同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性課件

學(xué)員：朱焱專業(yè)：心血管同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性1使用數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI，PUBMED檢索詞：同型半胱氨酸，高同型半胱氨酸血癥，代謝酶，基因多態(tài)性，葉酸，homocysteine，Riskfactors檢索年限：2000年-2013年檢索文獻(xiàn)數(shù)目：45篇使用文獻(xiàn)數(shù)目：7篇使用數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI，PUBMED2Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基因多態(tài)性小結(jié)目錄Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基3同型半胱氨酸（Hcy）概述

同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。蛋氨酸循環(huán)(食物)一碳單位

參與人體內(nèi)重要物質(zhì)的合成S-腺苷甲硫氨酸脫甲基S-腺苷同型半胱氨酸脫腺苷Hcy同型半胱氨酸（Hcy）概述同型半胱氨酸（Hcy4同型半胱氨酸（Hcy）概述

Hcy代謝障礙，在體內(nèi)蓄積，使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限，即稱為高同型半光酸血癥（即HHcy）。Hcy的正常參考值隨測(cè)定方法和種族人群的不同而有所不同，目前普遍接受成人正常空腹血漿Hcy濃度：正常值：5~15μmol/L，平均值為10μmol/L輕度HHcy：15~30μmol/L中度HHcy：30~100μmol/L重度HHcy：大于100μmol/L同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝障礙，在體內(nèi)蓄5同型半胱氨酸（Hcy）概述損傷血管內(nèi)皮功能致血栓的作用致脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂參與炎性反應(yīng)，引起動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展參與免疫反應(yīng)今年來國(guó)內(nèi)外大量研究表明，HHcy是心血管系統(tǒng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy是心血管危險(xiǎn)的始動(dòng)因子，Hcy水平和心血管病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，HHcy致心血管病的機(jī)制[1]。[1]王玫,李霞.高同型半胱氨酸血癥與心腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(22):3444-3447.同型半胱氨酸（Hcy）概述損傷血管內(nèi)皮功能今年6思考同型半胱氨酸為什么會(huì)在體內(nèi)蓄積？主要涉及到遺傳、營(yíng)養(yǎng)、藥物、種族、性別與年齡、腎功能等因素。

Hcy代謝障礙代謝酶的基因多態(tài)性葉酸和維生素B12

的缺乏HHcy[2]Ducloux,MotteG,LawsER,etal.Serumtotalhomocysteineandcardiovasculardiseaseoccurrenceinchronic,stablerenaltransplantrecipients:aprospectivestudy[J].AMSocNephrol,2000,11(1):134-137.思考同型半胱氨酸為什么會(huì)在體內(nèi)蓄積？Hcy代謝障礙代謝酶7同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性課件8Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基因多態(tài)性小結(jié)目錄Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基9Hcy代謝酶的基因多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦稱遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）或基因多態(tài)性?；虮尘安粌H在決定個(gè)體對(duì)疾病的易感上起重要作用，而且還與疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。Hcy代謝酶的基因多態(tài)性多態(tài)性（polymo10正常人體內(nèi)Hcy含量很少，多種原因可引起Hcy在體內(nèi)的蓄積，其中遺傳因素主要是由于Hcy代謝過程中幾種關(guān)鍵酶：二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）蛋氨酸合成酶（MS）蛋氨酸合成還原酶（MTRR）胱硫醚β-合成酶（CBS）這些酶的缺陷或基因突變使其活性下降，引起HHcy。

Hcy代謝酶的基因多態(tài)性正常人體內(nèi)Hcy含量很少，多種原因可引起Hcy11Hcy代謝酶的基因多態(tài)性代謝酶基因突變位點(diǎn)對(duì)血漿Hcy濃度的影響HHcy與疾病的相關(guān)性二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）MTHFR677位點(diǎn)C/T突變較為常見升高代謝酶發(fā)生C667T基因位點(diǎn)突變與心肌梗死的發(fā)生有密切關(guān)系蛋氨酸合成酶（MS）第2756位堿基A/G較為常見升高M(jìn)S基因多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷、腦卒中、冠心病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性蛋氨酸合成還原酶

