注射用重組人白介素11詳細說明書與重點

注射用重組人白介素11商品名：邁格爾英文名：RecombinantHumanInterleukin-11forInjection漢語拼音:ZhuSheYongChongZuRenBaiJieSu【成份】本品主要成份為重組人白介素-11,來源為基因工程重組的大腸桿菌。輔料：磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘氨酸?！拘誀睢繎獮榘咨蝾惏咨杷审w，加滅菌注射用水lml后應迅速溶解為澄明液體?！具m應癥】用于實體瘤、非髓系白血病化療后III、IV度血小板減少癥的治療；實體瘤及非髓性白血病患者，前一療程化療后發(fā)生111/IV度血小板減少癥（即血小板數不高于50X109/L）者，下—療程化療前使用本品，以減少病人因血小板減少引起的出血和對血小板輸注的依賴性。同時有白細胞減少癥的病人必要時可合并使用粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）。【規(guī)格】600萬AU（0.75mg）/瓶、1200萬AU（1.5mg）/瓶【用法用量】取本品1瓶，加入lml滅菌注射用水溶解。根據本品臨床研究結果，推薦本品應用劑量為25|ig/kg,于化療結束后24?48小時開始或發(fā)生血小板減少癥后皮下注射，每天一次,療程一般7-14天。血小板計數恢復后應及時停藥。在本品耐藥性試驗中，50口g/kg劑量組5例受試者2例出現心房纖顫，1例出現呼吸困難而停藥，因此，臨床應用中應注意控制劑量。【不良反應】上市后監(jiān)測已收集到本品引起的過敏反應報告，臨床使用過程中應警惕可能發(fā)生的過敏反應，應告知患者出現過敏癥狀后需及時報告醫(yī)務人員。已報道的過敏反應相關體征和癥狀包括面部、舌頭或喉部水腫，呼吸急促，喘息，胸痛，低血壓（包括休克），發(fā)音困難，意識喪失，精神狀態(tài)改變，皮疹，尊麻疹，潮紅和發(fā)熱等。過敏反應在本品首次給藥或多次給藥后均可能發(fā)生，一旦發(fā)生過敏反應，應永久停用。國外臨床研究報道：除了化療本身的不良反應外，重組人白介素-11的大部分不良反應均為輕至中度，且停藥后均能迅速消退。約有10%的臨床病人在觀察期間有下列一些不良事件出現，包括乏力、疼痛、寒顫、腹痛、感染、惡心、便秘、消化不良、瘀斑、肌痛、骨痛、神經緊張及脫發(fā)等。其中大部分事件的發(fā)生率與安慰劑對照組相似，發(fā)生率高于安慰劑對照組的臨床不良反應包括：全身性：水腫、頭痛、發(fā)熱及中性粒細胞減少性發(fā)熱。心血管系統：心動過速、血管擴張、心悸、暈厥、房顫及房撲。消化系統：惡心、嘔吐、粘膜炎、腹瀉、口腔念珠菌感染。神經系統：眩暈、失眠。呼吸系統：呼吸困難、鼻炎、咳嗽次數增加、咽炎、胸膜滲出。其他：皮疹、結膜充血，偶見用藥后一過性視力模糊。此外，弱視、感覺異常、脫水、皮膚退色、表皮剝脫性皮炎及眼出血等不良反應，治療組病人中的發(fā)生率也高于安慰劑對照組。但統計處理不能確定這些不良反應事件的發(fā)生與重組人白介素-11的作用有關聯性。除了弱視的發(fā)生治療組(10例[14%])顯著高于對照組(2例[3%])夕卜，兩組間其它一些嚴重的或危及生命的不良反應事件的發(fā)生率大致相當。兩例病人在觀察期間發(fā)生猝死，研究人員認為病人死亡的原因可能部分與用藥有關。這兩例病人均使用了大劑量異環(huán)磷酰胺進行化療，當時仍每日使用利尿劑，且均伴有嚴重的低鉀血癥(<3.0mEq/L)o因此，猝死的發(fā)生與重組人IL-11的使用之間的關系仍無法確定。實驗室檢查中用藥組病人最常見的化驗指標異常為因血漿容量的擴張引起的血紅蛋白濃度降低。血漿容量的擴張還引起白蛋白等其它一些血漿蛋白如鐵蛋白和Y-球蛋白濃度的降低，血鈣濃度也出現相應的降低，但無臨床表現。每日皮下注射給藥，重組人IL-11可以引起血漿纖維蛋白原濃度升高2倍。其它一些急性期蛋白的血漿濃度也相應升高。停藥后這些指標均可回復正常。