成都風(fēng)險管理培訓(xùn)完整講義課件

及在日常生產(chǎn)中應(yīng)用舉例12提綱一、2010版GMP對質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求3

質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹

藥品GMP認(rèn)證化驗室檢查要點

程秀溫

chengxiuwen@ 2011年12月11日

一、2010版GMP基本要求2010版GMP第二章第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。新增條款三個問題：1、質(zhì)量風(fēng)險管理的定義：質(zhì)量風(fēng)險管理是質(zhì)量方針、程序及規(guī)范在評估、控制、溝通和審核風(fēng)險時的系統(tǒng)應(yīng)用。2、應(yīng)用的范圍：質(zhì)量風(fēng)險管理涉及產(chǎn)品的整個生命周期；3、采用的方式：前瞻或回顧的方式。4二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念三、介紹質(zhì)量風(fēng)險管理的基本工具四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例

一、2010版GMP基本要求藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效GLPGCPGMPGDP

生命周期中止生產(chǎn)和銷售藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

11及在日常生產(chǎn)中應(yīng)用舉例12提綱一、2010版GMP對質(zhì)量風(fēng)險1－應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估5

一、2010版GMP基本要求第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。新增條款1、質(zhì)量風(fēng)險管理評估基礎(chǔ)：對質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)該基于科學(xué)性和經(jīng)驗；2、質(zhì)量風(fēng)險管理評估目的：保證產(chǎn)品質(zhì)量，保護(hù)使用者。3、質(zhì)量風(fēng)險管理的特點是很重要，但識別、分析和評價很困難且不精確，相對于獲得精確的答案，全面的考量，選用足夠知識和判斷力的人員進(jìn)行有效的管理主要風(fēng)險更為重要。6

一、2010版GMP基本要求

第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式 及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。

新增條款 風(fēng)險管理的應(yīng)用有三個層次的應(yīng)用：—第一層次：理念—第二層次：系統(tǒng)—第三層次：工具與方法 質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用范圍廣，可以貫穿于質(zhì)量和生產(chǎn)的各個 方面，包含多種方法和適應(yīng)性。 質(zhì)量風(fēng)險管理方法的應(yīng)用，針對不同的風(fēng)險所用的方法和 文件可以有所不同。 投入與質(zhì)量風(fēng)險相適應(yīng)。理念的變化“QbD”，質(zhì)量源于設(shè)計控制工藝參數(shù)控制產(chǎn)品質(zhì)量法規(guī)部門和業(yè)界建立更好的互信，進(jìn)行多學(xué)科的評估和決策要求交流工藝數(shù)據(jù)以幫助理解

7管理著重于關(guān)鍵要素的控制，提倡質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)變化在質(zhì)量體系框架內(nèi)進(jìn)行控制，實時放行變?yōu)榭赡芊ㄒ?guī)的檢查需要對工藝的深刻理解，允許在設(shè)計范圍內(nèi)的持續(xù)改進(jìn)事后的行動，如抽樣、檢驗、工藝驗證系統(tǒng)的設(shè)計目的是控制變化盡量降低業(yè)務(wù)風(fēng)險，不鼓勵改進(jìn)和創(chuàng)新注重法規(guī)的符合性，任何變化需事先批準(zhǔn)質(zhì)量系統(tǒng)法規(guī)“設(shè)計空間”概念，整合工藝知識和法規(guī)評估質(zhì)量總體上質(zhì)量決策游離于科學(xué)和風(fēng)險評估，偏重于遵守注冊方法質(zhì)量決策和注冊方法基于對工藝的深刻理解和風(fēng)險管理，用設(shè)計保證備注Q9倡導(dǎo)的我們頭腦中固化的國標(biāo)：風(fēng)險管理原則與實施指南GB/T24353－2009

一、2010版GMP基本要求新版GMP最重要的理念是基于風(fēng)險評估－質(zhì)量風(fēng)險管理覆蓋藥品整個生命周期和各個管理環(huán)節(jié)－新版GMP中23次提到“風(fēng)險”，37次提到“評估”，大部分評估屬于風(fēng)險評估。例如：－確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定－返工或回收前必須進(jìn)行風(fēng)險評估－定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性－對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理－任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響－評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性－對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估……主要物料的確定應(yīng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險

8－……藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

22－應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估5 一、2010版GMP基本要211

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

歷程：－2002年美國FDA發(fā)布的《21世紀(jì)倡議》提出：一種基于風(fēng)險 管理的方法，鼓勵企業(yè)運(yùn)用風(fēng)險管理的方法，保證產(chǎn)品質(zhì)量。－2005年11月，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā) 布了Q9質(zhì)量風(fēng)險管理，并為企業(yè)提供了質(zhì)量風(fēng)險管理的原 則和部分管理工具。－2006年9月，F(xiàn)DA發(fā)布了《符合藥品CGMP法規(guī)要求的質(zhì)量體 系》－2008年2月，歐盟將質(zhì)量風(fēng)險管理引入到新修訂的GMP指南 中，作為附件20發(fā)布。－2010版中國GMP也引入了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念。

9

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

GMP關(guān)注的變化工藝物料設(shè)施設(shè)計

利用質(zhì)量風(fēng)險管理 降低風(fēng)險的環(huán)節(jié)生產(chǎn)/加工 分銷/流通 患者 12

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

醫(yī)藥行業(yè)在風(fēng)險管理方面已經(jīng)落后于其它行業(yè)

－醫(yī)療器械:ISO14971 －食品:HACCPISO22000 制藥行業(yè)已經(jīng)開展了質(zhì)量風(fēng)險評估 例如：在使用新貨源時先要進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)、現(xiàn)場審計等，為了避免新 貨源變更帶來的風(fēng)險。 在工藝變更時，要進(jìn)行生產(chǎn)驗證、產(chǎn)品雜質(zhì)檔案評估等，這是要將工 藝變更產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險降到最低。 在GMP廠房設(shè)計時，做到人流物流分開，采用密閉設(shè)備，采取避免交 叉污染的措施等，這是要將產(chǎn)品受污染的風(fēng)險降到最低。 但是： －大多數(shù)企業(yè)風(fēng)險管理的理念還未樹立，執(zhí)行力也欠佳。 －與現(xiàn)有質(zhì)量系統(tǒng)不能完美整合，風(fēng)險評估的理念、方法、依據(jù)、規(guī) 范、文件等還有很大的差距。

10

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

ICHQ9：質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)

ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）于2005年11月就發(fā)布了《質(zhì)量風(fēng)險評估》的規(guī)范。 風(fēng)險評估應(yīng)該將可能的風(fēng)險與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián) 有充分的依據(jù)，憑數(shù)據(jù)說話 鑒別、控制風(fēng)險決定：有科學(xué)依據(jù)包括的內(nèi)容:－設(shè)計/工藝/物料/設(shè)施－生產(chǎn)－儲運(yùn)藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

3311 二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念工藝設(shè)計 利用質(zhì)量風(fēng)險管3應(yīng)急方案積極管理忽略過程控制S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重 非常重大的GMP違規(guī) 可能對患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等 嚴(yán)重GMP違規(guī) 可能對患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果 輕微GMP違規(guī) 對患者無不良影響D可測性檢測控 制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段

14P危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小概率預(yù)測性可控制科學(xué)多隊團(tuán)PROCESS害危INFORMA嚴(yán)重嚴(yán)重概事件審余風(fēng)險）概率害原13嚴(yán)重性

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

什么是風(fēng)險？：

“風(fēng)險”是危害發(fā)生的可能性和該危害嚴(yán)重性的組合，質(zhì)量風(fēng)險管理是貫穿產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通和回顧的系統(tǒng)化過程（ICHQ9的基本概念）。－可能性：危害的可能性/頻率－嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度

高 中

低風(fēng)險

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念應(yīng)用可能性、嚴(yán)重性、可測性(PSD)15二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念有什么風(fēng)險?從哪兒來?對什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣?我們?nèi)绾螒?yīng)對?嚴(yán)重程度嚴(yán)重輕微概率低

概率高發(fā)生的可能性根據(jù)風(fēng)險管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險因素考慮的更為有效的決策--利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。風(fēng)險管理：16二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念質(zhì)量風(fēng)險管理：質(zhì)量系統(tǒng)

ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理

原則對患者強(qiáng)度評估溝通分析

識別評估降低接受

核接受（剩是什么標(biāo)準(zhǔn)