（MTRR）A66G位點(diǎn)的突變，產(chǎn)生AA，AG，GG基因型升高該代謝酶的基因多態(tài)性與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)，并有明顯的種族差異胱硫醚β-合成酶（CBS）C883T，G929A兩個(gè)位點(diǎn)突變較常見升高冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[3]盧冬.同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性與心血管病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)學(xué)與臨床,2012,9(7):844,845.Hcy代謝酶的基因多態(tài)性代謝酶基因突變位點(diǎn)對(duì)血漿Hcy濃度的12Hcy代謝酶的基因多態(tài)性二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）：迄今共報(bào)道了16種突變類型，最常見的突變是MTHFR677位點(diǎn)C/T突變。影響Hcy的最主要的代謝途徑——再甲基化途徑。此過程中需要5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，而5-甲基四氫葉酸要由5，10-甲基四氫葉酸在MTHFR的作用下生成。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)引起高Hcy血癥的病因存在，最佳治療為去除病因。當(dāng)HHcy病因是由于患者攜帶亞甲基四氫葉酸還原酶677TT基因型時(shí)，后者活性的下降導(dǎo)致Hcy水平升高，口服5-甲基四氫葉酸是比較好的選擇，因?yàn)樵撍幬锊恍枰獊喖谆臍淙~酸還原酶來激活發(fā)揮作用[3]。[4]丁躍有.高同型半胱氨酸血癥的葉酸干預(yù)[J].國(guó)際心血管病雜志,2009,36(6):379-381.

Hcy代謝酶的基因多態(tài)性二甲基四氫葉酸還原酶（M13Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基因多態(tài)性小結(jié)目錄Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基14Hcy的代謝

葉酸又稱蝶酰谷氨酸，是一種水溶性的B族維生素，人體自身不能合成，需要外源補(bǔ)充，只能通過小腸上端吸收。

葉酸主要的生理功能是生化反應(yīng)中轉(zhuǎn)移一碳單位，即某些氨基酸在分解過程中產(chǎn)生的含有一個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲基、亞甲基、次甲基等，為核苷酸單位合成DNA和RNA提供一碳單位[4]。在葉酸還原酶的作用下葉酸甲基化生成二氫葉酸，再甲基化后生成四氫葉酸，四氫葉酸是葉酸的活性形式，是一碳單位的載體，參與DNA和RNA的嘌呤、嘧啶的合成。[5]薛琴.葉酸及一碳單位代謝與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(16):2883-2886.Hcy的代謝葉酸又稱蝶酰谷氨酸，是一種水溶性的15Hcy的代謝Hcy在細(xì)胞內(nèi)的代謝主要通過3種途徑，需要MTHFR、MS、MTRR和CBS等酶的參與，具體代謝途徑為：

絲氨酸在CBS催化下，以維生素B6為輔因子，生成胱硫醚和水，胱硫醚進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α-丁酮酸。

在MS催化下，以維生素B12為輔酶，5-甲基四氫葉酸為甲基供體，生成甲硫氨酸，但5-甲基四氫葉酸必須在MTHFR的作用下由四氫葉酸還原而來直接釋放到細(xì)胞基質(zhì)外。

Hcy的代謝Hcy在細(xì)胞內(nèi)的代謝主要通過3種途16Hcy的代謝葉酸參與到Hcy的代謝過程，各種原因所致的葉酸缺乏都可以使同型半胱氨酸水平升高，血管內(nèi)皮功能紊亂，使心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，最終導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。

