共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件

共線風(fēng)險(xiǎn)評估共線風(fēng)險(xiǎn)評估1為什么共線

1、廠房：車間，倉庫，廢物處理2、設(shè)備設(shè)施：空調(diào)，水，生產(chǎn)線3、人員4、維護(hù)：模具，配件，修理，設(shè)備利用率5、運(yùn)行成本6、管理成本：體系，安全1、生產(chǎn)和QA的更衣費(fèi)用，加上更衣程序的確認(rèn)和培訓(xùn)2、要求更大的區(qū)域3、醫(yī)療、健康監(jiān)控程序4、高昂的清潔成本和清潔驗(yàn)證成本

5、換線停機(jī)時(shí)間減少的成本增加的成本為什么共線1、廠房：車間，倉庫，廢物處理1、生產(chǎn)和QA的更2為什么不共線1、生產(chǎn)設(shè)計(jì)：中試，國外產(chǎn)品2、生產(chǎn)工藝不同，設(shè)備不同3、產(chǎn)能：生產(chǎn)線飽和4、生產(chǎn)計(jì)劃安排5、法規(guī)規(guī)定6、清潔驗(yàn)證考慮7、審計(jì)或內(nèi)部QA要求為什么不共線1、生產(chǎn)設(shè)計(jì)：中試，國外產(chǎn)品3共線與專線的主要考慮‐‐‐交叉污染EU定義：Crosscontamination:Contaminationofamaterialorofaproductwithanothermaterialorproduct.一種物料或產(chǎn)品與另外一種物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。中國GMP：不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。WHO:contaminationofastartingmaterial,intermediateproductorfinishedproductwithanotherstartingmaterialorproductduringproduction一種起始物料，中間產(chǎn)品或產(chǎn)品與另外一種起始物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。共線與專線的主要考慮‐‐‐交叉污染EU定義：Cross4RiskManagement風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ9,“QualityRiskManagement”質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Riskassessmentforcross-contamination交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)評估

–Identify,analyze,andevaluatetherisks識(shí)別，分析，評價(jià)Riskcontrolandmitigationtoacceptablelevelforcross-contamination風(fēng)險(xiǎn)控制和削減到可接受的水平

–Determinefacility,procedure,andprocesscontrolsnecessarytominimizerisksofcross-contamination要確定設(shè)施，過程和工藝控制能減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)