PHAFTA

性

率初步危害分析 故障樹分析故障模式影響與危害性分析 故障模式影響分析 危害與可操作分析 危害分析及關(guān)鍵控制點理

法規(guī) 業(yè)界

質(zhì)量管保護(hù)質(zhì)量 生產(chǎn) 物料 變更控制 審計 培訓(xùn)G文件評估

檢查應(yīng)用TOOLS

風(fēng)險危害FMECA FMEAHAZOP HACCP L

性

原因傷害

損因藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

44應(yīng)急方案積極管理忽略過程控制S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)后果嚴(yán)重45

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念質(zhì)量風(fēng)險管理的目的：設(shè)計質(zhì)量：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》所控制的目標(biāo)就是基于質(zhì)量風(fēng)險的控制，通過對過程風(fēng)險分析這一工具來“設(shè)計質(zhì)量”，避免質(zhì)量問題出現(xiàn)；戰(zhàn)略決策：有效的質(zhì)量風(fēng)險管理可以對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策，便于對生產(chǎn)過程中有更多的了解，可以有效的識別關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)，幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策；避免危害發(fā)生：質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）是通過掌握足夠的知識、事實、數(shù)據(jù)后，前瞻性地推斷未來可能會發(fā)生的事件，通過風(fēng)險控制，避免危害發(fā)生；

17

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念質(zhì)量風(fēng)險管理的核心思想：以患者為中心，鑒別、控制風(fēng)險，確保用藥安全。有充分依據(jù)，憑數(shù)據(jù)說話，合理支配資源，杜絕浪費(fèi)。決策有科學(xué)依據(jù)。

19

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念保護(hù)使用者的利益：藥品是一個特殊的商品，一個與人的生命息息相關(guān)的商品。所以，關(guān)于藥品從開發(fā)、研究、生產(chǎn)、流通、使用等各個環(huán)節(jié)需要進(jìn)行風(fēng)險管理。

18

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

質(zhì)量風(fēng)險管理的四項基本原則：

1、風(fēng)險管理的評估以科學(xué)知識和生產(chǎn)經(jīng)驗為基 礎(chǔ)，最終目的是在于保護(hù)患者的利益。（ICH）

2、質(zhì)量風(fēng)險管理程序的努力、過程的投入水平、 實施的力度、形式和文件程度應(yīng)與風(fēng)險的程度相 匹配。（ICH）

3、質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)是動態(tài)的、反復(fù)的、響應(yīng)變更 的。（WHO）

4、持續(xù)改進(jìn)以及強(qiáng)化能力應(yīng)當(dāng)嵌入質(zhì)量風(fēng)險管理 過程中。（WHO）

20藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會55 二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念 二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念5623

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

21

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念藥品風(fēng)險來源于：

－生物性：病毒、細(xì)菌的污染等 －化學(xué)性：物料生產(chǎn)、儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中一些致敏物質(zhì)、有害金屬方面的污染，交叉污染等－物理性：主要包含雜質(zhì)、性狀等方面不合格－質(zhì)量屬性：主要指在含量、PH、釋放度、裝量、產(chǎn)品包裝等方面因生產(chǎn)過程中的差錯引起的不合格24

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念

質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍（例如）

系統(tǒng)風(fēng)險（設(shè)施與人） －例如操作風(fēng)險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素 體系風(fēng)險（組織） －質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性 過程風(fēng)險 －工藝操作與質(zhì)量參數(shù) 產(chǎn)品風(fēng)險（安全性與有效性） －例如：質(zhì)量屬性 其他方面的應(yīng)用

22

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念藥品風(fēng)險還來源于：產(chǎn)品風(fēng)險系統(tǒng)風(fēng)險體系風(fēng)險QRM過程風(fēng)險設(shè)施與人：例如操作風(fēng)險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素組織：質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性安全性與有效性：質(zhì)量屬性工藝操作與質(zhì)量參數(shù)藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會6623 二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念 －生物性：病毒、細(xì)菌的污6接受很重要－不讓事情向錯誤的方向發(fā)展－增加安全性

很困難－可能發(fā)生但未必發(fā)生－人為因素控制很難

不精確－科學(xué)和經(jīng)驗的局限性相對于獲得精確的答案，全面的權(quán)衡，選用足夠知識和判斷力的人員，然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念風(fēng)險管理的難點：風(fēng)險應(yīng)該被:降低接受風(fēng)險不能被:

改變忽略

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念風(fēng)險無處不在風(fēng)險不能完全消除

控制輕視27GMP如何消除短板，克服薄弱環(huán)節(jié)…??理念？？工藝放大我們來考慮與藥品安全、有效性的環(huán)節(jié)--FocusonQ8/Q9/Q10 GCP GLP安全有效穩(wěn)定生產(chǎn) 工藝驗證

理念：

質(zhì)量源于設(shè)計 設(shè)計和改造必 須以工藝為中心。我們到底有什么不足處…??

25

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念雖然有難度，但我們還是要找出短板28

26

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念質(zhì)量風(fēng)險管理管理的過程確認(rèn)：能夠回答不能回答藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

77接受很重要－不讓事情向錯誤的方向發(fā)展相對于獲得精確的答案，全7規(guī)劃定義、范圍31

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念風(fēng)險管理可分為:定期風(fēng)險管理

?區(qū)域 ?工藝 ?產(chǎn)品 ?活動 年度的風(fēng)險管理計劃與控制不定期風(fēng)險管理

?變更控制 ?偏差處理 ?客戶投訴 ?新建設(shè)施、新購置設(shè)備 ?程序設(shè)計 ?--- 作為相關(guān)流程支持性依據(jù)

29

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念1）什么時候出錯？2）出錯的可能性有多大？3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）可以使用定性或定量工具。1）風(fēng)險是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險3）在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么？4）作為鑒定風(fēng)險控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài)風(fēng)險控制風(fēng)險通報風(fēng)險回顧決定決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險及其管理信息。風(fēng)險管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進(jìn)行回顧

風(fēng)險管理過程

對危害源的鑒定和對對接觸風(fēng)險評估這些危害源造成的風(fēng)險的分 析和評估 制訂降低和/或接受風(fēng)險的32

團(tuán)隊組建分工與責(zé)任產(chǎn)品分析

CQAs

風(fēng)險識別那些環(huán)節(jié)可 能出事接受風(fēng)險無需控制

風(fēng)險評價 量化處理 風(fēng)險控制風(fēng)險降低

風(fēng)險評價 風(fēng)險是否可 以接受剩余風(fēng)險風(fēng)險溝通風(fēng)險審核

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用程序：

30

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念質(zhì)量風(fēng)險管理工作步驟：

風(fēng)險管理計劃啟動 啟動 目的與意義 風(fēng)險評估藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

88規(guī)劃定義、范圍31 二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念1）什么時8933不能容忍區(qū)域最低合理可行區(qū)域普遍可接受區(qū)域

高風(fēng)險最低合理可行低風(fēng)險立即給予注意并根據(jù)危險程度制定相應(yīng)的控制措施廣泛可被接受的風(fēng)險等級。除非風(fēng)險降低是不可行的或其成本與結(jié)果不經(jīng)濟(jì)、不相容維持現(xiàn)狀，以確保風(fēng)險保留在此低風(fēng)險等級上

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念將風(fēng)險降低到合理、可行34

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念質(zhì)量風(fēng)險管理益處：提高對潛在故障的計劃和準(zhǔn)備增進(jìn)對過程的理解改進(jìn)對關(guān)鍵工藝參數(shù)的辨識通過良好溝通改進(jìn)與風(fēng)險承擔(dān)者的關(guān)系通過決策過程文件化增強(qiáng)質(zhì)量保證通過修正過程去除或減少高風(fēng)險過程步驟從而減小對病人的風(fēng)險對所應(yīng)監(jiān)測的失敗因素進(jìn)行辨識優(yōu)化并優(yōu)先驗證資源符合藥政期望協(xié)助保持過程控制狀態(tài)

二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念牢記風(fēng)險管理的格言：

損失前的預(yù)防勝于損失 后的補(bǔ)償！ 千萬不要用風(fēng)險管理的 名義，讓糟糕的生產(chǎn)活動 合理化！

3536

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險管理工具：是否選用工具取決于所研究系統(tǒng)與風(fēng)險復(fù)雜性沒有一個工具是萬能的必須根據(jù)目的選用相應(yīng)工具藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會9933不能容忍區(qū)域普遍可接受區(qū)域 高風(fēng)險低風(fēng)險立即給予注意并910

