zz33血漿置換對(duì)MODS的治療作用Word版

整理為word格式整理為word格式整理為word格式血漿置換對(duì)MODS的治療作用南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科SICU楊哲綜述陳仲清審校多器官功能障礙綜合征（MultipleOrganDysfunctionSyndrome,MODS）指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克或感染后，同時(shí)或序貫出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上系統(tǒng)功能不全或衰竭的臨床綜合征。其死亡率一直高居不下。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道【1】：MODS僅2個(gè)器官受累死亡率即達(dá)50％；若累及肺及腎臟，死亡率高達(dá)80％；4個(gè)以上器官受累，死亡率接近100％。因此，研究MODS的有效治療措施已成為當(dāng)務(wù)之急。近幾年來(lái)，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生將注意力集中在血液凈化技術(shù)上來(lái)。本文現(xiàn)就其理論依據(jù)及應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下：1、MODS的發(fā)病機(jī)制MODS的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，早期有⑴感染學(xué)說(shuō)：細(xì)菌釋放大量?jī)?nèi)毒素，與脂蛋白結(jié)合后激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，引起機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)。⑵腸道細(xì)菌移位學(xué)說(shuō)：腸粘膜對(duì)缺血灌注不足十分敏感，創(chuàng)傷、休克等均可使腸粘膜受損，通透性升高，腸內(nèi)細(xì)菌繁殖失控，細(xì)菌和內(nèi)毒素移位侵入腸系膜淋巴結(jié)與門靜脈循環(huán)，從而誘發(fā)細(xì)胞損害。⑶微循環(huán)學(xué)說(shuō)等。目前比較公認(rèn)的是Bone的免疫失衡學(xué)說(shuō)【2】，即MODS是機(jī)體炎癥與抗炎反應(yīng)失衡的結(jié)果。當(dāng)機(jī)體遭受嚴(yán)重打擊（如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷休克）時(shí)，一方面，細(xì)菌、內(nèi)毒素及缺血－再灌注損傷等激活單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞，合成、分泌大量細(xì)胞因子，形成細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，并相互作用，產(chǎn)生細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，并產(chǎn)生臨床癥狀【3】，即全身炎癥反應(yīng)綜合征（SystemicInflammationResponseSyndrome,SIRS）。另一方面，促炎因子可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensaforyanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS），其目的在于下調(diào)促炎因子合成，使炎癥局限化，恢復(fù)體內(nèi)自穩(wěn)態(tài)，內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定。在炎癥早期，二者相互制約，處于動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)機(jī)體的反應(yīng)仍是有利的。但當(dāng)炎癥未得到良好控制時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)SIRS與CARS的失衡。若促炎反應(yīng)持續(xù)存在并占優(yōu)勢(shì)，則表現(xiàn)為SIRS，出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡；若抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，則可因?yàn)槊庖吖δ車?yán)重受抑制而導(dǎo)致無(wú)法控制的感染，甚至危及生命。無(wú)論哪種表現(xiàn)，都是炎癥反應(yīng)失控的結(jié)果，均能使自身組織遭受損害，并打擊遠(yuǎn)離器官，導(dǎo)致MODS。