Usededicatedfacilityorareasifriskscannotbemitigatedtoacceptablelevel如果風(fēng)險(xiǎn)不能被削減到可以接受的水平，要使用專用設(shè)施或區(qū)域。RiskManagement風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ9,“Q5第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A工藝/產(chǎn)品A中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移使污染物通過設(shè)施的轉(zhuǎn)移成為可能第二步：污染物通過機(jī)械轉(zhuǎn)移方式被傳遞污染了的工藝/產(chǎn)品B第三步：污染進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B工藝/產(chǎn)品B中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移給交叉污染提供了機(jī)會(huì)交叉污染流程示例第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A工藝/6第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A沒有接觸點(diǎn)第二步：從工藝/產(chǎn)品A中的污染物不能通過設(shè)施被轉(zhuǎn)移工藝/產(chǎn)品B污染物沒有進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B打斷交叉污染工藝流程沒有接觸點(diǎn)第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A沒有接7共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件8ISPE(Risk‐MaPP)指南提供了基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的來管理藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染。指南主要關(guān)注點(diǎn)在于GxP的交叉污染，也提到工業(yè)衛(wèi)生問題指南旨在為制藥人士提供一種建立可接受限度的方法，從而用來評估交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。旨在得到安全藥品的同時(shí)允許企業(yè)控制生產(chǎn)成本。介紹了可接受每日暴漏ADE作為測量危險(xiǎn)物危害的工具。并介紹了在多產(chǎn)品共用設(shè)施上的交叉污染的四種模式。ISPE(Risk‐MaPP)指南提供了基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的來9FDA對交叉污染控制的期望FDAexpectsmanufacturerstoevaluatescientificdataandimplementtheappropriatelevelofcontrolsnecessarypppytopreventthepotentialforcrosscontaminationFDA期望生產(chǎn)者能科學(xué)的評價(jià)數(shù)據(jù)，然后執(zhí)行適當(dāng)水平的必要控制來防止?jié)撛诘慕徊嫖廴綟DAevaluatesriskmanagementplansduringGMPinspectionsFDA會(huì)在GMP檢查時(shí)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃–Thedecisiontomanufacturehighriskproductsindedicatedorsharedfacilitiesshouldbeapproachedholisticallyandfactorsconsideredshouldbedocumentedinariskmanagementplan.在專用還是共用設(shè)備上生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的決定應(yīng)全面的進(jìn)行評估。所有考慮的因素要在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中進(jìn)行記錄。–Addressesriskfrompotent/toxicchemicalcompounds注意毒性/活性化合物的風(fēng)險(xiǎn)FDA對交叉污染控制的期望FDAexpectsma10Canbecontrolledbyunderstandingthesourcesandnatureofthepotentialadventitiousagentsorhazards能通過理解外來物質(zhì)或危險(xiǎn)物質(zhì)的來源和屬性來控制?Involvesriskmanagement涉及到了風(fēng)險(xiǎn)管理–Wherehazardsareidentified,controlsmustbemulti‐dimensional，Commensuratewithrisks危害識(shí)別后，控制應(yīng)該是和風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)的多維度的Actionstocontrolcrosscontaminationmayinclude控制活動(dòng)包括?Managingopportunitiesforthespreadorcarryoverofcrosscontaminants管理交叉污染的傳播或負(fù)載的機(jī)會(huì)?Reducingcarryovertoacceptablelevelswherecrosscontaminationispossible如果有可能有交叉污染就要降低載荷到可接受限度之下?Usingnewandsensitiveanalyticalmethodstomonitorandcontrolcrosscontamination,wherefeasible可能的話使用新的或敏感的分析方法來監(jiān)督和控制交叉污染?Usingdedicatedfacilities,areasorisolators,orothercontainmentmodeswhencrosscontaminationriskscannotbeadequatelymitigated當(dāng)交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)不能被適當(dāng)?shù)臏p少時(shí)，使用專用設(shè)施，專用區(qū)域，隔離器或其他遏制方式。Canbecontrolledbyunderstan11交叉污染的途徑混淆是一個(gè)產(chǎn)品與另一個(gè)不安全水平上的相互污染。殘留在常用設(shè)備使用后，某一產(chǎn)品的物料轉(zhuǎn)到下個(gè)產(chǎn)品中。機(jī)械轉(zhuǎn)移一個(gè)產(chǎn)品在衣服和設(shè)備上轉(zhuǎn)移至另一產(chǎn)品中空氣傳播產(chǎn)品在空氣中沉降到另一個(gè)產(chǎn)品中混淆人員錯(cuò)誤引起的，如：未嚴(yán)格執(zhí)行流程，標(biāo)簽信息不全，培訓(xùn)不到位等。殘留換產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)品接觸部分未能清洗至限度要求，不合適的清潔或清潔規(guī)程機(jī)械轉(zhuǎn)移生產(chǎn)人員的在不同工藝房間操作?？諝鈧鞑ラ_放的系統(tǒng)發(fā)生這類污染的風(fēng)險(xiǎn)最大。定義原因交叉污染的途徑混淆混淆定義原因12風(fēng)險(xiǎn)分析方面風(fēng)險(xiǎn)分析方面13如何避免混淆“程序、控制和設(shè)施有設(shè)計(jì)來避免混淆嗎？”在評估是否可以避免混淆時(shí)要考慮的因素包括：

1）程序/SOP-識(shí)別哪些地方現(xiàn)有的程序可能失效或識(shí)別如果不遵守程序的后果。需要附加的程序嗎？現(xiàn)有的程序太復(fù)雜無法遵守嗎？程序是否已經(jīng)使用合適的方法確認(rèn)過？