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險管理工具：非正式風(fēng)險管理：—即一些經(jīng)驗化的方法，基于對各種現(xiàn)象、趨勢和其他信息的總結(jié)對風(fēng)險進(jìn)行評估和管理。—如對投訴、質(zhì)量缺陷、偏差和資源分配等提供支持信息風(fēng)險管理的基本促進(jìn)方法：ICHQ9的附錄I風(fēng)險管理和工具中的第一個環(huán)節(jié)就是這個環(huán)節(jié)，介紹一些簡單的數(shù)據(jù)組織技術(shù)被常用于構(gòu)架風(fēng)險管理，并使決策制定簡化清晰，以下就是這些工具的例子：

Flow-charts流程圖

CheckSheets核對清單

ProcessMapping工藝過程圖（羅蘭·貝格流程繪制工具）

CauseandEffectDiagrams(alsocalledanIshikawadiagramorfishbonediagram)因果圖（石川分析圖/魚骨分析圖）

37

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具為了流程圖的符號ISO9004-4保持一致，現(xiàn)介紹ISO9004-4標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)范的幾種主要的描繪流程圖的符號：端點符：或 表示一個過程的開始或結(jié)束。處理符：

表示一項或一組操作（如工序、工作步驟等等），也可以表示一個具體的動作。判斷符：

表示判斷（判定），也適用于檢驗、檢查、評審、評價等等。該符號有四個頂點，只允許一個頂點作為進(jìn)口（輸入），但是可以有若干個可以選擇的出口（輸出），對同一事件而言只能有一個出口（輸出）是有效的。

39

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具1、流程圖(FlowCharts)流程圖是將一個過程（如生產(chǎn)工藝過程、檢驗過程、質(zhì)量改進(jìn)過程等）用圖的形式表示出來的一種圖示技術(shù)。通過對一個過程中各步驟之間的關(guān)系的研究及其實際情況的詳細(xì)調(diào)查，一般能發(fā)現(xiàn)故障的潛在原因，知道那些環(huán)節(jié)需要進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)。流程圖可用于原輔料流向、產(chǎn)品銷售及售后服務(wù)的全過程等。

38

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具停頓符：表示工作的暫時中斷（停留），指需要時間的工作停頓，在工藝流程中表示產(chǎn)品的待加工或倉儲狀態(tài)。流線符：

表示行程，指工作的流轉(zhuǎn)，具有方向性。其中單線流線符表示按順序展示活動與活動之間的流向，只是一種聯(lián)結(jié)的符號并不占有時間。而雙線流線符表示需要時間的活動與活動之間的流轉(zhuǎn)，在工藝流程圖中表示非加工的活動，例如產(chǎn)品的搬運(yùn)。注釋符：

表示對活動的注解說明的內(nèi)容。省略符：或表示在圖中可以省略的部分，或重復(fù)次數(shù)不確定的活動。

40藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會1010 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具藥10

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具流程圖的程序如下：1、判斷過程的開始和結(jié)束；2、觀察從開始到結(jié)束的整個過程；3、確定過程中的步驟（活動、輸入、判定、輸出等）；4、繪制表示該過程的流程圖草圖；5、與該過程有關(guān)的人員共同討論、分析審核流程圖草圖；6、根據(jù)審核結(jié)果改進(jìn)流程圖；7、與實際情況相比較，驗證流程圖的準(zhǔn)確性，確定正式的流程圖；8、注明正式流程圖的形成日期，以備將來使用時參考（它可用作過程實際運(yùn)作的記錄，也可用來判別質(zhì)量改進(jìn)的程度、機(jī)會）。

4142三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具例：用圖表現(xiàn)一個過程在選擇步驟斷開開始活動活動活動No

判斷

Yes結(jié)果43

廠領(lǐng)導(dǎo)小組審定 質(zhì)量保證部門擬定 內(nèi)部審核組長主持 內(nèi)部審核組長主持 最高管理者代表安排內(nèi)部審核員及QA部門確認(rèn)效果否GMP管理中的應(yīng)用實例：某公司內(nèi)部質(zhì)量審核流程圖年度內(nèi)審計劃的確定 內(nèi)審?fù)ㄖ獣?審核組審核前會議 現(xiàn)場審計 現(xiàn)場審計后碰頭會 提出審計報告有關(guān)部門對不符合項目提 出糾正和預(yù)防措施 有關(guān)部門執(zhí)行 確認(rèn)

是

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具2、檢查表（Checksheets）又稱核查表、調(diào)查表以表核查方式列出系統(tǒng)內(nèi)可能發(fā)生的所有危害。檢查表中涵蓋已有經(jīng)驗知識。通過訪談、文件審核、現(xiàn)場檢驗生產(chǎn)的一致性和非一致性定性分析。得到規(guī)避風(fēng)險的意見?？捎糜诟邔釉敿?xì)分析、根本原因風(fēng)析、設(shè)備問題、人員問題等。

44藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會資料存檔

11

11 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具3、確定過程中的步驟（活動、輸入、判定111245

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具

GMP管理中的應(yīng)用實例：

失控工藝調(diào)查常見問題□是□否是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式46

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具3、因果圖(Cause-and-EffectDiagram)，亦稱魚骨圖、石川圖產(chǎn)品質(zhì)量是質(zhì)量形成過程中許多因素共同作用的結(jié)果。一般它是用來從不良結(jié)果反推其可能產(chǎn)生的原因。通常一個質(zhì)量問題不外由人、機(jī)、料、法、環(huán)五個因素引起，進(jìn)行逐項研究找出影響因素。

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具GMP管理中的應(yīng)用實例：A廠展開GMP培訓(xùn)多年了，但是一直以來效果就不好，公司浪費(fèi)了大量的金錢和人力物力，但是沒有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓(xùn)員工的問題，質(zhì)量部門召集相關(guān)部門的管理經(jīng)理召開了為期一天的因果分析。首先他們進(jìn)行了“頭腦風(fēng)暴”活動，要求各個經(jīng)理自由發(fā)揮把他們認(rèn)為的造成這個現(xiàn)象的原因分別單獨羅列在小的紙張上。自由討論和分析了兩個小時后，他們分別得出了以下的理由：

4748

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具車間主任的理由：

A1-人員素質(zhì)太差，大多數(shù)員工都是初中畢業(yè)生 A2-車間任務(wù)生產(chǎn)任務(wù)太緊，沒有時間安排有效的培訓(xùn) A3-培訓(xùn)內(nèi)容過于理論化和流于形式，教條，空洞，沒有實際可操作性 A4-培訓(xùn)和生產(chǎn)沒有直接關(guān)系，浪費(fèi)時間和精力罷了 A5-培訓(xùn)不能給員工帶來任何好處，大家沒有積極性 A6-培訓(xùn)老師的水平很差，有時候也聽不懂QC經(jīng)理的理由：

B1-我們的人員太少了，沒有時間做培訓(xùn) B2-我們都已經(jīng)熟悉自己的工作了，也沒有必要培訓(xùn)了 B3-公司對我們出去培訓(xùn)沒有獎金支持，不報銷培訓(xùn)費(fèi) B4-我們培訓(xùn)的方法由于分析設(shè)備的限制，沒有辦法應(yīng)用，時間長了都忘了 B5-培訓(xùn)對我們的日常工作沒有什么意義 B6-實際上我也不知道我們需要哪些全面的培訓(xùn)藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會121245 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式41249

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具物流經(jīng)理的理由：

C1-我們的部門職員年齡都太大了，平均年齡45歲了，學(xué)東西慢C2-我們的流程和SOP一直在變化，我們的學(xué)不過來啊C3-我們一年好像也沒有什么其它的培訓(xùn)，公司好像不重視我們C4-培訓(xùn)對我們有意義嗎？我們把帳搞好了就得了阿C5-最好由簡單的培訓(xùn)方法，不需要我們回去再背書就好！QA經(jīng)理的理由：D1-各個部門的領(lǐng)導(dǎo)都不配合我們的工作，沒有落實培訓(xùn)計劃和考核D2-我們也沒有錢請外面的專家來公司進(jìn)行培訓(xùn)D3-雖然我們出去培訓(xùn)的機(jī)會還是有的，但是外面的培訓(xùn)也是參差不齊，我們沒有什么實際的收獲 D4-國際上對于醫(yī)藥制造的質(zhì)量管理法規(guī)太多了，我們不知道從何開始 D5-中國和法規(guī)市場的質(zhì)量管理體系不一樣，我們只能是“做文件”交差D6-我們的人手也太少了，收入也不高，設(shè)計培訓(xùn)內(nèi)容和方法的積極性不高 D7-我們沒有辦法很好的評估其他部門培訓(xùn)的效果，我們不懂??！50三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具C3,C4,D7B2,B5A2,D5B1,B4C2,C5D1A4,A5,D1D4A3D2D8B3A1,C1B6,D6A6,D3人為因素資金因素方法因素考評因素條件限制因素培訓(xùn)效果不好51

