細(xì)胞滅亡分析研究

“首先，馬利死了。毫無(wú)疑問(wèn)?！?/p>

查爾斯·狄更斯（CharlesDickens）的小說(shuō)《圣誕節(jié)頌歌》（AChristmasCarol）中標(biāo)志性的開(kāi)場(chǎng)白傳達(dá)了死亡的終結(jié)性概念，即使考慮到細(xì)胞的滅亡，這一概念仍然籠罩著我們的思想。與狄更斯對(duì)馬利的描述相呼應(yīng)，一個(gè)死細(xì)胞“像門(mén)釘一樣死了”。但是就像馬利從墳?zāi)怪猱a(chǎn)生影響改變故事中埃比尼澤·史克魯奇的角色一樣，死亡的細(xì)胞可以對(duì)周?chē)幕罴?xì)胞產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。Medina

等人在《自然》雜志上撰文。1通過(guò)揭示正在死亡的細(xì)胞中對(duì)生物體具有重要后果的新陳代謝過(guò)程，使這一過(guò)程栩栩如生。每一秒，數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞在我們的身體死了，由于是正常生活的一部分過(guò)程，如組織轉(zhuǎn)化和應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力2。這些死亡中的絕大多數(shù)是通過(guò)稱為凋亡的過(guò)程發(fā)生的。這是一種細(xì)胞自殺的形式，通過(guò)稱為胱天蛋白酶的酶的作用精心策劃，該酶可裂解數(shù)百種不同的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)3。通過(guò)有序的分解過(guò)程，這種對(duì)各種半胱天冬酶靶標(biāo)的調(diào)控裂解有效地“包裝”了垂死的細(xì)胞。將細(xì)胞核中的DNA切成小塊，對(duì)絲狀肌動(dòng)蛋白蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)“骨架”進(jìn)行改造，將細(xì)胞破碎成較小的片段，并將特定的脂質(zhì)在細(xì)胞表面的暴露信號(hào)傳遞給免疫細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞，吸收（吞沒(méi)）并消化即將死亡的細(xì)胞2。自從對(duì)細(xì)胞凋亡的最初描述4以來(lái)，就已經(jīng)知道這種細(xì)胞死亡形式不會(huì)像其他類型的細(xì)胞死亡（例如壞死）那樣觸發(fā)炎癥反應(yīng)。隨后的研究5證實(shí)凋亡性細(xì)胞死亡具有抗炎作用，因此提出了注射凋亡性細(xì)胞可用于控制炎癥性疾病的提議。由壞死細(xì)胞死亡引起的炎癥已被歸因于稱為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的分子的釋放，其中一些已經(jīng)被確定6。相比之下，關(guān)于凋亡細(xì)胞的抗炎特性的機(jī)制知之甚少。巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)在圖7中，負(fù)責(zé)該作用的凋亡相關(guān)分子未知。Medina及其同事發(fā)現(xiàn)，在體外生長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞（包括人細(xì)胞）凋亡期間，從垂死細(xì)胞釋放的小分子可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)參與組織修復(fù)和炎癥抑制的基因。作者推測(cè)，代謝物（由代謝過(guò)程產(chǎn)生的分子）是造成這種效應(yīng)的原因。Medina