2）控制-識(shí)別哪些地方現(xiàn)有的控制措施會(huì)失效。需要附加的控制措施嗎？

3）設(shè)施設(shè)計(jì)-設(shè)施布局能確保多工藝同時(shí)生產(chǎn)時(shí)沒有共用的工藝流程或區(qū)域嗎？如果沒有，程序和控制能有效防止混淆嗎？如果這些因素都可以令人滿意解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是"不是"或"不容易"，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法。如何避免混淆“程序、控制和設(shè)施有設(shè)計(jì)來避免混淆嗎？”14混淆的識(shí)別和控制1.產(chǎn)品線之間的間隙不夠；2.意外使用了臟的設(shè)備；3.取樣過程中引入劣質(zhì)產(chǎn)品；4.帶入錯(cuò)誤的起始物料或輔料；5.設(shè)備和/或物料的標(biāo)簽貼錯(cuò)；1.合理布局，人員控制（RFID）2.狀態(tài)控制，間隔控制3.物料、設(shè)備等的條形碼和閱讀4.API上鎖，PAT（NIR），冗余的電子確認(rèn)5.冗余的電子確認(rèn)和人工檢查6.物料或產(chǎn)品從一個(gè)容器轉(zhuǎn)移到另一個(gè)含不同產(chǎn)品/物料容器的非預(yù)期的轉(zhuǎn)移。6.采用對工藝唯一的可選擇的轉(zhuǎn)移和共用設(shè)施的連接技術(shù)；錯(cuò)誤易發(fā)生，嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)=+混淆的識(shí)別和控制1.產(chǎn)品線之間的間隙不夠；2.意外使用了臟15殘留的評估和控制1)清潔至設(shè)定的限度：-清潔工藝的設(shè)計(jì)；-經(jīng)確認(rèn)的目視檢查程序；-全面的清潔程序的FMEA(失效模式和影響分析)；-PAT（過程分析技術(shù)）；-在線監(jiān)控；-擦拭取樣數(shù)據(jù)的工序能力評價(jià)；2)產(chǎn)品接觸部分使用一次性的；3)產(chǎn)品接觸部分專用。1）工藝中需要使用潛在產(chǎn)品接觸面積大的設(shè)備；2）生產(chǎn)轉(zhuǎn)換和清潔的頻率；3）會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品積累的任何裂縫或突起部分；4）粗糙或未拋光的產(chǎn)品接觸表面；5）排污口；6）物料或工藝與首選的清潔物料（如強(qiáng)酸，有機(jī)溶劑）的安全兼容性。7）工藝中難以清洗的粘性或“結(jié)塊的”固體；設(shè)備殘留物評估項(xiàng)目包括：降低殘留風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：殘留的評估和控制1)清潔至設(shè)定的限度：1）工藝中需要使用潛16如何評估機(jī)械轉(zhuǎn)移“有潛在的機(jī)械轉(zhuǎn)移控制控制至預(yù)先確定的安全水平嗎？”在評估機(jī)械轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)是否可以滿足時(shí)需要考慮的因素如下：

1）流程—工藝過程是密閉的嗎？物料能夠離開工藝過程并在廠房內(nèi)通過設(shè)備、產(chǎn)品、中間體、在廠房內(nèi)走動(dòng)的供應(yīng)商或人員被轉(zhuǎn)移嗎？

2）程序-現(xiàn)場有程序和/或控制來使機(jī)械轉(zhuǎn)移最小化嗎？如在離開操作間時(shí)更衣。現(xiàn)場有程序和/或控制標(biāo)明設(shè)備在離開操作間時(shí)需要擦拭干凈嗎？有避免由腳或輪子產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移的方法嗎？

3）設(shè)施-還有其他GxP問題可能帶來風(fēng)險(xiǎn)嗎？例如，廠房或在不同生產(chǎn)區(qū)壓差不夠的情況下的人員或物料的移動(dòng)是否是引起關(guān)注的原因？有必要進(jìn)行一個(gè)更詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評估來回顧這些問題。