D8-培訓(xùn)需要資金和時間，廠里的預(yù)算太少，部門的時間太少

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具用因果分析圖整理匯總?cè)缦聢D，我們可以清楚地發(fā)現(xiàn)我們第一感覺的可能原因“資金的原因”.實際上并不是“培訓(xùn)效果不好”的關(guān)鍵原因，而是“考核的原因”是這個工廠培訓(xùn)效果不佳的原因。必須結(jié)合合適的有針對性地整改來改善這個問題。52配料包衣壓片包裝混合 整粒過篩過篩Air

空氣

沸螣床干 燥器終混Scale例

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具4、過程圖（ProcessChart）藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

131349 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具C2-我們的流程和SOP一直在變13測試值04.4.104.4.304.4.504.4.704.4.904.4.1104.4.1304.4.1504.4.1704.4.1904.4.2104.4.2304.4.2504.4.271453

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具5、控制圖(ControlCharts)這是最早應(yīng)用的工具之一，最初是哈特幫助工人測量他們的工作過程，在這個圖中你可以找到系統(tǒng)偏差和特殊偏差。系統(tǒng)偏差：是正態(tài)分布特殊偏差：則隨其原因變動使用這個圖要利用管理統(tǒng)計的一些原則或結(jié)果。如連續(xù)7個點在同一側(cè)屬于不正常，連續(xù)7點在兩側(cè)但趨勢一致也屬于不正常，出現(xiàn)有規(guī)律的周期震蕩屬于不正常等等?？傊页龈倪M(jìn)原因，直到所有偏差都是隨機(jī)出現(xiàn)，毫無規(guī)律可循，也就是不需要調(diào)整了。54

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具GMP管理中的應(yīng)用實例：某公司分析人員在不同天尿素標(biāo)準(zhǔn)品的測試結(jié)果分析。

7.3604.4.26 7.3

7.3604.4.25 7.5

7.2904.4.24 7.44

7.4204.4.23 7.34

7.5104.4.22 7.45

7.3304.4.21 7.3

7.4904.4.20 7.21

7.3604.4.19 7.3

7.1804.4.18 7.56

7.2904.4.17 7.23

7.4104.4.16 7.38

7.4204.4.15 7.31尿素日期尿素04.4.1204.4.1104.4.1004.4.904.4.804.4.704.4.604.4.504.4.404.4.304.4.204.4.1日期批號：BL040101均值A(chǔ)：7.3475標(biāo)準(zhǔn)差S：0.10493855三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具尿素測試控制圖7.87.67.47.2 76.86.6Series1Series2Series3Series4Series5Series6

日期圖中Series1是實際測試值，Series2是平均值，Series3是失控限下限（使用的是A-3S），Series4是警告限下限（使用的是A-2S），Series5是警告限上限（使用的是A+2S），Series6是失控限上限（使用的是A+3S）[注意，如果測試符合正態(tài)分布的規(guī)律，A±2S涵蓋了總體95%范圍；A±3S涵蓋了總體99.73%的范圍。]56三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具如果發(fā)現(xiàn)測試值連續(xù)偏離平均值（一般來說7次以上，無論是往上還是往下的趨勢），說明檢測發(fā)生了明顯的變化，需要調(diào)查其原因，防止數(shù)據(jù)繼續(xù)偏離超過警告限甚至是失控限。對于異常的數(shù)據(jù)測試點，也可以進(jìn)行調(diào)查。如果所有的測試結(jié)果都在合適的范圍內(nèi)無規(guī)律的波動，說明其控制良好，不需要采取任何的措施。這類的控制圖譜已經(jīng)被很多廠家廣泛的應(yīng)用于產(chǎn)品年度質(zhì)量風(fēng)險管理中，對于監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量的趨勢有實際的意義。藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會14測試值0.304.4.504.4.704.14原因代號項目發(fā)生次數(shù)累計次數(shù)各項%累計%1閥門墊圈破損10010049.50%49.50%2接種操作污染7017034.65%84.15%3無菌過濾器破損101804.95%89.10%4培養(yǎng)基滅菌不徹 底91894.46%93.56%5加料滅菌不徹底71963.47%97.02%6其它62022.97%100.00%其它培養(yǎng)基滅菌不徹底無菌過濾器破損加料滅菌不徹底閥門墊圈破損接種操作污染59

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具6、帕累托圖(ParetoChart)該工具是基于意大利的經(jīng)濟(jì)學(xué)家帕累托在研究社會經(jīng)濟(jì)學(xué)時發(fā)現(xiàn)的帕累托原理，即任何國家的社會財富都不是按人均分配的，總有少數(shù)人占有絕大部分的社會財富，這些人將成為社會的主宰，具有決定權(quán)。該圖是確定關(guān)鍵少數(shù)的工具。朱蘭博士將這個工具移植到質(zhì)量管理中來，用于確定關(guān)鍵質(zhì)量問題和主要原因的工具。朱蘭博士認(rèn)為，任何質(zhì)量問題的影響因素都是多元的，但在諸多原因中總有少數(shù)原因?qū)|(zhì)量問題起到了決定性的作用，稱為“關(guān)鍵的少數(shù)”。解決質(zhì)量問題時，如果可以掌握這些關(guān)鍵的少數(shù)的原因，就會以最少的投入取得最佳的改進(jìn)效果，多快好省的解決質(zhì)量問題。

57

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具GMP管理中的應(yīng)用實例：A廠在600次發(fā)酵中染菌發(fā)生后原因分析匯總表:60

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具應(yīng)用程序如下：確定排列項目，注意要將含有最小項目的若干類別合并為“其他”項，以簡化分析過程。選擇度量單位，可以使頻率、件數(shù)或是成本，但是必須一致，否則沒有可比性。確定取樣周期和確定樣本量作排列圖，這里有三種做法，帕累托法，朱蘭法和ISO9000的標(biāo)準(zhǔn)畫法，其中ISO9000的方法是現(xiàn)在的通用方法。方法是：首先應(yīng)做一個大的矩形，高略大于底。矩形的底為排列項目，按照排列項目的數(shù)量均等分。左邊為頻數(shù)（或其他單位）縱坐標(biāo)，左上頂點必須是總頻數(shù)。右邊為累積百分?jǐn)?shù)縱坐標(biāo)，右上頂點為100%，與總頻數(shù)保持同一水平線。然后以排列項目為底，以該項目的頻數(shù)為高做出一系列的長方形，并畫出累計百分?jǐn)?shù)曲線即可。排列圖的分析，按累計百分?jǐn)?shù)80%，做出水平線，其下所覆蓋的百分點代表的項目為關(guān)鍵的少數(shù)。

58

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具以下為ISO9000中的標(biāo)準(zhǔn)畫法。84.15%89.10%93.56%97.02%100.00%100% 80%

60% 49.50% 40% 20% 0%

80%以下的點只有一個，那就是“閥門墊圈破損”，這個顯然就是該廠染菌事故發(fā)生的“關(guān)鍵的少數(shù)”原因，必須想辦法解決這個問題，就可以大幅度改善染菌發(fā)生的問題了。（注意這些圖表都可以使用Excel自動產(chǎn)生）藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

1515原因代號項目發(fā)生次數(shù)累計次數(shù)各項%累計%1閥門墊圈破損1001516

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具常用的風(fēng)險管理工具：故障模式與影響分析（FMEA）故障模式、影響及關(guān)鍵點分析（（FMECA）過失樹分析（FTA）危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）危害操作分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風(fēng)險分級和篩選輔助的數(shù)理統(tǒng)計工具