因此，可以把SIRS看成是MODS的某一階段或全過(guò)程，MODS是SIRS/CARS失衡進(jìn)行性加重的最終結(jié)果。近幾年來(lái)，對(duì)MODS的病理生理變化認(rèn)識(shí)的突破是大量細(xì)胞因子和相關(guān)炎性介質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。其中TNF、IL-6、IL-12【4】被認(rèn)為是最重要的促炎因子，TNF-α→IL-1→IL-6是細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的基本過(guò)程【5】。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重?cái)⊙Y病人體內(nèi)TNF、IL-1、IL-6水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)【6】，內(nèi)毒素不僅使TNF、IL-6、IL-8、組織纖維溶解酶原濃度上升，同時(shí)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，并激活外源性凝血系統(tǒng)【7，8】，最終使炎癥失控，微循環(huán)及缺氧狀態(tài)惡化，最終組織器官受損，發(fā)展為MODS。因此人們一直試圖尋找能有效清除或拮抗相關(guān)炎性細(xì)胞和介質(zhì)的物質(zhì)，以降低它們?cè)隗w液中的水平，阻斷SIRS的發(fā)展。然而細(xì)胞因子種類繁多、作用復(fù)雜，到目前為止合成的各種抗體往往僅能在一定程度上阻斷酶聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的某一途徑，因此，近20年來(lái)，人們開始對(duì)借助體外技術(shù)直接去除炎性介質(zhì)的方法感興趣，其中血液凈化是近幾年來(lái)在治療SIRS/MODS領(lǐng)域中逐漸發(fā)展起來(lái)的具有理論和實(shí)踐雙重意義的新技術(shù)：包括血液透析、血液濾過(guò)、血漿置換、免疫吸附等。特別是血漿置換較其它血液凈化方式越來(lái)越多地應(yīng)用于敗血癥和MODS的治療。2、血漿置換概述整理為word格式整理為word格式整理為word格式血漿置換是血液凈化技術(shù)的一部分，是指將全血通過(guò)膜式濾過(guò)或離心泵分為細(xì)胞成分和血漿兩部分，血細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，血漿棄之不用，替代以等量的膠體、蛋白、新鮮冰凍血漿等，即通過(guò)分離出的血漿清除相關(guān)致病因子。1914年，Abel首次提出了血漿分離（plasmapheresis）一詞。1878年，瑞典的DeLaval研制成功了開放式聯(lián)系性乳脂分離裝置，對(duì)于當(dāng)時(shí)的乳制品生產(chǎn)無(wú)疑是一次革命。隨著血漿乳制品應(yīng)用大幅度增加，受乳脂分離裝置啟發(fā)，1948年Cohn研制成了世界上第一臺(tái)離心式血漿分離機(jī)【9】。一般分離血漿有兩種情況：⑴從健康人身體得到血漿加以儲(chǔ)存，以備緊急時(shí)用于急救。⑵分離患者血漿加以丟棄，或在進(jìn)一步凈化處理后再回輸給患者，通過(guò)取出血漿中的特定致病因子以達(dá)到治療目的。血漿置換根據(jù)其分離方法可分為膜式和離心式。前者通過(guò)控制膜的孔徑大小和形狀來(lái)實(shí)現(xiàn)分離，不丟失細(xì)胞成分，但清除物質(zhì)受到膜特定篩系數(shù)限制，要求較高的血液流速（100—150ml/min）。而后者是根據(jù)血液中各種成分的比重和密度不同，在離心力的作用下，對(duì)清除血漿成分更為有效，并可用于細(xì)胞成分分離，但易丟失細(xì)胞成分，需用枸櫞酸鹽抗凝。近幾年血漿置換又發(fā)展了一些新技術(shù)，如⑴雙重濾過(guò)技術(shù)（DFPP），這是一項(xiàng)稱之為雙重濾過(guò)血漿置換的技術(shù)，指血液濾過(guò)和血漿濾過(guò)。前者實(shí)現(xiàn)了從血液中分離出血漿的步驟，后者則從血漿中分離和保留蛋白，通過(guò)丟棄含球蛋白的血漿達(dá)到了排除致病因子的目的；⑵冷凝濾過(guò)--冷凝集蛋白；⑶熱濾過(guò)――低密度脂蛋白；⑷蛋白A吸附；⑸免疫吸附；⑹血液透析聯(lián)合血漿置換等。目前許多疾病已將血漿置換作為一線治療方案使用，如：血栓性血小板減少性紫癜、抗腎小球基底膜疾病、冷凝球蛋白血癥、重癥肌無(wú)力、藥物中毒、新生兒溶血性疾病等。近年來(lái)國(guó)外對(duì)血漿置換用于治療MODS開始關(guān)注并做了一些研究。3、血漿置換治療MODS的理論基礎(chǔ)大部分細(xì)胞因子是相對(duì)分子量在10000－30000的中分子物質(zhì)，眾所周知，血液透析的清除作用只限于分子量在5000以下的溶質(zhì)，不能清除更大分子量或同蛋白質(zhì)結(jié)合在一起的溶質(zhì)，而后者卻經(jīng)常出現(xiàn)在許多疾病中，如自身免疫性疾病的抗體（IgG、IgM等）、免疫復(fù)合物等。