等人通過(guò)對(duì)響應(yīng)不同觸發(fā)因素而經(jīng)歷凋亡的不同細(xì)胞類型進(jìn)行分析，Medina

等。鑒定出從所有垂死細(xì)胞中持續(xù)釋放的代謝物，而細(xì)胞中的其他代謝物未釋放。這種特異性至少部分是由于細(xì)胞表面特定蛋白通道Pannexin1（PANX1）的選擇性所致，該選擇性在被胱冬酶8裂解時(shí)會(huì)打開(kāi)。工程上缺少PANX1的凋亡細(xì)胞不會(huì)釋放與凋亡相關(guān)的代謝產(chǎn)物。作者檢查了從所有凋亡細(xì)胞釋放的六種代謝物，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有一種對(duì)巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)譜有顯著影響。但是，全部六種藥物都對(duì)基因表達(dá)模式有很強(qiáng)的作用，并且通過(guò)將巨噬細(xì)胞暴露于僅三種代謝物的混合物中，至少部分地可以誘導(dǎo)類似的表達(dá)譜：亞精胺，鳥(niǎo)苷一磷酸和肌苷一磷酸。作者報(bào)告說(shuō)，這三種代謝物的混合物在體內(nèi)具有顯著的抗炎作用-抑制關(guān)節(jié)炎小鼠模型中的疾病，并限制小鼠肺移植的排斥。亞精胺是一種稱為多胺的分子。它主要由代謝途徑產(chǎn)生，該代謝途徑通過(guò)包括鳥(niǎo)氨酸分子的中間體將氨基酸精氨酸轉(zhuǎn)化為多胺（圖1）。Medina及其同事通過(guò)該途徑追蹤了精氨酸向亞精胺的轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)凋亡的細(xì)胞在死亡前增加了亞精胺及其前體腐胺分子的合成。凋亡細(xì)胞釋放亞精胺，但不釋放腐胺。亞精胺的釋放以依賴PANX1的方式發(fā)生。盡管僅使用一種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的條件（即紫外線輻射）監(jiān)測(cè)了這種現(xiàn)象，但這一發(fā)現(xiàn)增加了細(xì)胞凋亡的激活驅(qū)動(dòng)該途徑合成亞精胺的可能性。這暗示著作者對(duì)服用一種稱為BH3模擬物的藥物的效果的觀察。該藥物直接引發(fā)細(xì)胞凋亡的核心步驟，即線粒體細(xì)胞器通透性（稱為線粒體外膜通透性），其使用導(dǎo)致亞精胺的釋放水平與紫外線輻射介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平相當(dāng)。也許MOMP阻止了鳥(niǎo)氨酸向線粒體的運(yùn)輸（鳥(niǎo)氨酸被轉(zhuǎn)化為瓜氨酸分子），而是導(dǎo)致鳥(niǎo)氨酸在細(xì)胞質(zhì)途徑中動(dòng)員，從而導(dǎo)致亞精胺的產(chǎn)生。該模型可以在缺少M(fèi)OMP所需組件并暴露于BH3模擬物的細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)試。尿素分子是精氨酸向鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)化的副產(chǎn)物。尿素是一種從壞死細(xì)胞中釋放出來(lái)的炎性DAMP

6，但作者并未確定尿素是否在凋亡過(guò)程中通過(guò)PANX1釋放。但是，由于Medina及其同事觀察到凋亡過(guò)程中精氨酸代謝的增加，因此，如果未通過(guò)PANX1釋放尿素，則可能提供了凋亡不具有炎癥性的另一個(gè)原因。亞精胺，鳥(niǎo)苷一磷酸和肌苷一磷酸如何在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)反應(yīng)，為什么這三種代謝物只有一起使用才起作用？已知鳥(niǎo)苷一磷酸和肌苷一磷酸會(huì)向G蛋白偶聯(lián)的腺苷受體9發(fā)出信號(hào)，亞精胺可參與廣泛的活動(dòng)。肌苷分子（可衍生自肌苷一磷酸）具有抗炎作用9，可防止對(duì)小鼠細(xì)菌毒素的致死性炎癥10。亞精胺可能起增加來(lái)自腺苷受體的抗炎信號(hào)的作用。人類細(xì)胞對(duì)肌苷抗炎作用的敏感性比小鼠細(xì)胞低十倍，這可能是由于物種8之間腺苷受體表達(dá)和功能的差異所致，因此使用這些代謝物治療人類疾病的努力可能證明具有挑戰(zhàn)性。Medina及其同事的工作為細(xì)胞凋亡如何觸發(fā)代謝變化以及代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)釋放如何影響組織的未來(lái)研究提供了廣闊的可能性。與細(xì)胞凋亡相反，其他形式的細(xì)胞死亡，例如壞死的調(diào)節(jié)形式，對(duì)周?chē)?xì)胞具有深遠(yuǎn)不同的影響，由這些細(xì)胞死亡途徑觸發(fā)的代謝變化是否以及如何影響周?chē)h(huán)境尚不清楚。通過(guò)一種稱為壞死性壞死的調(diào)節(jié)性壞死形式死亡的細(xì)胞繼續(xù)合成并分泌影響炎癥的稱為細(xì)胞因子的分子11。在這些死亡的“僵尸”細(xì)胞中，這種合成發(fā)生在稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HYPERLINK"/articles/d41586-020-00641-