61

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具FMEA有三種類型：分別是系統(tǒng)FMEA、設(shè)計FMEA和過程FMEA，本質(zhì)方法沒有區(qū)別，主要是針對的對象不同：系統(tǒng)FMEA（SFMEA）：用于系統(tǒng)或子系統(tǒng)在初期或設(shè)計階段的分析，其重點在于因設(shè)計原因引起的與系統(tǒng)職能相關(guān)的潛在失效模式。設(shè)計FMEA（DFMEA）：新產(chǎn)品設(shè)計時，設(shè)計方案初步確定，產(chǎn)品功能確定后開始進(jìn)行。過程FMEA（PFMEA）：過程可行性分析階段或之前進(jìn)行PFMEA，新工藝或工藝更改時進(jìn)行PFMEA。

63

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具7、故障模式與影響分析（FMEA）故障模式與影響分析（FMEA）與故障模式、影響及關(guān)鍵點分析（FMECA）的關(guān)系。FMECA包括：故障模式與影響分析（FMEA）和危害性分析（CA）。故障模式與影響分析（FMEA）是產(chǎn)品可靠性分析的一種重要定性方法。在產(chǎn)品設(shè)計中，通過對產(chǎn)品各組成單元潛在的各種故障模式及其對產(chǎn)品功能的影響進(jìn)行分析提出可能改進(jìn)的預(yù)防措施，以提高產(chǎn)品可靠性一種設(shè)計方法。危害性分析（CA）是把FMEA中確定的每一種故障模式按其影響的嚴(yán)重程度類別及發(fā)生概率的綜合影響加以分析，以便全面的評價各種可能出現(xiàn)的故障模式的影響。CA是FMEA的繼續(xù)，CA可以是定性分析也可以是定量分析。

62

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具FMEA可以在設(shè)備和設(shè)施（例如水系統(tǒng)）中應(yīng)用，也可以用于分析一個制造過程（例如滅菌操作）及其對產(chǎn)品或工藝的影響。它可以確認(rèn)系統(tǒng)中的那些脆弱環(huán)節(jié)和操作。FMECA的分析結(jié)果可以被用于將來設(shè)計、進(jìn)一步分析或是資源配置的基礎(chǔ)。

64藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會1616 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具藥品質(zhì)量風(fēng)險161765三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具成功實施FMEA項目的最重要因素之一是時間性。其含義是指“事件發(fā)生前”的措施，而不是“事實出現(xiàn)后”的演練。為實現(xiàn)最大價值，F(xiàn)MEA必須在產(chǎn)品或過程失效模式被納入到產(chǎn)品或過程之前進(jìn)行。事先花時間很好地完成FMEA分析，能夠最容易、低成本地對產(chǎn)品或過程進(jìn)行更改，從而最大程度地降低后期更改的危機(jī)。三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具FMEA的分析程序：1．確定產(chǎn)品需要涉及的技術(shù)、能夠出現(xiàn)的問題，包括下述各個方面：1.1需要設(shè)計的新系統(tǒng)、產(chǎn)品和工藝;對現(xiàn)有設(shè)計和工藝的改進(jìn);在新的應(yīng)用中或新的環(huán)境下，對以前的設(shè)計和工藝的保留使用；1.2形成FMEA團(tuán)隊。理想的FMEA團(tuán)隊?wèi)?yīng)包括設(shè)計、生產(chǎn)、組裝、質(zhì)量控制、可靠性、服務(wù)、采購、測試以及供貨方等所有有關(guān)方面的代表。2.記錄FMEA的序號、日期和更改內(nèi)容，保持FMEA始終是一個根據(jù)實際情況變化的實時現(xiàn)場記錄，需要強(qiáng)調(diào)的是，F(xiàn)MEA文件必須包括創(chuàng)建和更新的日期。3.創(chuàng)建工藝流程圖。工藝流程圖應(yīng)按照事件的順序和技術(shù)流程的要求而制定，實施FMEA需要工藝流程圖，一般情況下工藝流程圖不要輕易變動。

66

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具4.列出所有可能的故障模式、效果和原因、以及對于每一項操作的工藝控制手段：4.1對于工藝流程中的每一項工藝，應(yīng)確定可能發(fā)生的故障模式。如就發(fā)酵工藝而言，涉及的問題可能包括，培養(yǎng)基的滅菌控制、接種操作模式、無菌空氣的過濾、通氣效果、補(bǔ)料操作、發(fā)酵終點的判斷等。4.2對于每一種故障模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失敗影響，例如，無菌接種操作可能要影響到發(fā)酵罐是否染菌，因此在可能的影響方面應(yīng)該注明。4.3對于每一種故障模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失敗原因。例如，影響無菌接種操作的可能因素包括接種方式、接種環(huán)境的控制以及接種量的控制等。

67

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具4.4現(xiàn)有的工藝控制手段是基于目前使用的檢測故障模式的方法，來避免一些根本的原因。例如，現(xiàn)有的無菌接種操作工藝控制手段可能是對發(fā)酵初期菌種生長狀態(tài)記錄的良好控制過程。5.對事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測等級進(jìn)行排序。6．推薦出負(fù)責(zé)的方案以及完成日期，這些推薦方案的最終目的是降低一個或多個等級。7．在所有的拯救措施確和實施后，允許有一個穩(wěn)定時期，然后還應(yīng)該對修訂的事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測等級進(jìn)行重新考慮和排序。

68藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會171765三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具成功實施FMEA項目的最重要因素17定性分級風(fēng)險因子

嚴(yán)重性（Severity）

發(fā)生率（Ocurrence）可檢測性Detecion高不利事件的影響很嚴(yán)重經(jīng)常發(fā)生幾乎無法檢測到制品的失效中不利事件的影響為中偶爾會發(fā)生經(jīng)由管理手段可以檢測到過程失控低不利事件的影響為低很少發(fā)生過程失效很明確測量范圍

1-10RPN

嚴(yán)重性x發(fā)生的可能性x

可檢測性0-1000697071

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具半定量風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級評估（RPN）計算風(fēng)險優(yōu)先數(shù)RPN(riskprioritynumber)：RPN是事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和可檢測等級三者乘積，用來衡量可能的缺陷，以便采取可能的預(yù)防措施.RPN=Severity(嚴(yán)重度)xOccurrence(發(fā)生頻率)xDetection(可檢測等級)72RPN范圍

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具

定性風(fēng)險優(yōu)先等級評估（RPR）

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量（RPN）等級范圍用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風(fēng)險例如：藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

1818定性分級風(fēng)險因子 嚴(yán)重性 發(fā)生率可檢測性高不利事件的影響經(jīng)常18等級發(fā)生的可能性檢測出來的 確定性等級發(fā)生的可能性11in1,000,000(Cpk>1.67)100%1缺陷很明顯，定期校驗的100%的自動檢查和檢查設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)，幾乎確定。21in20,000(Cpk=1.33)99%2所有產(chǎn)品100%自動檢查。31in5,000(Cpk∽1)95%3用工藝能力大于1.33的一個有效的統(tǒng)計過程控制（SPC）程序。41in2,000(Cpk<1)90%等發(fā)生的可能性檢測出來的等發(fā)生的可能性11in1,00019序號工藝步驟/操作單元危害E VS原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險認(rèn)可建議采取的行動采取措施后的等級SOECVCDETRPR1.

1.危害性

危害性2.

2.可檢測性3.

