-EBID基線平均每日血糖和血糖波動(dòng)EBID白種人(N=1700)亞洲人(N=722)平均每日血糖基線

180201終點(diǎn)146154變化-35-47每日血糖波動(dòng)基線

3446終點(diǎn)2531變化-9-15

就總的(或平均)每日血糖而言,在基線亞洲人較白種人要高。亞洲人自基線到終點(diǎn)

血糖的變化較白種人要大。就每日血糖波動(dòng)而言,亞洲人在基線有較大的日常血糖波動(dòng)，在終點(diǎn)血糖值下降更多。平均每日血糖和血糖波動(dòng)EBID白種人亞洲人平均每日血糖基線6點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)–EBID東亞人vs.西亞人基線終點(diǎn)血糖濃度均值（mg/dL）早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后BYETTA6點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)–EBID東亞人vs.西亞人療效總結(jié)EBID白種人(N=2223)亞洲人(N=787)SBP134(-2.8)130(-3.3)空腹血糖175(-20)166(-21)糖化血紅蛋白8.1(-0.85)8.4(-1.1)體重95(-2.9;-3.1%)71(-1.8;-2.5%)甘油三脂(GMandratio)168(0.96)134(0.98)NOTE:Meansofbaselinevalueandchangefrombaselinetoendpoint(inparenthesis)arepresented.

對(duì)于其他的膽固醇參數(shù),白種人和亞洲人在基線和自基線值的變化相似。輕微改變無(wú)臨床意義,且與治療無(wú)關(guān)

東亞人和西亞人之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有意義的差異.療效總結(jié)EBID白種人亞洲人SBP134(-2.8)130頻繁發(fā)生的不良事件-EBID注：最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心，低血糖，嘔吐和腹瀉，不同人種不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

白種人亞洲人黑人西班牙裔美國(guó)人首選術(shù)語(yǔ)[1](N=2155)(N=782)(N=120)(N=276)

背部疼痛123(5.7)10(1.3)4(3.3)9(3.3)便秘82(3.8)46(5.9)7(5.8)5(1.8)食欲下降90(4.2)77(9.8)4(3.3)5(1.8)腹瀉255(11.8)51(6.5)17(14.2)21(7.6)頭暈

78(3.6)37(4.7)9(7.5)26(9.4)消化不良104(4.8)31(4.0)2(1.7)20(7.2)頭痛180(8.4)25(3.2)10(8.3)32(11.6)低血糖633(29.4)266(34.0)33(27.5)88(31.9)流感115(5.3)3(0.4)4(3.3)20(7.2)鼻咽炎267(12.4)61(7.8)5(4.2)12(4.3)惡心780(36.2)208(26.6)45(37.5)108(39.1)四肢疼痛47(2.2)8(1.0)8(6.7)12(4.3)咽炎32(1.5)7(0.9)0(0.0)16(5.8)鼻竇炎49(2.3)1(0.1)6(5.0)6(2.2)上呼吸道感染106(4.9)26(3.3)15(12.5)19(6.9)嘔吐275(12.8)106(13.6)20(16.7)39(14.1)

BYETTA頻繁發(fā)生的不良事件-EBID注：最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心，低百泌達(dá)?：多重機(jī)制，多重獲益GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達(dá)：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重III期臨床研究數(shù)據(jù)亞洲人群研究數(shù)據(jù)百泌達(dá)：額外獲益改善β細(xì)胞功能潛在心血管獲益百泌達(dá)?：多重機(jī)制，多重獲益GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖GLP-1通過(guò)PKB通路抑制細(xì)胞因子引起的

β細(xì)胞凋亡WangQetal.Diabetologia2004,47:478-87a：media+media b：media+stauroC：media+GLP1 d：GLP1+stauroStauro：斯他菌素，凋亡誘導(dǎo)劑凋亡(%對(duì)照)Stauro：GLP-1：Wm：BA**###$$$200150100500GLP-1通過(guò)PKB通路抑制細(xì)胞因子引起的

