第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件

第九章

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用第九章

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用1一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能內(nèi)分泌系統(tǒng)由內(nèi)分泌腺、內(nèi)分泌組織和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個信號傳遞系統(tǒng)。一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能內(nèi)分泌系統(tǒng)2內(nèi)分泌腺由一群特殊細(xì)胞組成，這些細(xì)胞能合成、儲存其分泌物，并將其直接釋放入血液。包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺和松果體等。內(nèi)分泌腺3松果體約7×4mm2大小的扁錐形小體，位于丘腦后上方，以柄附于第三腦室頂?shù)暮蟛?。松果體在兒童時期較發(fā)達(dá)，一般7歲后逐漸萎縮，成年后不斷有鈣鹽沉著。首先，松果體是人體的第三只眼睛。其次，松果體是人體的“生物鐘”的調(diào)控中心。預(yù)感能力。松果體約7×4mm2大小的扁錐形小體，位于丘腦后上方，以柄附4第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件5第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件6內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織。激素（hormone）由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。內(nèi)分泌細(xì)胞7作用方式1）遠(yuǎn)距分泌（telecrine）；2）旁分泌（paracrine）；3）自分泌（autocrine）作用方式8生理功能調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長發(fā)育、各種功能活動以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)系統(tǒng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)

下丘腦與腦下垂體組成的一個完整的神經(jīng)內(nèi)分泌功能系統(tǒng)。

下丘腦生理功能下丘腦9下丘腦-腺垂體系統(tǒng)神經(jīng)體液性聯(lián)系下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)直接神經(jīng)聯(lián)系

下丘腦-腺垂體系統(tǒng)10下丘腦-腺垂體軸示意圖下丘腦-腺垂體軸示意圖11二、藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌內(nèi)分泌器官對藥物損害的敏感性依次為：

腎上腺、甲狀腺、胰腺、垂體和甲狀旁腺二、藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌12第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件13（一）甲狀腺甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。甲狀腺素分泌量由垂體細(xì)胞分泌和促甲狀腺激素（TSH）通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)調(diào)節(jié)。而TSH則由下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）控制，從而形成下丘腦—垂體—甲狀腺軸，調(diào)節(jié)甲狀腺功能。（一）甲狀腺甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。14損傷機(jī)制：1.直接作用

抑制甲狀腺激素的合成和釋放2.間接作用通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸間接影響甲狀腺激素的分泌量損傷機(jī)制：15甲亢治療藥物的毒性作用1.硫脲類和咪唑類代表藥物：丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶甲巰咪唑（他巴唑）和甲亢平藥理作用機(jī)制：抑制甲狀腺激素的合成甲亢治療藥物的毒性作用藥理作用機(jī)制：16丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶抑制甲狀腺激素合成：通過抑制甲狀腺過氧化物酶所接到的酪氨酸碘化及偶聯(lián)，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上。丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶抑制甲狀腺激素合成：通過抑制甲狀腺過氧17甲狀腺激素合成總程序從食物和水中攝入碘被甲狀腺主動濃集，經(jīng)過氧化酶轉(zhuǎn)變成有機(jī)碘，并和在甲狀腺濾泡細(xì)胞基層細(xì)胞表面的膠狀質(zhì)中濾泡內(nèi)甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結(jié)合。酪氨酸碘化是在1(單碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)個位置上產(chǎn)生，然后偶聯(lián)形成活性激素[二碘酪氨酸二碘酪氨酸→四碘酪氨酸(T4)；二碘酪氨酸一碘酪氨酸→三碘酪氨酸(T3)。甲狀腺激素合成總程序從食物和水中攝入碘被甲狀腺主動濃18毒副作用：1）白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞減少是指白細(xì)胞數(shù)<3.5×109/L，或中性粒細(xì)胞絕對數(shù)<1.5×109/L；常見于用藥后2-3月；毒副作用：192）藥疹多為輕度。一般可不停藥，加用抗組胺藥物。3）其它用藥劑量過大時，可加重突眼和甲狀腺腫大，應(yīng)調(diào)整藥物劑量。丙硫氧嘧啶偶可引起嚴(yán)重肝損害，需立即停藥。2）藥疹202.其它輔助藥物碳酸鋰：主要用于治療躁狂病，對甲亢病人有抑制甲狀腺激素釋放作用。但毒性大，常見副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、手顫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識障礙、震顫、腎功能損害等中毒癥狀。2.其它輔助藥物21碳酸鋰本品以鋰離子形式發(fā)揮作用，其抗躁狂發(fā)作的機(jī)制是能抑制神經(jīng)末梢Ca2+依賴性的去甲腎上腺素和多巴胺釋放，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對突觸間隙中去甲腎上腺素的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活，從而使去甲腎上腺素濃度降低，還可促進(jìn)5-羥色胺合成和釋放，而有助于情緒穩(wěn)定。碳酸鋰本品以鋰離子形式發(fā)揮作用，其抗躁狂發(fā)作的機(jī)制是能抑制神22（二）腎上腺腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素。在應(yīng)激狀態(tài)、內(nèi)臟神經(jīng)刺激和低血糖等情況下，釋放入血液循環(huán)，促進(jìn)糖原分解并升高血糖，促進(jìn)脂肪分解，引起心跳加快。腎上腺可以分泌糖皮質(zhì)激素，過多的糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致臉部的肥胖，不過只要能調(diào)節(jié)腎上腺素就能調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素。（二）腎上腺腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素。在應(yīng)23第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件24損傷機(jī)制兩方面：1.直接作用如二苯氯甲烷衍生物2.通過下丘腦-垂體-腎上腺軸間接作用損傷機(jī)制兩方面：25鹽皮質(zhì)激素用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。毒副作用：劑量不足時，乏力、低血壓、和高鉀血癥；劑量過大時，水腫、高血壓、低鉀血癥，甚至心力衰竭.鹽皮質(zhì)激素26氯苯二氯乙烷用于治療皮質(zhì)醇增多癥毒副作用：食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉；大劑量時，可出現(xiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、男性乳房發(fā)育、皮炎、血脂異常、尿酸血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高氯苯二氯乙烷27（三）性腺DDT作用于小鼠睪丸初級精母細(xì)胞顯性致死極易在人體和動物體的脂肪中蓄積，魚、貝類對DDT有很強(qiáng)的富集作用。例如牡蠣能將其體內(nèi)的DDT含量提高到周圍海水水體中含量的7萬倍。（三）性腺28鎘主要作用于生精上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞破壞。1972年，聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織將鎘列為第三位需要優(yōu)先研究的食品污染物(排在第一位和第二位的是黃曲霉毒素和砷)。1984年，聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署提出一份《危害全球環(huán)境的化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)過程清單》。在這份清單上，排在前四位的化學(xué)物質(zhì)依次是鎘、鉛、汞和二氧化碳鎘29烷化劑作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或?qū)е禄ッ薹涌筛蓴_睪丸精曲小管生精上皮的生長及增殖甾體類避孕藥通過下丘腦-垂體軸間接抑制排卵烷化劑30雄激素可替代恢復(fù)睪丸的正常生理功能