3.4.可檢測性774.風(fēng)險優(yōu)先等級

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具風(fēng)險評估模型（例）78

西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估西林瓶軋蓋舉例：

目的:

由于監(jiān)管部門將要更改EUGMP修訂版附件1（2008） 規(guī)范 新規(guī)范要求在A級環(huán)境中進(jìn)行西林瓶軋蓋，并于2010年3

月強(qiáng)制執(zhí)行。 對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進(jìn)行軋蓋的操作的 潛在風(fēng)險進(jìn)行評估。79西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估

工藝描述：

凍干機(jī)經(jīng)過驗證并建立了泄漏率，在凍干之前和結(jié)束時充入無菌過濾空氣，此時還有輕微的真空，之后進(jìn)行最終壓蓋的階段。 手工把裝有半塞的西林瓶的托盤卸下轉(zhuǎn)移到非A級的壓蓋進(jìn)瓶區(qū)。 在進(jìn)料口沒有探測膠塞升起的設(shè)備 壓蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的風(fēng)險，如果膠塞硅膠過大在壓蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況，應(yīng)在這里建立適當(dāng)?shù)目刂葡到y(tǒng)從而避免該情況的發(fā)生。 完全用塞子塞住的瓶子，加蓋并脫蓋來證明容器密封的完整性是令人滿意的。

對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗證的并在接收時確認(rèn)。 培養(yǎng)基灌裝，包括在膠塞和壓蓋步驟之間允許的持續(xù)時間。西林瓶加塞和壓蓋后要100%進(jìn)行目檢。80西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估凍干膠塞清洗（硅化）， 滅菌 西林瓶清洗， 滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋 的接收 來料質(zhì)量單元 鋁蓋存放和處理

(非A級)

打開凍干機(jī)托盤轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋100%目檢 結(jié)束按工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險評估

工藝流程圖：

無菌灌裝&膠塞壓 半塞(A級)西林瓶裝載到托盤中

(A級)藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

2020序工藝步驟/危害ES原因/O現(xiàn)行的DR風(fēng)險建議采取采取措20西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估Ref工藝步驟/操作單元危害SEV

O原因/程序

C失敗

C現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤，轉(zhuǎn)移托盤至 軋蓋機(jī)缺少無菌操作的保 證H膠塞擠出 M 或遺失過程中膠塞位置的確認(rèn)的控 制程序HH不認(rèn)可在軋蓋的進(jìn)料口加一個100%膠塞檢測 裝置(這個將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低 了風(fēng)險)HMLM2a在A級保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)(這個改變將會減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險)HLMM2b結(jié)合措施#2和 #2aH

83LLL風(fēng)險類別等級/定義低中高嚴(yán)重性N/AN/A對患者健康有直接或間接的影響，具有生命危險性發(fā)生率該原因很難發(fā)生，稀有事件該原因有可能會發(fā)生，而且可能導(dǎo)致無菌狀態(tài)的破壞該原因極可能發(fā)生，并且會導(dǎo)致無菌狀態(tài)的破壞，常見的已知事件可檢測性現(xiàn)有監(jiān)控方法極有可能檢測到產(chǎn)品或原因，防止其被放行該原因若發(fā)生時，可能被現(xiàn)有的監(jiān)控方法檢測現(xiàn)有監(jiān)控方法極有無法檢測，當(dāng)有缺陷的產(chǎn)品可能被放行 82西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估R工藝步驟/操危害S O現(xiàn)行的DR21西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估Ref#SEV原因/程序失敗OCC

D現(xiàn)行的控制ETRPR風(fēng)險認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時膠 塞被擠走. (典型的在軋蓋步驟時膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M

設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序H(原因識 別)H不認(rèn)可(被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不 會被發(fā)現(xiàn))升級軋蓋機(jī)的控制，改進(jìn)軋蓋的控制程序控制抓緊力度 和軋蓋壓力除去原因HLHM3b

對真空進(jìn)行檢測(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性 減少危害發(fā)生的風(fēng)險)HMLM85西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估參考編號#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3c

軋蓋操作在A級環(huán)境中進(jìn)行操作(這將會減少危害發(fā)生的可能性因此這個是降低 風(fēng)險)HLHM3d

結(jié)合采取的措施#3,3a&3b(這個將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因 此這是進(jìn)一步降低風(fēng)險)HLLL8622

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具8、危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）：HACCP是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法。HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點)方法一直以來用于食品安全管理體系。目的是防范已知危害并降低其在食品產(chǎn)業(yè)鏈特定階段發(fā)生的風(fēng)險。越來越多的應(yīng)用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點)最突出的優(yōu)點，由生產(chǎn)對最終產(chǎn)品的檢驗轉(zhuǎn)化為控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)中關(guān)鍵的加工環(huán)節(jié)上，預(yù)防潛在的危害（即預(yù)防不合格產(chǎn)品）。

87

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具HACCP體系的特點:1、HACCP體系建立在企業(yè)良好的GMP管理系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，不是一個孤立的體系。2、HACCP體系是預(yù)防性的藥品安全控制體系，要對所有潛在的生物的、物理的、化學(xué)的危害進(jìn)行分析，確定預(yù)防措施，防止危害發(fā)生。3、HACCP體系強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵控制點的控制，在對所有潛在的危害進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上確定哪些是顯著危害，找出關(guān)鍵控制點。4、HACCP體系的具體內(nèi)容因不同藥品加工過程而異，每個HACCP計劃都反映了某種藥品加工方法的專一特性。5、HACCP是一個基于科學(xué)分析而建立的體系，需要強(qiáng)有力的技術(shù)支持。6、HACCP體系不是零風(fēng)險體系，而是能減少或者降低藥品安全風(fēng)險。7、HACCP體系需要一個實踐——認(rèn)識——再實踐——再認(rèn)識的過程，企業(yè)在制定HACCP體系計劃后，不是一成不變的，要不斷對其有效性進(jìn)行驗證，在實踐中加以完善和提高。88藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會22西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估ReS原因/程序失O DER風(fēng)險認(rèn)22關(guān)鍵控 制點危害關(guān)鍵限值監(jiān)控糾正措施記錄驗證什么方法頻率誰9091

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具關(guān)鍵控制點(CCP):

－某一步驟?？蓪Υ诉M(jìn)行控制，對防范和消除藥品質(zhì)量 危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。關(guān)鍵限度:

－區(qū)分可接受性和不可接受性的一項指標(biāo)。偏差:

－未滿足關(guān)鍵限度要求。危害:

－藥品生產(chǎn)、控制及配送過程中發(fā)生的任何可能造成不 良健康影響的情況。危害分析:

－收集、評估危害信息的過程，應(yīng)在HACCP(危害分析和 關(guān)鍵控制點)計劃中進(jìn)行規(guī)定。

89

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.WHO食品法典委員會的HACCP體系及其應(yīng)用準(zhǔn)則：組建HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點)團(tuán)隊描述產(chǎn)品、工藝明確使用目的建立流程圖現(xiàn)場確認(rèn)流程圖與每個步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（原則1）確定關(guān)鍵控制點（CCP）關(guān)鍵控制點（原則2）確立每個關(guān)鍵控制點的關(guān)鍵限度（原則3）對每個CCP（關(guān)鍵控制點）建立監(jiān)控體系（原則4）建立糾正措施（原則5）建立確認(rèn)程序（原則6）建立文件及記錄保存體系（原則7）前5步為建立HACCP的主要任務(wù)，而后的7步是七項原則的應(yīng)用。92

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具HACCP步驟圖：

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具HACCP計劃表：藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

2323關(guān)鍵控危害關(guān)鍵限值監(jiān)控糾正措施記錄驗證什么方法頻率誰90923CCP危害控制參數(shù)目標(biāo)水平關(guān)鍵限度監(jiān)控系 統(tǒng)糾正措 施存檔記 錄脫毒脫毒不完全溫度36°C35°-37°C儀器???BPR脫毒脫毒不完全時間（周期）42天41-43天儀器???BPR脫毒脫毒不完全甲醛濃度0.6%0.6%±0.05%儀器???BPR脫毒脫毒不完全混合(RPM)75RPM70–80RPM儀器???BPR

9593示例白喉類毒素生產(chǎn)流程圖工作種子批孵放CCP培養(yǎng)基上復(fù)蘇

CCP在PDM上傳代

CCP

發(fā)酵40小時

CCP

收獲及細(xì)胞分離

CCP

除菌過濾

甲醛脫毒 冷孵放 甲醛脫毒CCP檢測可能引發(fā)風(fēng)險的偏差94示例白喉類毒素生產(chǎn)流程圖示例HACCP點:白喉類毒素脫毒

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具9、過失樹分析（FTA）

FTA是一種系統(tǒng)化的方法，可以是定性的和定量藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

的，其目的是有效的找出產(chǎn)品基本缺點、發(fā)生缺 點的原因以及定量的計算出這些影響的輕重程 度，算出系統(tǒng)失效概率和各個底事件的重要度次 序，以鑒別設(shè)計上的薄弱環(huán)節(jié)，直到尋找出直接 原因，為改進(jìn)設(shè)計提供依據(jù)。 評估對象： 產(chǎn)品、操作不符合規(guī)定。 不合格原因調(diào)查。