4）操作標(biāo)準(zhǔn)-設(shè)施操作的標(biāo)準(zhǔn)對于考慮的物料的加工是否足夠？需要專業(yè)的知識(shí)嗎？在處理產(chǎn)品前操作和維修人員需要特別的培訓(xùn)嗎？密閉性需要通過單獨(dú)的工程控制或是使用附加的程序控制來管理？這些夠了嗎？如果依賴于工程控制在從一個(gè)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移另一個(gè)產(chǎn)品是否會(huì)引入問題？如果考慮使用第三方的CMO這些問題可能特別相關(guān)。如果這些因素都可以令人滿意地解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是"不是"或"不容易"，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法。如何評估機(jī)械轉(zhuǎn)移“有潛在的機(jī)械轉(zhuǎn)移控制控制至預(yù)先確定的安全水17機(jī)械轉(zhuǎn)移的削減降低機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：–規(guī)程控制（更衣，設(shè)備清潔）；–設(shè)備和使用者去除污染的標(biāo)準(zhǔn)和地點(diǎn)；–密閉工藝；–設(shè)施控制（適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和人員流程，特別是產(chǎn)品共用路線周圍的設(shè)備和路線、4)在產(chǎn)品分區(qū)內(nèi)必須一直戴手套，關(guān)鍵的操作過程中需戴雙層手套，比如連接和斷開轉(zhuǎn)移系統(tǒng)及清潔時(shí)。潛在被污染的手套要小心脫掉并丟棄以預(yù)防機(jī)械轉(zhuǎn)移；5)在指定點(diǎn)使用可以避免交叉污染的技術(shù)脫去關(guān)鍵的更衣項(xiàng)目比如如潔凈服、頭罩、鞋套和手套。6)提供可以保持清潔和臟的設(shè)備、人員、物料等分開的流通路線；7)使用人流、物流氣鎖或二者都用來隔離工作區(qū)；8)物理分隔房間來分隔產(chǎn)品和工藝；9)使用“衛(wèi)生級別”材料來促進(jìn)潛在污染從表面去除；10)電話和需要人工啟動(dòng)的類似裝置應(yīng)該使用不用手或者觸摸屏式的易于清潔的裝置來替換；11)在產(chǎn)品房間或分區(qū)和GxP區(qū)域間使用電子方法來傳遞信息和數(shù)據(jù)。機(jī)械轉(zhuǎn)移的削減降低機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：18如何評估空氣傳播“潛在的空氣傳播能否控制在預(yù)定的安全水平內(nèi)?”評估空氣傳播是否滿足標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮的因素包括:

1）工藝–在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移或清潔期間是否有產(chǎn)品暴露在室內(nèi)環(huán)境中？工藝過程是密閉的嗎，生產(chǎn)中物料是否有可能泄露？