β細(xì)胞凋亡Wan大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

細(xì)胞新生用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.未經(jīng)處理的糖尿病大鼠大鼠糖尿病模型中GLP-1激活β細(xì)胞新生用GLP-1治62艾塞那肽(Exendin-4)每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright?2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.62艾塞那肽(Exendin-4)每日一次治療2周后增加糖尿GLP-1促進(jìn)胰島素的生物合成DruckerDL.etal.ProcNatlAcadSciUSA1987,84:3434-8GLP-1刺激胰島素表達(dá)增加(mRNA)mRNA肽conc.，M任意密度計(jì)單位*對(duì)照?GLP-1-(1-37)GLP-1-(7-37)GLP-1-(1-36)-NH2試驗(yàn)I胰島素5×10-71.28±0.181.87±0.354.23±0.77﹟2.78±0.51§肌動(dòng)蛋白5×10-70.68±0.030.48±0.060.72±0.160.87±0.19表2.用密度計(jì)定量GLP對(duì)RIN1046-38細(xì)胞中胰島素和肌動(dòng)蛋白mRNAs水平的作用密度計(jì)單位GLP-1促進(jìn)胰島素的生物合成DruckerDL.etFehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.

百泌達(dá)?：恢復(fù)β細(xì)胞正常的胰島素分泌模式2型糖尿病患者13名，健康受試者12名。分別接受艾塞那肽或生理鹽水輸注300分鐘，在180分鐘時(shí)使葡萄糖濃度達(dá)到峰值，然后觀察胰島素分泌情況。FehseF,etal.JClinEndocri艾塞那肽減輕2型糖尿病患者β細(xì)胞負(fù)擔(dān)N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血漿胰高糖素(ng/L)時(shí)間(分鐘)進(jìn)餐艾塞那肽或安慰劑血糖濃度(mmol/L)時(shí)間(分鐘)安慰劑艾塞那肽0.10μg/kg進(jìn)餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽或安慰劑第28天第28天艾塞那肽減輕2型糖尿病患者β細(xì)胞負(fù)擔(dān)N=20;MeanAMIGO研究：

百泌達(dá)?長(zhǎng)期治療顯著改善HOMA-β指數(shù)KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.AMIGO和開(kāi)放性延伸研究3年數(shù)據(jù)，二甲雙胍和（或）磺脲治療控糖不佳的2型糖尿病患者，接受聯(lián)合艾塞那肽治療。HOMA-β指數(shù)是評(píng)估β細(xì)胞功能的重要指標(biāo)。AMIGO研究：

百泌達(dá)?長(zhǎng)期治療顯著改善HOMA-β指數(shù)K小結(jié)：艾塞那肽有助于改善β

細(xì)胞功能增加β

細(xì)胞量（動(dòng)物試驗(yàn)）減少β

細(xì)胞凋亡促進(jìn)β

細(xì)胞增殖和新生改善β

細(xì)胞功能，恢復(fù)胰島素分泌（人體）恢復(fù)1相因素反應(yīng)(增加β

細(xì)胞反應(yīng))超過(guò)3年可得到持續(xù)的血糖控制，減輕糖毒性，減輕β

細(xì)胞負(fù)擔(dān)僅在需要時(shí)才促進(jìn)胰島素釋放(降低β

細(xì)胞負(fù)擔(dān))小結(jié)：艾塞那肽有助于改善β細(xì)胞功能增加β細(xì)胞量（動(dòng)物試百泌達(dá)?：多重機(jī)制，多重獲益GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達(dá)：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重III期臨床研究數(shù)據(jù)亞洲人群研究數(shù)據(jù)百泌達(dá)：額外獲益改善β細(xì)胞功能潛在心血管獲益百泌達(dá)?：多重機(jī)制，多重獲益GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖GLP-1受體在多種組織廣泛表達(dá)α和β細(xì)胞CNSPNS心臟腎臟肺消化道血管內(nèi)皮細(xì)胞心肌血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞心內(nèi)膜中膜平滑肌細(xì)胞SMCsBan,etal.Circulation.2008;117:2340-2350.GLP-1受體在多種組織廣泛表達(dá)α和β細(xì)胞心肌血管內(nèi)皮平滑肌GLP-1在心血管系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用GLP-1受體在心血管系統(tǒng)廣泛表達(dá):心肌心包膜血管內(nèi)皮血管平滑肌GLP-1受體激動(dòng):致劑量以來(lái)的血管舒張作用GLP-1受體激動(dòng):增加心肌葡萄糖攝取減輕缺血損傷減小梗死面積改善:卒中面積心輸出量射血分?jǐn)?shù)系統(tǒng)性抵抗作用可被受體拮抗劑減弱1.BanK,etal.Circulation.2008;117:2340-2350.2.BoseAK,etal.Diabetes.2005;54:146-151.3.NikolaidisLA,etal.Circulation.2004;110:955-961.4.SonneDP,etal.RegulatoryPeptides.2008;146:243-249.5.TimmersL,etal.JAmCollCardiol.2009;53:501-10.6.ZhaoT,etal.JPET.2006;317:1106-1113.GLP-1在心血管系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用GLP-1受體在心血百泌達(dá)顯著降低收縮壓AdaptedfromOkersonT,etal.AmJHypertension.2010;23(3):334-339.