因此，血漿置換和血液濾過(guò)便成為一條新途徑。血液濾過(guò)的溶質(zhì)清除是模擬腎小球的濾過(guò)作用，以對(duì)流方式轉(zhuǎn)運(yùn)，在濾過(guò)膜截流范圍內(nèi)的所有溶質(zhì)均以相同速度跨過(guò)濾器【10】，其濾過(guò)量與跨膜壓及其在血漿中的濃度有關(guān)，主要針對(duì)分子量在15000-20000間的物質(zhì)清除力強(qiáng)。而TNF作為一種重要的細(xì)胞因子【11】，是相對(duì)分子量為54000的三聚體，大于膜的截流量，不易被清除；且許多細(xì)胞因子本身具有較高的內(nèi)生清除率，半衰期短（6-7min健康成人）【12、13】。因此不難想像，血液濾過(guò)僅能去除不斷釋放入血的炎性介質(zhì)中的一小部分。Sander等【14】在最近的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)血液濾過(guò)可增加血漿IL－6的清除，而TNF-α無(wú)變化，濾過(guò)過(guò)程中IL-6和TNF-α均不降低，因此認(rèn)為血液濾過(guò)不能有效減少細(xì)胞因子水平。增加介質(zhì)清除率可通過(guò)兩個(gè)途徑【15】：①增加血液濾過(guò)的置換量，即高流量血液濾過(guò)；②增大膜的孔徑和通透性，改善其吸附能力；但易導(dǎo)致蛋白丟失，值得注意的是，血液濾過(guò)在清除炎性因子的同時(shí)，抗炎因子也被清除。內(nèi)毒素及與蛋白結(jié)合的物質(zhì)只有血漿置換才能清除。相比之下，大多數(shù)血漿置換膜的截?cái)嘀翟?000×103，能濾過(guò)80％以上的大分子物質(zhì)。由于它能去除分子量在濾過(guò)膜截流點(diǎn)以下的所有炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物【16、17】，同時(shí)獲得來(lái)自健康供體的新鮮血漿，內(nèi)含多種蛋白酶抑制劑、免疫球蛋白、凝血因子，有時(shí)可能使炎癥/抗炎系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)重新恢復(fù)平衡【18】，衰竭器官功能恢復(fù)，細(xì)胞膜滲透壓重建，致使體液重新分布，血管外液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，增加回心血量。部分研究人員還希望通過(guò)血漿置換去除抑制因子，刺激免疫功能的恢復(fù)【19】。整理為word格式整理為word格式整理為word格式4、血漿置換在MODS中的應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血漿置換可有效清除循環(huán)中的炎性因子，但同改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、提高生存率關(guān)系不確定。Busundetal【20】從感染性休克動(dòng)物模型觀察到：血漿置換組血液中內(nèi)毒素水平、TNF、IL-1濃度均明顯低于對(duì)照組，各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及生存率較對(duì)照組明顯改善，證明感染性休克早期的循環(huán)抑制與高水平TNF、IL-6有關(guān)。然而Natansonetal【21】卻發(fā)現(xiàn)感染性休克狗給予血漿置換后，出現(xiàn)循環(huán)抑制，整體死亡率高達(dá)80％。BusundR【22】將試驗(yàn)豬分為四組：I感染血漿置換n＝8；II感染未治療N＝8；III感染血漿灌注n＝14；IV未感染血漿灌注n＝7。血漿處理組（I、III）在治療開始2-5min內(nèi)迅速出現(xiàn)循環(huán)衰竭，II組呈持續(xù)感染狀態(tài)，IV組無(wú)變化，提示感染性休克動(dòng)物運(yùn)用血漿置換會(huì)導(dǎo)致病情迅速惡化，可能與血漿離子鈣水平急劇下降有關(guān)。在人類，多數(shù)血漿置換用于敗血癥、MODS的研究是個(gè)案或臨床總結(jié)回顧性報(bào)道，研究人員將從前病例設(shè)為對(duì)照，時(shí)間跨度大，樣本量小，結(jié)論差異較大，其可靠性值得商榷。在Reevesetal【23】的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了，持續(xù)性血漿置換確實(shí)可以降低炎癥介質(zhì)水平，包括C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3等，但其它物質(zhì)如IL－6、凝血噁唍B2、白細(xì)胞集落刺激因子等未受影響。同時(shí)降低器官衰竭數(shù)目，但死亡率處理組與對(duì)照組間無(wú)顯著差異。Berlotetal【24】將血漿置換用于一組感染病人，結(jié)果顯示心率、PCWP、外周血管阻力保持穩(wěn)定，而每搏輸出指數(shù)、心臟指數(shù)、左室做功指數(shù)均明顯上升，氧供增加。