流行病學(xué)資料證實(shí)血漿Hcy是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前共識(shí)是中、重度HHcy與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成及血栓事件密切相關(guān)，應(yīng)該給予葉酸和維生素B12積極治療。Hcy的代謝葉酸參與到Hcy的代謝過程，各種原17但也有反對(duì)的聲音，國(guó)內(nèi)有人對(duì)葉酸、B族維生素干預(yù)血漿同型半胱氨酸水平對(duì)心血管事件影響進(jìn)行了綜述，得出結(jié)論顯示葉酸（無論是大劑量還是小劑量）、維生素B6和維生素B12可以降低Hcy的水平，但并不能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，而且不能降低主要心血管事件的發(fā)生率。相反，對(duì)已經(jīng)有心臟病發(fā)作史的患者可能有害[5]。

[6]趙剛,齊超.葉酸、B族維生素干預(yù)血漿同型半胱氨酸水平對(duì)心血管事件影響的研究進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2010,17(18):19-21.

Hcy的代謝但也有反對(duì)的聲音，國(guó)內(nèi)有人對(duì)葉酸、B族維生素干18Hcy的代謝

2010年中國(guó)卒中一級(jí)預(yù)防指南中提出[6]：HHcy的防治推薦意見：（1）普通人群（非妊娠、非哺乳期）應(yīng)通過使用蔬菜、水果、豆類、肉類、魚類和加工過的強(qiáng)化谷類滿足每日推薦攝入量葉酸（400μg/L），維生素B6（1.7mg/L），維生素B12（2.4μg/d），可能有助于降低卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱ級(jí)推薦，C類證據(jù)）。（2）已診斷為高同型半胱氨酸血癥的患者，可給予葉酸和B族維生素治療預(yù)防缺血性卒中，但有效性尚未得到充分證實(shí)（Ⅱ級(jí)推薦，B類證據(jù)）[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)血管病學(xué)組.中國(guó)卒中一級(jí)預(yù)防指南2010版[J].中華神經(jīng)科雜志,2011,44(4):282-288.Hcy的代謝2010年中國(guó)卒中一級(jí)預(yù)防指南中提19Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基因多態(tài)性小結(jié)目錄Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基20小結(jié)Hcy的代謝需要葉酸、維生素B12等物質(zhì)的參與，當(dāng)這些物質(zhì)缺乏時(shí)，代謝途徑發(fā)生障礙，Hcy就會(huì)在體內(nèi)堆積，表現(xiàn)為血漿Hcy濃度升高；另外，Hcy代謝相關(guān)酶的基因發(fā)生突變或遺傳缺陷產(chǎn)生基因多態(tài)性時(shí)，可導(dǎo)致酶活性的降低，影響Hcy在體內(nèi)的代謝途徑，減少Hcy清除，造成HHcy。依據(jù)指南，對(duì)HHcy

的患者建議給予葉酸、維生素B12等藥物的干預(yù)，但預(yù)防缺血性卒中的有效性尚未得到充分證實(shí)。小結(jié)Hcy的代謝需要葉酸、維生素B12等物21小結(jié)

綜合上述，大量研究已證實(shí)Hcy代謝酶的基因多態(tài)性與HHcy有著密切的相關(guān)性，同時(shí)研究證實(shí)基因多態(tài)性存在著明顯的種族、地域等差異性；另外葉酸的相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥也存在聯(lián)系，這些部分相關(guān)文獻(xiàn)查閱，有待日后加以完善。小結(jié)綜合上述，大量研究已證實(shí)22感謝聆聽感謝聆聽23學(xué)員：朱焱專業(yè)：心血管同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性24使用數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI，PUBMED檢索詞：同型半胱氨酸，高同型半胱氨酸血癥，代謝酶，基因多態(tài)性，葉酸，homocysteine，Riskfactors檢索年限：2000年-2013年檢索文獻(xiàn)數(shù)目：45篇使用文獻(xiàn)數(shù)目：7篇使用數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI，PUBMED25Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基因多態(tài)性小結(jié)目錄Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基26同型半胱氨酸（Hcy）概述