百泌達(dá)BID10μg安慰劑胰島素P=0.0002P<0.0001?SBP(mmHg)安慰劑對(duì)照胰島素對(duì)照N=561N=560N=535N=5152-2-4-60百泌達(dá)顯著降低收縮壓AdaptedfromOkerson百泌達(dá)治療3.5年顯著改善空腹血脂水平總膽固醇Δ

空腹血脂(mg/dL)LDLHDL-11mg/dL-12mg/dLBL=184BL=114BL=39+9mg/dLExenatideBID;N=151Δ

甘油三酯

(%)TGBL=225-12%KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):275-86.-5-10-15-201050-5-10-15-2050百泌達(dá)治療3.5年顯著改善空腹血脂水平總膽固醇Δ空腹血脂(ShenL,etal.CardiovascularSafetyofExenatideBID:

AnIntegrated-AnalysisfromLong-termControlledClinicalTrialsinSubjectsWithType2Diabetes.Diabetes.2009;58(Suppl1):A96-97.Abstract366-OR.DataonfileAmylinPharmaceuticals,Inc.心血管事件終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)森林圖MACEBroadCV0.381.310.700.461.030.69CVDeathMyocardialInfarctionStrokeAcuteCoronarySyndromeRevascularizationProceduresArrhythmia/ConductionHeartFailure/MechanicalMACEXXXXXBroadCVXXXXXXX0.00.51.01.52.0百泌達(dá)更好對(duì)照組更優(yōu)1.31.8風(fēng)險(xiǎn)比心血管事件終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)森林圖MACEBroadC事件發(fā)生的時(shí)間(天)無(wú)事件患者比例01002003004000.9700.9750.9800.9850.9900.9951.000對(duì)照組艾塞那肽Kaplan-Meierestimatesweightedbynumberofsubjectsbytrialandtreatment.ShenL,etal.CardiovascularSafetyofExenatideBID:

AnIntegrated-AnalysisfromLong-termControlledClinicalTrialsinSubjectsWithType2Diabetes.Diabetes.2009;58(Suppl1):A96-97.Abstract366-OR.DataonfileAmylinPharmaceuticals,Inc.Kaplan-Meier曲線主要不良心血管事件（MACE）終點(diǎn)事件發(fā)生率事件發(fā)生的時(shí)間(天)無(wú)事件患者比例0100200300400艾塞那肽治療T2DM對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)影響的

回顧性分析BestJH,etal.Diabetescare2011;34:90-95.艾塞那肽治療T2DM對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)影響的

回顧性分析Bes回顧性分析結(jié)果對(duì)LifeLink醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及藥物保險(xiǎn)索賠進(jìn)行回顧性分析國(guó)際疾病編碼集第9版定義的心血管事件

(心肌梗死,卒中或血運(yùn)重建)39,275名2型糖尿病患者使用艾塞那肽一天兩次治療,381,218名使用其他降糖方案

結(jié)果:艾塞那肽治療組較少發(fā)生心血管事件

(HR0.81;0.68-0.95)心血管疾病相關(guān)的住院治療率較低

(HR0.88;0.79-0.98)全因住院治療率較低

(HR0.94;0.91-0.97)BestJH,etal.Diabetescare2011;34:90-95.回顧性分析結(jié)果對(duì)LifeLink醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及藥物保險(xiǎn)索賠進(jìn)行小結(jié)：百泌達(dá)的心血管效應(yīng)降低收縮壓改善空腹血脂對(duì)心血管標(biāo)記物具有有益作用在臨床試驗(yàn)和真實(shí)應(yīng)用中可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)：百泌達(dá)的心血管效應(yīng)降低收縮壓百泌達(dá)?

GLP-1受體激動(dòng)劑，多重機(jī)制多重獲益百泌達(dá)?