2）設(shè)施–其他的GxP問題是否會(huì)引入風(fēng)險(xiǎn)？例如,對設(shè)施內(nèi)的人流、物流或不同生產(chǎn)區(qū)域壓差不足是否有考慮？是否有物流和人流氣鎖？如有,是否足夠控制空氣傳播？有必要進(jìn)行一個(gè)更詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評估來回顧這些問題。如果這些因素都可以令人滿意地解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是"不是"或"不容易"，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法。如何評估空氣傳播“潛在的空氣傳播能否控制在預(yù)定的安全水平內(nèi)?19空氣傳播的削減降低空氣傳播風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：1)密閉工藝系統(tǒng)；2)工程控制以降低工藝開放程度；3)采用頂送下排的氣流方式確保操作人員和進(jìn)入的房間都在“干凈的區(qū)域”，而工藝過程在“臟的區(qū)域”；4)氣閘；帶或不帶正壓梯度的單氣閘和雙氣閘。5)人員和物料進(jìn)出的更衣/去污染；6)使用HVAC(空調(diào)凈化系統(tǒng))和壓差控制使空氣傳播最小化以保護(hù)操作人員和產(chǎn)品。注意許多技術(shù)都與列出來降低機(jī)械轉(zhuǎn)移的類似。空氣傳播的削減降低空氣傳播風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：20交叉污染的控制的幾個(gè)方面人的控制物料控制設(shè)施設(shè)計(jì)工藝遏制規(guī)程控制交叉污染的控制的幾個(gè)方面人的控制物料控制設(shè)施設(shè)計(jì)工藝遏制規(guī)程21共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件22共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件23共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件24共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件25共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件26共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件27共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件28PDE的簡介PDE的計(jì)算其中:PDE=每日允許暴露值PermittedDailyExposure(PDE)NOAEL=無顯著作用水平(mg/kg)BW=體重(kg)F1=動(dòng)物至人類外推，5-12F2=個(gè)體間變異性，一般為10F3=短期接觸機(jī)型毒性研究的可變系數(shù)，為1–10F4=嚴(yán)重程度因子1-10F5=LOAEL至NOAEL外推NOAEL：無明顯損害作用水平(NOEL)是已經(jīng)測試到的沒有觀察到“關(guān)鍵影響”的最高劑量。如果沒辦法獲得無明顯損害作用水平(NOEL)，可以使用最低觀察到影響水平(LOEL)?PDE是由公司的藥理專家委員會(huì)給出的，建立在臨床研究的數(shù)據(jù)上?對于很多藥物，通過PDE得出的殘留高于傳統(tǒng)的計(jì)算值外推取3PDE的簡介PDE的計(jì)算NOAEL：無明顯損害作用水平(29風(fēng)險(xiǎn)評估涉及到的數(shù)據(jù)評估設(shè)定限度:“目測清潔”?總是首要的標(biāo)準(zhǔn),也用于設(shè)備和產(chǎn)品的非接觸表面?目測檢查可能是非常靈敏的,同樣需要確認(rèn)典型的目測檢查的限度為1–4μg/cm2采用標(biāo)準(zhǔn)品的加入法?用于同產(chǎn)品的不同批次間設(shè)備用于同產(chǎn)品生產(chǎn)，很多時(shí)候并不需要檢測殘留職業(yè)暴露限度（OEL）可以直接通過用ADE除以允許的劑量再除以操作人員呼吸的空氣體積計(jì)算得到，一般是10m3，白天8小時(shí)工作。同樣地，表面目標(biāo)值也可用ADE除以標(biāo)準(zhǔn)表面面積（比如100cm2）推導(dǎo)出，但是如果不是隨意的，這通常被看做是出于保護(hù)操作人員的目的評估外部設(shè)備和設(shè)施表面的便捷的方法。對于OELs有關(guān)于直接使用ADE是否合適的同樣的注意事項(xiàng)用于表面目標(biāo)值。風(fēng)險(xiǎn)評估涉及到的數(shù)據(jù)評估設(shè)定限度:“目測清潔”職業(yè)暴露限度30培訓(xùn)過程中發(fā)現(xiàn)的額外知識(shí)探討，案例見mapp培訓(xùn)過程中發(fā)現(xiàn)的額外知識(shí)探討，案例見mapp31演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！32共線風(fēng)險(xiǎn)評估共線風(fēng)險(xiǎn)評估33為什么共線

1、廠房：車間，倉庫，廢物處理2、設(shè)備設(shè)施：空調(diào)，水，生產(chǎn)線3、人員4、維護(hù)：模具，配件，修理，設(shè)備利用率5、運(yùn)行成本6、管理成本：體系，安全1、生產(chǎn)和QA的更衣費(fèi)用，加上更衣程序的確認(rèn)和培訓(xùn)2、要求更大的區(qū)域3、醫(yī)療、健康監(jiān)控程序4、高昂的清潔成本和清潔驗(yàn)證成本

5、換線停機(jī)時(shí)間減少的成本增加的成本為什么共線1、廠房：車間，倉庫，廢物處理1、生產(chǎn)和QA的更34為什么不共線1、生產(chǎn)設(shè)計(jì)：中試，國外產(chǎn)品2、生產(chǎn)工藝不同，設(shè)備不同3、產(chǎn)能：生產(chǎn)線飽和4、生產(chǎn)計(jì)劃安排5、法規(guī)規(guī)定6、清潔驗(yàn)證考慮7、審計(jì)或內(nèi)部QA要求為什么不共線1、生產(chǎn)設(shè)計(jì)：中試，國外產(chǎn)品35共線與專線的主要考慮‐‐‐交叉污染EU定義：Crosscontamination:Contaminationofamaterialorofaproductwithanothermaterialorproduct.一種物料或產(chǎn)品與另外一種物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。中國GMP：不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。WHO:contaminationofastartingmaterial,intermediateproductorfinishedproductwithanotherstartingmaterialorproductduringproduction一種起始物料，中間產(chǎn)品或產(chǎn)品與另外一種起始物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。共線與專線的主要考慮‐‐‐交叉污染EU定義：Cross36RiskManagement風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ9,“QualityRiskManagement”質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Riskassessmentforcross-contamination交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)評估

–Identify,analyze,andevaluatetherisks識(shí)別，分析，評價(jià)Riskcontrolandmitigationtoacceptablelevelforcross-contamination風(fēng)險(xiǎn)控制和削減到可接受的水平