同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。蛋氨酸循環(huán)(食物)一碳單位

參與人體內(nèi)重要物質(zhì)的合成S-腺苷甲硫氨酸脫甲基S-腺苷同型半胱氨酸脫腺苷Hcy同型半胱氨酸（Hcy）概述同型半胱氨酸（Hcy27同型半胱氨酸（Hcy）概述

Hcy代謝障礙，在體內(nèi)蓄積，使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限，即稱為高同型半光酸血癥（即HHcy）。Hcy的正常參考值隨測(cè)定方法和種族人群的不同而有所不同，目前普遍接受成人正?？崭寡獫{Hcy濃度：正常值：5~15μmol/L，平均值為10μmol/L輕度HHcy：15~30μmol/L中度HHcy：30~100μmol/L重度HHcy：大于100μmol/L同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝障礙，在體內(nèi)蓄28同型半胱氨酸（Hcy）概述損傷血管內(nèi)皮功能致血栓的作用致脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂參與炎性反應(yīng)，引起動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展參與免疫反應(yīng)今年來國(guó)內(nèi)外大量研究表明，HHcy是心血管系統(tǒng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy是心血管危險(xiǎn)的始動(dòng)因子，Hcy水平和心血管病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，HHcy致心血管病的機(jī)制[1]。[1]王玫,李霞.高同型半胱氨酸血癥與心腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(22):3444-3447.同型半胱氨酸（Hcy）概述損傷血管內(nèi)皮功能今年29思考同型半胱氨酸為什么會(huì)在體內(nèi)蓄積？主要涉及到遺傳、營(yíng)養(yǎng)、藥物、種族、性別與年齡、腎功能等因素。

Hcy代謝障礙代謝酶的基因多態(tài)性葉酸和維生素B12

的缺乏HHcy[2]Ducloux,MotteG,LawsER,etal.Serumtotalhomocysteineandcardiovasculardiseaseoccurrenceinchronic,stablerenaltransplantrecipients:aprospectivestudy[J].AMSocNephrol,2000,11(1):134-137.思考同型半胱氨酸為什么會(huì)在體內(nèi)蓄積？Hcy代謝障礙代謝酶30同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性課件31Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基因多態(tài)性小結(jié)目錄Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基32Hcy代謝酶的基因多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦稱遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）或基因多態(tài)性?；虮尘安粌H在決定個(gè)體對(duì)疾病的易感上起重要作用，而且還與疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。Hcy代謝酶的基因多態(tài)性多態(tài)性（polymo33正常人體內(nèi)Hcy含量很少，多種原因可引起Hcy在體內(nèi)的蓄積，其中遺傳因素主要是由于Hcy代謝過程中幾種關(guān)鍵酶：二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）蛋氨酸合成酶（MS）蛋氨酸合成還原酶（MTRR）胱硫醚β-合成酶（CBS）這些酶的缺陷或基因突變使其活性下降，引起HHcy。

Hcy代謝酶的基因多態(tài)性正常人體內(nèi)Hcy含量很少，多種原因可引起Hcy34Hcy代謝酶的基因多態(tài)性代謝酶基因突變位點(diǎn)對(duì)血漿Hcy濃度的影響HHcy與疾病的相關(guān)性二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）MTHFR677位點(diǎn)C/T突變較為常見升高代謝酶發(fā)生C667T基因位點(diǎn)突變與心肌梗死的發(fā)生有密切關(guān)系蛋氨酸合成酶（MS）第2756位堿基A/G較為常見升高M(jìn)S基因多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷、腦卒中、冠心病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性蛋氨酸合成還原酶