這種變化在血流動(dòng)力學(xué)較差的病人身上更為顯著。MokandButt【25】也認(rèn)為血漿置換可明顯改善腦膜炎感染病人的循環(huán)功能，體循環(huán)阻力較對(duì)照組明顯下降。無(wú)論是運(yùn)用于成人還是兒童感染病例，多數(shù)試驗(yàn)都表現(xiàn)為各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)總體改善【19、26、27、28、】。DrStegmayr【29】在他的一項(xiàng)回顧性研究中提供了大量關(guān)于血漿置換用于MODS治療的數(shù)據(jù)，但缺乏隨機(jī)對(duì)照。實(shí)驗(yàn)涉及76名患者，平均APAECHⅡ評(píng)分21分，均處于MODS或DIC進(jìn)展期，常規(guī)治療不能緩解病情發(fā)展。給予血漿置換（離心技術(shù)）治療直至MODS或DIC緩解。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體在院生存率達(dá)82％，明顯高于以往同類病人運(yùn)用常規(guī)治療方法的生存比例（＜20％）。J.Schmidt【30】將43例敗血癥病人分為兩組，19例行血漿置換＋持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)聯(lián)合治療，24例設(shè)為對(duì)照組。治療組48小時(shí)后心臟指數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），器官衰竭持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組(P＜0.05）。兩組間死亡率、APACHEⅡ評(píng)分無(wú)顯著差異，但治療組中對(duì)單一及兩個(gè)器官受累病例可顯著降低其死亡率（分別為0％，17％），P＜0.0001；對(duì)兩個(gè)以上器官受累者作用不明顯。另外，治療組僅評(píng)分在21—25分之間者死亡率明顯下降，再次證實(shí)了以往的觀點(diǎn)：APACHEⅡ評(píng)分＞25分者一般情況極差，通常面臨嚴(yán)重感染，此時(shí)采取體外治療措施可能為時(shí)已晚。因此掌握好治療時(shí)機(jī)及治療應(yīng)持續(xù)多久尤為重要。為驗(yàn)證血漿置換對(duì)嚴(yán)重感染及感染性休克病人的治療作用，RolfBusund及其同事進(jìn)行了第一階段大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)【31】。將106例病人隨機(jī)分為血漿置換組、對(duì)照組，比較其28天生存率、APACHEⅢ評(píng)分。結(jié)果顯示，血漿置換組接受機(jī)械通氣比率低于對(duì)照組（46%：67%）；28天死亡率分別為33.3%、53.8%（P＝0.05），如果校正基本特征，兩者差異顯著性減?。≒＝0.07）。兩組APACHEⅢ評(píng)分第二天均有所下降，以治療組更為明顯。腹部感染患者（占總體46%）經(jīng)后續(xù)檢驗(yàn)血漿置換組死亡率明顯低于對(duì)照組（33%：69%），但作者沒有提供有力證據(jù)進(jìn)一步分析說(shuō)明。另外也有一些結(jié)論相反的報(bào)道，Brunneretal【32】發(fā)現(xiàn)血漿置換使用越頻繁，病人越易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥，預(yù)后極差。Atamanetal【33】的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換僅能使中心靜脈壓一過(guò)性下降，其它指標(biāo)無(wú)變化。整理為word格式整理為word格式整理為word格式5、血漿置換的評(píng)價(jià)盡管目前的研究還不足以對(duì)血漿置換的療效做出明確客觀的評(píng)價(jià)，它仍比其它血液凈化方式更多地應(yīng)用于MODS/SIRS的治療。同其它任何治療措施一樣，血漿置換也有其并發(fā)癥及局限性，包括發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、出血、凝血障礙、循環(huán)系統(tǒng)超負(fù)荷或不足，以及與技術(shù)手段、替代液體有關(guān)的并發(fā)癥。丟棄血漿必然要使患者血漿膠體滲透壓降低和失去體液的平衡，造成血容量不足和低血壓；凝血因子減少及抗凝劑的使用可導(dǎo)致出血；不能長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)操作等；在清除炎性因子的同時(shí)，抗炎因子同樣也被清除。盡管羅列甚多，但通過(guò)認(rèn)真的技術(shù)處理，完全可以將并發(fā)癥降低到最小程度。