–Determinefacility,procedure,andprocesscontrolsnecessarytominimizerisksofcross-contamination要確定設(shè)施，過程和工藝控制能減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)

Usededicatedfacilityorareasifriskscannotbemitigatedtoacceptablelevel如果風(fēng)險(xiǎn)不能被削減到可以接受的水平，要使用專用設(shè)施或區(qū)域。RiskManagement風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ9,“Q37第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A工藝/產(chǎn)品A中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移使污染物通過設(shè)施的轉(zhuǎn)移成為可能第二步：污染物通過機(jī)械轉(zhuǎn)移方式被傳遞污染了的工藝/產(chǎn)品B第三步：污染進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B工藝/產(chǎn)品B中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移給交叉污染提供了機(jī)會(huì)交叉污染流程示例第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A工藝/38第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A沒有接觸點(diǎn)第二步：從工藝/產(chǎn)品A中的污染物不能通過設(shè)施被轉(zhuǎn)移工藝/產(chǎn)品B污染物沒有進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B打斷交叉污染工藝流程沒有接觸點(diǎn)第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A沒有接39共線風(fēng)險(xiǎn)評估概述課件40ISPE(Risk‐MaPP)指南提供了基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的來管理藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染。指南主要關(guān)注點(diǎn)在于GxP的交叉污染，也提到工業(yè)衛(wèi)生問題指南旨在為制藥人士提供一種建立可接受限度的方法，從而用來評估交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。旨在得到安全藥品的同時(shí)允許企業(yè)控制生產(chǎn)成本。介紹了可接受每日暴漏ADE作為測量危險(xiǎn)物危害的工具。并介紹了在多產(chǎn)品共用設(shè)施上的交叉污染的四種模式。ISPE(Risk‐MaPP)指南提供了基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的來41FDA對交叉污染控制的期望FDAexpectsmanufacturerstoevaluatescientificdataandimplementtheappropriatelevelofcontrolsnecessarypppytopreventthepotentialforcrosscontaminationFDA期望生產(chǎn)者能科學(xué)的評價(jià)數(shù)據(jù)，然后執(zhí)行適當(dāng)水平的必要控制來防止?jié)撛诘慕徊嫖廴綟DAevaluatesriskmanagementplansduringGMPinspectionsFDA會(huì)在GMP檢查時(shí)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃–Thedecisiontomanufacturehighriskproductsindedicatedorsharedfacilitiesshouldbeapproachedholisticallyandfactorsconsideredshouldbedocumentedinariskmanagementplan.在專用還是共用設(shè)備上生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的決定應(yīng)全面的進(jìn)行評估。所有考慮的因素要在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中進(jìn)行記錄。–Addressesriskfrompotent/toxicchemicalcompounds注意毒性/活性化合物的風(fēng)險(xiǎn)FDA對交叉污染控制的期望FDAexpectsma42Canbecontrolledbyunderstandingthesourcesandnatureofthepotentialadventitiousagentsorhazards能通過理解外來物質(zhì)或危險(xiǎn)物質(zhì)的來源和屬性來控制?Involvesriskmanagement涉及到了風(fēng)險(xiǎn)管理–Wherehazardsareidentified,controlsmustbemulti‐dimensional，Commensuratewithrisks危害識(shí)別后，控制應(yīng)該是和風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)的多維度的Actionstocontrolcrosscontaminationmayinclude控制活動(dòng)包括?Managingopportunitiesforthespreadorcarryoverofcrosscontaminants管理交叉污染的傳播或負(fù)載的機(jī)會(huì)?Reducingcarryovertoacceptablelevelswherecrosscontaminationispossible如果有可能有交叉污染就要降低載荷到可接受限度之下?Usingnewandsensitiveanalyticalmethodstomonitorandcontrolcrosscontamination,wherefeasible可能的話使用新的或敏感的分析方法來監(jiān)督和控制交叉污染?Usingdedicatedfacilities,areasorisolators,orothercontainmentmodeswhencrosscontaminationriskscannotbeadequatelymitigated當(dāng)交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)不能被適當(dāng)?shù)臏p少時(shí)，使用專用設(shè)施，專用區(qū)域，隔離器或其他遏制方式。Canbecontrolledbyunderstan43交叉污染的途徑混淆是一個(gè)產(chǎn)品與另一個(gè)不安全水平上的相互污染。殘留在常用設(shè)備使用后，某一產(chǎn)品的物料轉(zhuǎn)到下個(gè)產(chǎn)品中。機(jī)械轉(zhuǎn)移一個(gè)產(chǎn)品在衣服和設(shè)備上轉(zhuǎn)移至另一產(chǎn)品中空氣傳播產(chǎn)品在空氣中沉降到另一個(gè)產(chǎn)品中混淆人員錯(cuò)誤引起的，如：未嚴(yán)格執(zhí)行流程，標(biāo)簽信息不全，培訓(xùn)不到位等。殘留換產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)品接觸部分未能清洗至限度要求，不合適的清潔或清潔規(guī)程機(jī)械轉(zhuǎn)移生產(chǎn)人員的在不同工藝房間操作?？諝鈧鞑ラ_放的系統(tǒng)發(fā)生這類污染的風(fēng)險(xiǎn)最大。定義原因交叉污染的途徑混淆混淆定義原因44風(fēng)險(xiǎn)分析方面風(fēng)險(xiǎn)分析方面45如何避免混淆“程序、控制和設(shè)施有設(shè)計(jì)來避免混淆嗎？”在評估是否可以避免混淆時(shí)要考慮的因素包括：