用藥不合理時，可以抑制精子的生成，導(dǎo)致睪丸萎縮

毒副作用：肝臟損害、前列腺肥大、高血壓、紅細(xì)胞增多、男性乳腺發(fā)育、陰莖異常勃起、痤瘡、甲狀腺及腎上腺功能異常雄激素31（四）胰腺人體胰腺中約有25萬-175萬個胰島，胰島主要有兩種細(xì)胞，一種是α細(xì)胞，分泌胰高血糖素，一種是β細(xì)胞，分泌胰島素。臨床征兆：高血糖（四）胰腺32第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件33第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件34對胰腺產(chǎn)生毒性作用的典型藥物：鏈脲佐菌素：對胰島的β-細(xì)胞具毒性。四氧嘧啶：對胰島的β細(xì)胞具有特殊的破壞作用，中止胰島素的分泌，引起實(shí)驗(yàn)動物四氧嘧啶糖尿?。╝lloxandiabetes）。對胰腺產(chǎn)生毒性作用的典型藥物：35一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能

基本概念（激素等）；作用方式（3種）；下丘腦-垂體軸二、藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用甲狀腺（丙硫氧嘧啶致甲狀腺腫大的毒性機(jī)制）：腎上腺（鹽皮質(zhì)激素、氯苯二氯乙烷）；性腺；胰腺本章小結(jié)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能本章小結(jié)36第九章

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用第九章

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用37一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能內(nèi)分泌系統(tǒng)由內(nèi)分泌腺、內(nèi)分泌組織和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個信號傳遞系統(tǒng)。一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能內(nèi)分泌系統(tǒng)38內(nèi)分泌腺由一群特殊細(xì)胞組成，這些細(xì)胞能合成、儲存其分泌物，并將其直接釋放入血液。包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺和松果體等。內(nèi)分泌腺39松果體約7×4mm2大小的扁錐形小體，位于丘腦后上方，以柄附于第三腦室頂?shù)暮蟛?。松果體在兒童時期較發(fā)達(dá)，一般7歲后逐漸萎縮，成年后不斷有鈣鹽沉著。首先，松果體是人體的第三只眼睛。其次，松果體是人體的“生物鐘”的調(diào)控中心。預(yù)感能力。松果體約7×4mm2大小的扁錐形小體，位于丘腦后上方，以柄附40第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件41第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件42內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織。激素（hormone）由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。內(nèi)分泌細(xì)胞43作用方式1）遠(yuǎn)距分泌（telecrine）；2）旁分泌（paracrine）；3）自分泌（autocrine）作用方式44生理功能調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長發(fā)育、各種功能活動以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)系統(tǒng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)

下丘腦與腦下垂體組成的一個完整的神經(jīng)內(nèi)分泌功能系統(tǒng)。

下丘腦生理功能下丘腦45下丘腦-腺垂體系統(tǒng)神經(jīng)體液性聯(lián)系下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)直接神經(jīng)聯(lián)系