GLP-1受體激動(dòng)劑，多重機(jī)制多重獲益百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達(dá)：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重百泌達(dá)：額外獲益百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時(shí)間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間(min)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰素對(duì)餐后血糖具有重要的調(diào)節(jié)作用Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時(shí)間(min)C肽(nmo020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時(shí)間(min)*******0204060800306090120150180時(shí)間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)03060901201降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促胰素其作用是調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)，幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右餐后胰島素總量的60%受腸促胰素調(diào)控降低β增加β進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促胰素其作用是調(diào)節(jié)胰GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的

調(diào)節(jié)β和α細(xì)胞分泌，有效減少低血糖的發(fā)生NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.N=10;Mean±SEM;*p<.05.GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的

調(diào)節(jié)β和α細(xì)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時(shí)間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151百泌達(dá)?：短效GLP-1受體激動(dòng)劑

多重作用共調(diào)血糖百泌達(dá)：分子結(jié)構(gòu)改良，不被DPP-4酶降解百泌達(dá)?：短效GLP-1受體激動(dòng)劑

多重作用共調(diào)血糖百泌達(dá)：艾塞那肽(Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時(shí)間長(zhǎng)于GLP-1LogMean(SE)

PlasmaGLP-1(pM)50nmol5nmol0.5nmol一次性皮下注射后的時(shí)間(小時(shí))LogMean(SE)

PlasmaExendin-4(pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N=4-7(rats);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267.ReprintedwithpermissionfromJohnWiley&Sons,Inc.一次性皮下注射后的時(shí)間(小時(shí))艾塞那肽(Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時(shí)間長(zhǎng)于GLP百泌達(dá)?通過(guò)胰腺、肝臟、腦及胃排空等多重作用

調(diào)節(jié)血糖，更有減重獲益百泌達(dá)?通過(guò)胰腺、肝臟、腦及胃排空等多重作用

調(diào)節(jié)血糖，更有百泌達(dá)?單次注射，血藥濃度維持6小時(shí)ZhaoX,etal.IntJClinPharmacolTher.2008;46(9):459-65.24名健康中國(guó)人隨機(jī)接受5μg或10μg艾塞那肽皮下注射，第1天注射一次，第2、3天注射兩次，圖為第4天注射一次后的血藥濃度曲線。百泌達(dá)?單次注射，血藥濃度維持6小時(shí)ZhaoX,etal百泌達(dá)?顯著降低三餐后血糖一項(xiàng)納入30名研究對(duì)象的隨機(jī)試驗(yàn)，2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，加用百泌達(dá)（n=17）和安慰劑（n=13），治療兩周后對(duì)比24小時(shí)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果。SchwartzSL,etal.ClinTher2008;30:858-67.百泌達(dá)?顯著降低三餐后血糖一項(xiàng)納入30名研究對(duì)象的隨機(jī)試驗(yàn)，90百泌達(dá)?

獨(dú)有五重作用機(jī)制成就多重臨床獲益靶器官百泌達(dá)的5種作用1-4百泌達(dá)的關(guān)鍵臨床效應(yīng)4增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌持續(xù)血糖控制減輕體重與二甲雙胍合用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低?恢復(fù)1相胰島素反應(yīng)延緩胃排空減少食物攝入*抑制胰高糖素，降低肝糖輸出?WhenBYETTAisusedwithanSFU,thereisanincreasedriskofhypoglycaemia

1.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88.3.

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SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.Increases-cellmass(animalmodels)andmarkersof-cellfunction13百泌達(dá)?獨(dú)有五重作用機(jī)制成就多重臨床獲益靶器官百泌達(dá)的百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達(dá)：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重III期臨床研究數(shù)據(jù)亞洲人群研究數(shù)據(jù)百泌達(dá)：額外獲益百泌達(dá)?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動(dòng)劑，糾正2型糖百泌達(dá)臨床研究概覽BID,twicedaily;TZD,thiazolidinediones;MET,metformin;SFU,sulfonylurea;OAD,oralantidiabeticdrug1.MorettoTJ,etal.ClinTher.2008;30:1448-1460;2.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100;3.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635;4.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091;5.ZinmanB,etal.AnnInternMed.2007;146:477-485;6.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267;7.HeineRJ,etal.AnnInternMed.2005;143:559-569;8.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348;9.DaviesMJ,et