1）程序/SOP-識(shí)別哪些地方現(xiàn)有的程序可能失效或識(shí)別如果不遵守程序的后果。需要附加的程序嗎？現(xiàn)有的程序太復(fù)雜無法遵守嗎？程序是否已經(jīng)使用合適的方法確認(rèn)過？

2）控制-識(shí)別哪些地方現(xiàn)有的控制措施會(huì)失效。需要附加的控制措施嗎？

3）設(shè)施設(shè)計(jì)-設(shè)施布局能確保多工藝同時(shí)生產(chǎn)時(shí)沒有共用的工藝流程或區(qū)域嗎？如果沒有，程序和控制能有效防止混淆嗎？如果這些因素都可以令人滿意解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是"不是"或"不容易"，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法。如何避免混淆“程序、控制和設(shè)施有設(shè)計(jì)來避免混淆嗎？”46混淆的識(shí)別和控制1.產(chǎn)品線之間的間隙不夠；2.意外使用了臟的設(shè)備；3.取樣過程中引入劣質(zhì)產(chǎn)品；4.帶入錯(cuò)誤的起始物料或輔料；5.設(shè)備和/或物料的標(biāo)簽貼錯(cuò)；1.合理布局，人員控制（RFID）2.狀態(tài)控制，間隔控制3.物料、設(shè)備等的條形碼和閱讀4.API上鎖，PAT（NIR），冗余的電子確認(rèn)5.冗余的電子確認(rèn)和人工檢查6.物料或產(chǎn)品從一個(gè)容器轉(zhuǎn)移到另一個(gè)含不同產(chǎn)品/物料容器的非預(yù)期的轉(zhuǎn)移。6.采用對工藝唯一的可選擇的轉(zhuǎn)移和共用設(shè)施的連接技術(shù)；錯(cuò)誤易發(fā)生，嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)=+混淆的識(shí)別和控制1.產(chǎn)品線之間的間隙不夠；2.意外使用了臟47殘留的評估和控制1)清潔至設(shè)定的限度：-清潔工藝的設(shè)計(jì)；-經(jīng)確認(rèn)的目視檢查程序；-全面的清潔程序的FMEA(失效模式和影響分析)；-PAT（過程分析技術(shù)）；-在線監(jiān)控；-擦拭取樣數(shù)據(jù)的工序能力評價(jià)；2)產(chǎn)品接觸部分使用一次性的；3)產(chǎn)品接觸部分專用。1）工藝中需要使用潛在產(chǎn)品接觸面積大的設(shè)備；2）生產(chǎn)轉(zhuǎn)換和清潔的頻率；3）會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品積累的任何裂縫或突起部分；4）粗糙或未拋光的產(chǎn)品接觸表面；5）排污口；6）物料或工藝與首選的清潔物料（如強(qiáng)酸，有機(jī)溶劑）的安全兼容性。7）工藝中難以清洗的粘性或“結(jié)塊的”固體；設(shè)備殘留物評估項(xiàng)目包括：降低殘留風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：殘留的評估和控制1)清潔至設(shè)定的限度：1）工藝中需要使用潛48如何評估機(jī)械轉(zhuǎn)移“有潛在的機(jī)械轉(zhuǎn)移控制控制至預(yù)先確定的安全水平嗎？”在評估機(jī)械轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)是否可以滿足時(shí)需要考慮的因素如下：