在一組治療GuillainBarre綜合癥的報(bào)道中，將傳統(tǒng)方法與血漿置換治療對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組在感染、心率失常和其他并發(fā)癥方面差異不顯著。近來(lái)，人們逐漸傾向于將各種血液凈化治療聯(lián)合應(yīng)用于MODS/SIRS治療，如血液灌流＋透析，即能通過(guò)灌流吸附各種特異及非特異性毒素，又能解決電解質(zhì)及酸堿平衡問(wèn)題；配對(duì)濾過(guò)透析＋吸附；血液透析濾過(guò)；及上文提到的血漿置換＋持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)等。不同的血液凈化技術(shù)有其獨(dú)特的炎癥介質(zhì)清除特點(diǎn)，聯(lián)合應(yīng)用將是今后MODS/SIRS治療的必然趨勢(shì)。在該項(xiàng)技術(shù)被推廣以前，首先應(yīng)進(jìn)行多中心、前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)于開始實(shí)施治療的最佳時(shí)機(jī)、治療量的選擇、不同生物膜的影響等問(wèn)題尚有待進(jìn)一步研究。References1.SmailN,MessiahA,EdouardA,etal.Roleofsystemicinflammatoryresponsesyndromeandinfectionintheoccurrenceofearlymultipleorgandysfunctionsyndromefollowingseveretrauma[J].IntensiveCareMed,1995,21:S13-162.BoneR,GrodzinC,BalkR.???title????????Chest,1997;112(1):235—2433.JaberBL,PereiraBJG.Inflammatorymediatorsinsepsis:Rationaleforextracorporealtherapies?AmJKidneyDis1996;28(suppl3):35-494.YaoYM,RedlH,BahramiSetal.Theinflammatorybasisoftrauma/shock-associatedmultipleorganfailure.InflammRes,1998,47(5):2015.LibermannTA,BaltimoreD.Activationofinterleukin-6geneexpressionthroughtheNF-Kappaβtranscriptionfactor[J].MolCellBiol,1990,10:23276.GardlundB,SjolinJ,NilssonA,etal.Plasmalevelsofcytokinesinprimarysepticshockinhumans:Correlationwithdiseaseseverity.JinfectDis1995;172:296-3017.RietschelETWH.PathologyofSeptic.Shock.FirstEdition.London,Springer,19968.RietschelET,KirikaeT,SchadeFU,etal.Bacterialendotoxin:molecularrelationshipsofstructuretoactivityandfunction.FASEBJ1994;8:217-2259.王質(zhì)剛.血漿置換.血液凈化學(xué).（第2版），出版社？：24610.DeVrieseAS,VanholderRC,PascualM,etal:Caninflammatorycytokineberemoved整理為word格式整理為word格式整理為word格式efficientlybycontinuousrenalreplacementtherapies?IntensCareMed1999,25:903-91011.任添華，張淑文.多器官功能障礙綜合征的研究進(jìn)展.中華急救醫(yī)學(xué)，Nov.2002,Vol22,No11:673-67612.HoffmannJN,WerdanK,HartlWH,JochumM,FaistD,InthornD(1999)Hemofiltratefrompatientswithseveresepsisanddepressedleftventricularcontractilitycontainscardiotoxiccompounds.Shock12:174-18013.SieberthGH,KierdorfHP.Iscytokineremovalbycontinuoushemofiltrationfeasible?KidneyInt.1999;56:S79-S8314.SanderA,ArmbrusterW,SamderB,etal.HemofiltrationincreasesIL-6clearanceinearlysystemicinflammatoryresponsesyndromebutdoesnotalterIL-6andTNF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