此外，健康受試者中，觀察到重組人白介素-11可以引起血漿中以正常多聚體形式存在的VonWillebrand因子(vWF)的濃度升高?！窘伞勘酒酚袊乐剡^敏反應風險。因此，對白介素及本品中其它成分過敏者禁用，對血液制品及大腸桿菌表達的其他生物制劑有過敏史者慎用?！咀⒁馐马棥勘酒窇诨熀笫褂?，不宜在化療前或化療療程中使用。使用本品過程中應定期檢查血象（一般隔日一次），注意血小板數值的變化，在血小板升至100xl09/L時應及時停藥。器質性心臟病患者，尤其充血性心衰及心房纖顫、心房撲動病史的患者慎用。使用期間應注意毛細血管滲漏綜合征的監(jiān)測，如體重、浮腫、漿膜腔積液等。該藥僅供醫(yī)囑或在醫(yī)生指導下使用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】對妊娠期婦女目前尚沒有合適的臨床對照試驗。因此，除非臨床意義超過對胎兒的潛在危險，妊娠期一般不宜使用。尚不能確定重組人白介素-11是否可以從母乳中分泌，因此哺乳期婦女應慎重使用。【兒童用藥】兒童使用本品的療效及安全性尚未確定?！纠夏昊颊哂盟帯俊阃扇擞盟幜俊！舅幬镞^量】可引起水鈉潴留、房顫等毒副反應，應減量使用或停藥，并嚴密觀察。【藥理毒理】藥理作用：本品是應用基因重組技術生產的一種促血小板生長因子，可直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，增加體內血小板的生成從而提高血液血小板計數，而血小板功能無明顯改變。臨床前研究表明，體內應用本品后發(fā)育成熟的巨核細胞在超微結構上完全正常，生成的血小板的形態(tài)、功能和壽命也均正常。毒理研究：安全性藥理：在各種動物模型上，觀察到本品的一些非造血系統效應，包括控制腸上皮細胞生長、抑制脂質形成、誘導急性期反應蛋白合成、抑制巨噬細胞分泌促炎癥細胞因子、刺激破骨活動及神經發(fā)生等。重復給藥毒性：非人靈長類動物連續(xù)給藥2-13周，可見關節(jié)囊和肌腱纖維化及骨膜增厚現象，但長期用藥患者是否會有類似改變目前尚不清楚。遺傳毒性：體外研究顯示本品無致突變作用。生殖毒性：在正常人用劑量的2-20倍時，可見大鼠的發(fā)情期延長，但即使劑量高達1000|jg/kg/天，對大鼠的生育力也未見影響。在大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育研究和大鼠、家兔器官形成期研究中，大鼠用藥劑量在人用的2-20倍（NlOOpg/kg/天）、家兔在人用劑量的0.02-2倍（Nl|jg/kg/天）時，可見母體毒性。大鼠試驗中可見母鼠一過性活動減少和呼吸困難、發(fā)情期延長、早期胚胎死亡率增加、胎仔存活率降低等。另外，在人用劑量的20倍時，可見大鼠胚胎重量下降和胚胎發(fā)育延遲（骨化的甑、尾椎椎骨數量減少），但未見長期的行為或發(fā)育異常。家兔可見攝食和排泄量減少、體重減輕、流產、胚胎及胎仔死亡率增加等，但未見致畸作用。目前尚無充分的和嚴格對照的孕婦臨床研究資料，只有當本品的潛在益處大于對胎兒的潛在危害時，才可在孕期使用本品。尚不清楚本品是否從人乳中分泌，鑒于許多藥物都可從人乳中分泌，且本品可能給哺乳期嬰兒帶來嚴重的不良反應，應根據該藥對母親的重要性決定是否停止哺乳或停藥。致癌性：尚未進行本品潛在致癌性研究。體外研究顯示，本品對一系列來源于不同患者的腫瘤細胞均未表現出生長刺激作用?！舅幋鷦恿W】文獻報道：重組人白介素-1150^g/kg單劑量皮下注射給藥，血漿藥物濃度的峰值（Cmax）為17.4±5.4ng/ml,Tmax為3.2±2.4小時,終末半衰期為6.9±1.7小時。25口g/kg單劑量皮下注射或靜脈注射，結果提示男性和女性健康受試者在藥代動力學參數上沒有差別，皮下注射，生物利用度65-80%,未觀察到藥物體內蓄積或清除率降低的現象。在大鼠模型中，放射標記的重組人白介素-11給藥后從血漿中很快被清除并分布到一些血液灌流量大的組織器官。腎臟是主要的藥物清除途徑。但