96

2424CCP危害控制參數(shù)目標(biāo)關(guān)鍵限度監(jiān)控系糾正措存檔記脫毒脫毒不完24979899

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具FTA實施步驟：熟習(xí)系統(tǒng)，收集資料，調(diào)查事故確定分析目的和故障判據(jù)選擇頂事件調(diào)查原因建立故障樹分析故障樹（定性）計算頂事件發(fā)生的概率計算可靠性數(shù)值（定量），計算比較復(fù)雜本課件略找出產(chǎn)品最重要及最容易發(fā)生問題的關(guān)鍵點提出改進(jìn)建議FTA通常采由上而下的分析手法

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具

表7.2-1故障樹所用符號表門符號事件符號使用符號使用符號序號12序號12

意義有足夠數(shù)據(jù)的基本事件不發(fā)展事件(未探明事件)3名稱與門或門禁門

輸入輸出關(guān)系當(dāng)全部輸入發(fā)生則輸出發(fā)生任何一個輸入存在則輸出發(fā)生在條件存在時輸入產(chǎn)生輸出3名稱圓形菱形矩形用門表示的事件4優(yōu)先與門按左至右的次序輸入發(fā)生則發(fā)生輸出4橢圓用于禁門的條件5異或門輸入中的一個發(fā)生而另外不發(fā)生則輸出發(fā)生5房形開關(guān)事件(發(fā)生或不發(fā)生)6m/nm/n表決門N中有m個輸入則輸出發(fā)生6三角形轉(zhuǎn)移出去轉(zhuǎn)入100

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具改進(jìn)過失的可行策略：重新設(shè)計選擇新元件確認(rèn)設(shè)計和采購的基本要件研究維護(hù)的步驟明定產(chǎn)品檢驗步驟嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，保證品質(zhì)詳述特殊安全指令

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具例：生產(chǎn)配方工藝包裝穩(wěn)定性太緊供應(yīng)環(huán)節(jié)結(jié)塊老化

瓶蓋打開困難

或蓋 瓶和或或不匹配改變扭并定期校驗藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

2525979899 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具門符號事件符號使2526

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具10、確定系統(tǒng)和其子系統(tǒng)并進(jìn)行風(fēng)險等級評定

101

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具確定高風(fēng)險和會對風(fēng)險造成影響的系統(tǒng)運(yùn)用PSD(可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險方面確定將會對高風(fēng)險過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險步驟根據(jù)以上這些方面來準(zhǔn)備檢查清單計劃（附件）

103

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，互相關(guān)聯(lián)，相互依賴所形成的一個復(fù)雜整體。

功能 102

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具

基于質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）的監(jiān)督檢查

104藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會2626 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具 三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具藥品質(zhì)量風(fēng)26室消毒潔凈室消毒潔凈HVHVACAC裝FIEMPH趨勢分析QC培訓(xùn)HWFIValidfectantH無菌分105

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險分級

驗證

H H

無菌分裝

H H

L

EMPX106

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具確定無菌分裝的系統(tǒng)和子系統(tǒng)

系統(tǒng)子系統(tǒng)趨勢分析

培訓(xùn)

Disin ation

QC

HWH

驗證

H HHH

LX107－消毒劑的相容性－輪換使用消毒劑－消毒劑配制的SOPs－消毒劑高壓滅菌－消毒劑使用頻率－消毒劑的記錄－消毒程序的培訓(xùn)－消毒劑供應(yīng)商的評估－監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具子系統(tǒng)分析及風(fēng)險等級評定（潔凈室消毒為例）－消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗108首要檢查目標(biāo) √ √

子系統(tǒng)消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗消毒劑的相容性輪換使用消毒劑消毒劑配制的SOPs消毒劑高壓滅菌消毒劑使用頻率消毒劑的記錄消毒程序的培訓(xùn)消毒劑供應(yīng)商的評估風(fēng)險等級高、中、 低(H,M,L) H M H M L M M M M監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測H√

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具子系統(tǒng)分析和風(fēng)險等級評定示例藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

2727室消毒潔凈室消毒潔凈HVHVACAC裝FIEMPH趨勢分析27子系統(tǒng)風(fēng)險等級高、中、低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)校驗及有效期H√驗證（確認(rèn)）及有效期H√使用前的確認(rèn)和用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格H√天平使用記錄M操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄M確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量M天平使用，稱重和維護(hù)保養(yǎng)的SOPH√

111消毒劑驗證&挑戰(zhàn)性試驗 元素風(fēng)險分級(高H,中

M,低L)首要檢查目標(biāo)確定可能污染潔凈室的菌群M兩種消毒劑的挑戰(zhàn)性試驗（輪換）H√SOPs/BPR體現(xiàn)了真實的操作過程MSOPs/BPR體現(xiàn)了驗證的程序MEMP和趨勢分析H√消毒劑殘留的年度評估L109110

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具

元素分析和風(fēng)險等級評定示例

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具子系統(tǒng)分析和風(fēng)險等級評定示例：風(fēng)險PS-DHVAC分裝工藝WFIQCQA

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具

稱量子系統(tǒng)

例如：－校驗及有效期－驗證（確認(rèn)）及有效期－使用前的確認(rèn)－用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格－天平使用記錄－操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄－確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量－天平使用操作和維護(hù)保養(yǎng)的SOP

三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具

制定檢查清單 分析過程小結(jié)

系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高中低高中低高中低高中低高無菌分裝系統(tǒng)藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

中 低

112

2828子系統(tǒng)風(fēng)險等級高、中、首要檢查目標(biāo)校驗及有效期H√驗證（確認(rèn)28應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險管理目標(biāo)推薦工具文件和記錄管理用于識別文件和記錄的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及業(yè)務(wù)持續(xù)性計劃優(yōu)先級內(nèi)審用于確定具體區(qū)域或體系的內(nèi)審頻率。對高風(fēng)險會比低風(fēng)險區(qū)域要求更多的內(nèi)審。同時可運(yùn)用QRM對內(nèi)審發(fā)現(xiàn)項進(jìn)行分級，并進(jìn)行趨勢分析，以確定體系中的問題以及可采取更有力的糾正措施。這種趨勢分析可作為內(nèi)審計劃中重點審計區(qū)域的來源。帕累托圖、控制圖、相關(guān)分級/風(fēng)險指數(shù)變更管理用于變更分級以及變更影響的分析評估。應(yīng)主要考慮對患者對法律或法規(guī)影響的關(guān)鍵性評估優(yōu)先矩陣、關(guān)鍵性分析、決策樹管理審評一個有效的管理審評系統(tǒng)應(yīng)強(qiáng)調(diào)趨勢回顧中的關(guān)鍵問題。對潛在風(fēng)險的評估應(yīng)確保適當(dāng)?shù)募m正預(yù)防措施可以優(yōu)先執(zhí)行并回顧。管理評審的目的是識別并優(yōu)先這些重要的關(guān)鍵風(fēng)險，并取得管理委員會的關(guān)注，應(yīng)對此類主題進(jìn)行回顧，包括：任何可以影響病人安全，產(chǎn)品有效性或產(chǎn)品市場供應(yīng)的風(fēng)險評估的結(jié)果，以及投訴健康安全評估的結(jié)果，管理行動計劃、控制圖物料和產(chǎn)品的釋放基于風(fēng)險管理實施物料的免檢或產(chǎn)品的參數(shù)釋放。必須確定物料/產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性。過程必須受控。關(guān)鍵質(zhì)量元素必須識別和驗證。關(guān)鍵性分析、控制圖、失效模式和影響分析、趨勢圖、過程能力分析 113應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險管理目標(biāo)推薦工具人員組織、培訓(xùn)及資質(zhì)進(jìn)行關(guān)鍵性評估，確定培訓(xùn)計劃。一旦關(guān)鍵步驟已確定，應(yīng)比非關(guān)鍵步驟集中更廣泛的培訓(xùn)和管理資源失效模式和影響分析、關(guān)鍵性分析、趨勢圖產(chǎn)品召回通過健康危害評估識別出潛在風(fēng)險以及預(yù)測召回類型。健康危害評估法規(guī)事務(wù)過程在開始任何提議的變更，交流及客戶的反饋應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠绊懺u估。變更評估應(yīng)考慮可能影響安全性、有效性、均一性的潛在風(fēng)險。失效模式和影響分析、相關(guān)分級/風(fēng)險指數(shù)驗證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。驗證過程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過進(jìn)一步分析識別關(guān)鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝驗證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估、降低和記錄風(fēng)險。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖工藝設(shè)備的清洗通過清洗流程的風(fēng)險分析確定哪些產(chǎn)品以及哪些設(shè)備是難以清洗的，應(yīng)更關(guān)注難清洗的設(shè)備或產(chǎn)品。一旦證明清洗過程有效，則可以實施免檢。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖清潔驗證通過清洗流程的風(fēng)險分析識別出難清洗的設(shè)備以及難清洗的特殊產(chǎn)品。驗證時要重點關(guān)注高風(fēng)險區(qū)域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險的限度安全性因素。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖 114應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險管理目標(biāo)推薦工具產(chǎn)品制造通過過程工藝分析，確定哪個過程的步驟和具體的操作是決定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。這些步驟或操作都將是“關(guān)鍵的”。然后應(yīng)對這些關(guān)鍵步驟，包括所有元素以及人機(jī)界面進(jìn)行風(fēng)險分析并識別出高風(fēng)險區(qū)域以降低風(fēng)險。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、趨勢圖工藝驗證通過工藝關(guān)鍵分析，識別驗證過程中需注意的高風(fēng)險區(qū)域。這些高風(fēng)險區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析工藝設(shè)備校驗基于關(guān)鍵性分析建立適當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻次?？刂脐P(guān)鍵參數(shù)的工藝設(shè)備應(yīng)比非關(guān)鍵設(shè)備校準(zhǔn)頻次更高。校準(zhǔn)頻次還應(yīng)該考慮器件的關(guān)鍵性及性能。關(guān)鍵性分析、決策樹、趨勢圖及控制圖計算機(jī)系統(tǒng)驗證用來確定驗證的范圍，比如：關(guān)鍵性能參數(shù)的確定，需要與設(shè)計的選擇，編碼的審查，測試的深度及測試方法，以及電子記錄及簽名的可靠性。決策樹、過程失效模式和影響分析生產(chǎn)和倉儲環(huán)境控制確保適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制可以保護(hù)操作者及產(chǎn)品。這應(yīng)考慮到鈔票的最終使用（如口服、局部、無菌等等），微生物限度、物料毒性。制造環(huán)境應(yīng)進(jìn)行評估并確定封閉與開放的程度，然后通過適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件以及防護(hù)服來保護(hù)產(chǎn)品及操作者。例如：使用隔離或屏障進(jìn)行必須潔凈區(qū)域的控制，而非采取使整個區(qū)域潔凈的方法。過程關(guān)鍵性分析、過程失效模式和影響分析 115過程失效模式和影116分風(fēng)險管理工具在各領(lǐng)域的應(yīng)用風(fēng)險管理工具在各領(lǐng)域的應(yīng)用