（MTRR）A66G位點(diǎn)的突變，產(chǎn)生AA，AG，GG基因型升高該代謝酶的基因多態(tài)性與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)，并有明顯的種族差異胱硫醚β-合成酶（CBS）C883T，G929A兩個(gè)位點(diǎn)突變較常見升高冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[3]盧冬.同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性與心血管病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)學(xué)與臨床,2012,9(7):844,845.Hcy代謝酶的基因多態(tài)性代謝酶基因突變位點(diǎn)對(duì)血漿Hcy濃度的35Hcy代謝酶的基因多態(tài)性二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）：迄今共報(bào)道了16種突變類型，最常見的突變是MTHFR677位點(diǎn)C/T突變。影響Hcy的最主要的代謝途徑——再甲基化途徑。此過程中需要5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，而5-甲基四氫葉酸要由5，10-甲基四氫葉酸在MTHFR的作用下生成。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)引起高Hcy血癥的病因存在，最佳治療為去除病因。當(dāng)HHcy病因是由于患者攜帶亞甲基四氫葉酸還原酶677TT基因型時(shí)，后者活性的下降導(dǎo)致Hcy水平升高，口服5-甲基四氫葉酸是比較好的選擇，因?yàn)樵撍幬锊恍枰獊喖谆臍淙~酸還原酶來激活發(fā)揮作用[3]。[4]丁躍有.高同型半胱氨酸血癥的葉酸干預(yù)[J].國(guó)際心血管病雜志,2009,36(6):379-381.

Hcy代謝酶的基因多態(tài)性二甲基四氫葉酸還原酶（M36Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基因多態(tài)性小結(jié)目錄Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基37Hcy的代謝

葉酸又稱蝶酰谷氨酸，是一種水溶性的B族維生素，人體自身不能合成，需要外源補(bǔ)充，只能通過小腸上端吸收。

葉酸主要的生理功能是生化反應(yīng)中轉(zhuǎn)移一碳單位，即某些氨基酸在分解過程中產(chǎn)生的含有一個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲基、亞甲基、次甲基等，為核苷酸單位合成DNA和RNA提供一碳單位[4]。在葉酸還原酶的作用下葉酸甲基化生成二氫葉酸，再甲基化后生成四氫葉酸，四氫葉酸是葉酸的活性形式，是一碳單位的載體，參與DNA和RNA的嘌呤、嘧啶的合成。[5]薛琴.葉酸及一碳單位代謝與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(16):2883-2886.Hcy的代謝葉酸又稱蝶酰谷氨酸，是一種水溶性的38Hcy的代謝Hcy在細(xì)胞內(nèi)的代謝主要通過3種途徑，需要MTHFR、MS、MTRR和CBS等酶的參與，具體代謝途徑為：

絲氨酸在CBS催化下，以維生素B6為輔因子，生成胱硫醚和水，胱硫醚進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α-丁酮酸。

在MS催化下，以維生素B12為輔酶，5-甲基四氫葉酸為甲基供體，生成甲硫氨酸，但5-甲基四氫葉酸必須在MTHFR的作用下由四氫葉酸還原而來直接釋放到細(xì)胞基質(zhì)外。

Hcy的代謝Hcy在細(xì)胞內(nèi)的代謝主要通過3種途39Hcy的代謝葉酸參與到Hcy的代謝過程，各種原因所致的葉酸缺乏都可以使同型半胱氨酸水平升高，血管內(nèi)皮功能紊亂，使心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，最終導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。

流行病學(xué)資料證實(shí)血漿Hcy是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前共識(shí)是中、重度HHcy與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成及血栓事件密切相關(guān)，應(yīng)該給予葉酸和維生素B12積極治療。Hcy的代謝葉酸參與到Hcy的代謝過程，各種原40但也有反對(duì)的聲音，國(guó)內(nèi)有人對(duì)葉酸、B族維生素干預(yù)血漿同型半胱氨酸水平對(duì)心血管事件影響進(jìn)行了綜述，得出結(jié)論顯示葉酸（無論是大劑量還是小劑量）、維生素B6和維生素B12可以降低Hcy的水平，但并不能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，而且不能降低主要心血管事件的發(fā)生率。相反，對(duì)已經(jīng)有心臟病發(fā)作史的患者可能有害[5]。

[6]趙剛,齊超.葉酸、B族維生素干預(yù)血漿同型半胱氨酸水平對(duì)心血管事件影響的研究進(jìn)展