1）流程—工藝過程是密閉的嗎？物料能夠離開工藝過程并在廠房內(nèi)通過設(shè)備、產(chǎn)品、中間體、在廠房內(nèi)走動(dòng)的供應(yīng)商或人員被轉(zhuǎn)移嗎？

2）程序-現(xiàn)場有程序和/或控制來使機(jī)械轉(zhuǎn)移最小化嗎？如在離開操作間時(shí)更衣。現(xiàn)場有程序和/或控制標(biāo)明設(shè)備在離開操作間時(shí)需要擦拭干凈嗎？有避免由腳或輪子產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移的方法嗎？

3）設(shè)施-還有其他GxP問題可能帶來風(fēng)險(xiǎn)嗎？例如，廠房或在不同生產(chǎn)區(qū)壓差不夠的情況下的人員或物料的移動(dòng)是否是引起關(guān)注的原因？有必要進(jìn)行一個(gè)更詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評估來回顧這些問題。

4）操作標(biāo)準(zhǔn)-設(shè)施操作的標(biāo)準(zhǔn)對于考慮的物料的加工是否足夠？需要專業(yè)的知識(shí)嗎？在處理產(chǎn)品前操作和維修人員需要特別的培訓(xùn)嗎？密閉性需要通過單獨(dú)的工程控制或是使用附加的程序控制來管理？這些夠了嗎？如果依賴于工程控制在從一個(gè)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移另一個(gè)產(chǎn)品是否會(huì)引入問題？如果考慮使用第三方的CMO這些問題可能特別相關(guān)。如果這些因素都可以令人滿意地解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是"不是"或"不容易"，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法。如何評估機(jī)械轉(zhuǎn)移“有潛在的機(jī)械轉(zhuǎn)移控制控制至預(yù)先確定的安全水49機(jī)械轉(zhuǎn)移的削減降低機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：–規(guī)程控制（更衣，設(shè)備清潔）；–設(shè)備和使用者去除污染的標(biāo)準(zhǔn)和地點(diǎn)；–密閉工藝；–設(shè)施控制（適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和人員流程，特別是產(chǎn)品共用路線周圍的設(shè)備和路線、4)在產(chǎn)品分區(qū)內(nèi)必須一直戴手套，關(guān)鍵的操作過程中需戴雙層手套，比如連接和斷開轉(zhuǎn)移系統(tǒng)及清潔時(shí)。潛在被污染的手套要小心脫掉并丟棄以預(yù)防機(jī)械轉(zhuǎn)移；5)在指定點(diǎn)使用可以避免交叉污染的技術(shù)脫去關(guān)鍵的更衣項(xiàng)目比如如潔凈服、頭罩、鞋套和手套。6)提供可以保持清潔和臟的設(shè)備、人員、物料等分開的流通路線；7)使用人流、物流氣鎖或二者都用來隔離工作區(qū)；8)物理分隔房間來分隔產(chǎn)品和工藝；9)使用“衛(wèi)生級別”材料來促進(jìn)潛在污染從表面去除；10)電話和需要人工啟動(dòng)的類似裝置應(yīng)該使用不用手或者觸摸屏式的易于清潔的裝置來替換；11)在產(chǎn)品房間或分區(qū)和GxP區(qū)域間使用電子方法來傳遞信息和數(shù)據(jù)。機(jī)械轉(zhuǎn)移的削減降低機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：50如何評估空氣傳播“潛在的空氣傳播能否控制在預(yù)定的安全水平內(nèi)?”評估空氣傳播是否滿足標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮的因素包括:

1）工藝–在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移或清潔期間是否有產(chǎn)品暴露在室內(nèi)環(huán)境中？工藝過程是密閉的嗎，生產(chǎn)中物料是否有可能泄露？

2）設(shè)施–其他的GxP問題是否會(huì)引