下丘腦-腺垂體系統(tǒng)46下丘腦-腺垂體軸示意圖下丘腦-腺垂體軸示意圖47二、藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌內(nèi)分泌器官對藥物損害的敏感性依次為：

腎上腺、甲狀腺、胰腺、垂體和甲狀旁腺二、藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌48第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件49（一）甲狀腺甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。甲狀腺素分泌量由垂體細(xì)胞分泌和促甲狀腺激素（TSH）通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)調(diào)節(jié)。而TSH則由下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）控制，從而形成下丘腦—垂體—甲狀腺軸，調(diào)節(jié)甲狀腺功能。（一）甲狀腺甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。50損傷機(jī)制：1.直接作用

抑制甲狀腺激素的合成和釋放2.間接作用通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸間接影響甲狀腺激素的分泌量損傷機(jī)制：51甲亢治療藥物的毒性作用1.硫脲類和咪唑類代表藥物：丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶甲巰咪唑（他巴唑）和甲亢平藥理作用機(jī)制：抑制甲狀腺激素的合成甲亢治療藥物的毒性作用藥理作用機(jī)制：52丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶抑制甲狀腺激素合成：通過抑制甲狀腺過氧化物酶所接到的酪氨酸碘化及偶聯(lián)，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上。丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶抑制甲狀腺激素合成：通過抑制甲狀腺過氧53甲狀腺激素合成總程序從食物和水中攝入碘被甲狀腺主動濃集，經(jīng)過氧化酶轉(zhuǎn)變成有機(jī)碘，并和在甲狀腺濾泡細(xì)胞基層細(xì)胞表面的膠狀質(zhì)中濾泡內(nèi)甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結(jié)合。酪氨酸碘化是在1(單碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)個位置上產(chǎn)生，然后偶聯(lián)形成活性激素[二碘酪氨酸二碘酪氨酸→四碘酪氨酸(T4)；二碘酪氨酸一碘酪氨酸→三碘酪氨酸(T3)。甲狀腺激素合成總程序從食物和水中攝入碘被甲狀腺主動濃54毒副作用：1）白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞減少是指白細(xì)胞數(shù)<3.5×109/L，或中性粒細(xì)胞絕對數(shù)<1.5×109/L；常見于用藥后2-3月；毒副作用：552）藥疹多為輕度。一般可不停藥，加用抗組胺藥物。3）其它用藥劑量過大時，可加重突眼和甲狀腺腫大，應(yīng)調(diào)整藥物劑量。丙硫氧嘧啶偶可引起嚴(yán)重肝損害，需立即停藥。2）藥疹562.其它輔助藥物碳酸鋰：主要用于治療躁狂病，對甲亢病人有抑制甲狀腺激素釋放作用。但毒性大，常見副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、手顫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識障礙、震顫、腎功能損害等中毒癥狀。2.其它輔助藥物57碳酸鋰本品以鋰離子形式發(fā)揮作用，其抗躁狂發(fā)作的機(jī)制是能抑制神經(jīng)末梢Ca2+依賴性的去甲腎上腺素和多巴胺釋放，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對突觸間隙中去甲腎上腺素的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活，從而使去甲腎上腺素濃度降低，還可促進(jìn)5-羥色胺合成和釋放，而有助于情緒穩(wěn)定。碳酸鋰本品以鋰離子形式發(fā)揮作用，其抗躁狂發(fā)作的機(jī)制是能抑制神58（二）腎上腺腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素。在應(yīng)激狀態(tài)、內(nèi)臟神經(jīng)刺激和低血糖等情況下，釋放入血液循環(huán)，促進(jìn)糖原分解并升高血糖，促進(jìn)脂肪分解，引起心跳加快。腎上腺可以分泌糖皮質(zhì)激素，過多的糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致臉部的肥胖，不過只要能調(diào)節(jié)腎上腺素就能調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素。（二）腎上腺腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素。在應(yīng)59第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用課件60損傷機(jī)制兩方面：1.直接作用如二苯氯甲烷衍生物2.通過下丘腦-垂體-腎上腺軸間接作用損傷機(jī)制兩方面：61鹽皮質(zhì)激素用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。毒副作用：劑量不足時，乏力、低血壓、和高鉀血癥；劑量過大時，水腫、高血壓、低鉀血癥，甚至心力衰竭.鹽皮質(zhì)激素62氯苯二氯乙烷用于治療皮質(zhì)醇增多癥毒副作用：食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉；大劑量時，可出現(xiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、男性乳房發(fā)育、皮炎、血脂異常、尿酸血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高氯苯二氯乙烷63（三）性腺DDT作用于小鼠睪丸初級精母細(xì)胞顯性致死極易在人體和動物體的脂肪中蓄積，魚、貝類對DDT有很強(qiáng)的富集作用。例如牡蠣能將其體內(nèi)的DDT含量提高到周圍海水水體中含量的7萬倍。（三）性腺64鎘主要作用于生精上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞破壞。1972年，聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織將鎘列為第三位需要優(yōu)先研究的食品污染物(排在第一位和第二位的是黃曲霉毒素和