推薦工具關(guān)鍵性分析、決策樹、相關(guān)分級/風(fēng)險因子、可靠性分析危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析過程失效模式和影響分析過程失效模式和影響分析、過程關(guān)鍵性分析帕累托圖、決策矩陣、相關(guān)分級/風(fēng)險因子 響析、過程關(guān)鍵性分析

風(fēng)險管理目標(biāo)基于關(guān)鍵性分析及每個設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)相關(guān)的關(guān)鍵性分析進(jìn)行QRM的應(yīng)用?；陉P(guān)鍵性及性能確定適當(dāng)?shù)木S護(hù)頻率。有助于基于使用的關(guān)鍵性確定試機(jī)及確認(rèn)的范圍與程度。在銷售網(wǎng)絡(luò)中通過風(fēng)險分析，識別并注意高風(fēng)險區(qū)域，降低風(fēng)險。尤其對于冷鏈產(chǎn)品的管理。通過風(fēng)險分析識別出要求特殊儲存條件或其他類似風(fēng)險降低的物料。另外，新的或變更的產(chǎn)品過程的風(fēng)險分析應(yīng)納入變更控制系統(tǒng)，以確保考慮、評估、降低和風(fēng)險記錄。應(yīng)用于確定供應(yīng)商等級，以及評估供應(yīng)商質(zhì)量分?jǐn)?shù)，基于風(fēng)險分析評估進(jìn)行質(zhì)量審計周期的矩陣確定，對于提供產(chǎn)品服務(wù)的關(guān)鍵供應(yīng)商會進(jìn)行更高頻率的審計。另外，可應(yīng)用于定義審計發(fā)現(xiàn)項的嚴(yán)重程度。對發(fā)現(xiàn)項的趨勢分析可決定是否存在體系問題和應(yīng)采取的更有利的糾正預(yù)防措施。通過風(fēng)險分析識別出高風(fēng)險領(lǐng)域，且通過風(fēng)險降低或采取其他控制措施防止失效。

應(yīng)用領(lǐng)域設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的維護(hù)設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認(rèn)產(chǎn)品銷售物料控制供應(yīng)商管理物料包裝和標(biāo)簽控制風(fēng)險管理工具在各領(lǐng)域的應(yīng)用風(fēng)險管理工具在各領(lǐng)域的應(yīng)用藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會

2929應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險管理目標(biāo)推薦工具文件和記錄用于識別文件和記錄的重2930

推薦工具過程失效模式和影響分析、過程關(guān)鍵性分析過程失效模式和影響分析、過程關(guān)鍵性分析回歸分析、假設(shè)檢驗、趨勢圖決策樹、趨勢圖、控制圖、風(fēng)險評估、失效模式和影響分析失效模式和影響分析過程失效模式和影響分析、關(guān)鍵性分析

風(fēng)險管理目標(biāo)基于質(zhì)量風(fēng)險管理，對印字包材內(nèi)容的起草、審核以及審批，和供應(yīng)鏈中涉及的所有步驟進(jìn)行流程化管理。須特別注意對主文件，來料控制以及變更控制的審核與批準(zhǔn)。通過風(fēng)險分析識別出高風(fēng)險領(lǐng)域，風(fēng)險降低和避免混淆?；谫|(zhì)量風(fēng)險管理，穩(wěn)定性計劃中取樣頻率常依據(jù)矩陣簡化取樣方案，括號法以及統(tǒng)計方法進(jìn)行方案設(shè)計。當(dāng)穩(wěn)定性觀察發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不能滿足預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)時，則須進(jìn)行健康危害評估以確定對病人潛在的風(fēng)險。這類型的風(fēng)險應(yīng)該立即上報給相關(guān)管理層?；趦x器的關(guān)鍵性及性能，確定適當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻率。儀器確認(rèn)過程中QRM有助于檢驗過程中基于使用的關(guān)鍵性來確定確認(rèn)的范圍和程度。通過風(fēng)險分析識別高風(fēng)險區(qū)域，并降低風(fēng)險。基于使用物料的關(guān)鍵性，關(guān)鍵物料的標(biāo)準(zhǔn)通常應(yīng)比非關(guān)鍵性物料更詳細(xì)。

應(yīng)用領(lǐng)域印字包材管理物料包裝和標(biāo)簽下發(fā)穩(wěn)定性管理儀器的確認(rèn)與校驗樣品控制標(biāo)準(zhǔn)管理風(fēng)險管理工具在各領(lǐng)域的應(yīng)用風(fēng)險控制可集中在以下問題：風(fēng)險是否在可接受水平以上？怎樣才能降低、控制或消除風(fēng)險？在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么？作為鑒定風(fēng)險結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài)？三、質(zhì)量風(fēng)險管理工具117119

四、生產(chǎn)中應(yīng)用舉例1、風(fēng)險管理程序步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動風(fēng)險啟動 –風(fēng)險管理的背景 –風(fēng)險管理的目的和范圍風(fēng)險的規(guī)劃 –適當(dāng)?shù)挠媱?–時間表 –相關(guān)準(zhǔn)備

118

四、生產(chǎn)中應(yīng)用舉例團(tuán)隊組建 –團(tuán)隊人員要有足夠具有經(jīng)驗、知識、技能的專業(yè)人員 –團(tuán)隊人員：開發(fā)、工程、驗證、產(chǎn)品安全、微生物、 技術(shù)服務(wù)、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析 –識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（例：無菌保證和內(nèi)毒素限 度）， –管理/降低制造過程對產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危 害患者的風(fēng)險

?產(chǎn)品的CQAs能夠?qū)颊撸ń臃N者）的安全產(chǎn)生影響或?qū)? 者（接種者）產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，安全和劑型；

?其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價太強(qiáng)或太弱，標(biāo)簽 有錯）對工藝操作是普遍存在的。

120藥品質(zhì)量風(fēng)險管理及案例分析研討會3030 推薦工具 風(fēng)險管理目標(biāo) 應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險管理工具在各領(lǐng)域的30123