醫(yī)院獲得性肺炎的抗生素選擇課件

醫(yī)院獲得性肺炎的抗生素選擇

廣東省人民醫(yī)院呼吸科吳健2015.01.20醫(yī)院獲得性肺炎的抗生素選擇

廣東省人民醫(yī)院呼吸科1內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HAP/VAP的治療策略內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HHAP/VAP的定義兒童醫(yī)院獲得性肺炎管理方案(2010版).中華兒科雜志,2011,49(2):106-115醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）又稱醫(yī)院內(nèi)肺炎（NP），是指患者入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48小時及以后發(fā)生的肺炎廣義的HAP包括呼吸機相關肺炎（VAP）呼吸機相關肺炎（VAP）氣管插管后48–72小時發(fā)生的肺炎病情轉嚴重需接受氣管內(nèi)插管的HAP病人雖然不屬于VAP的范疇，但治療方案與VAP相同HAP/VAP的定義兒童醫(yī)院獲得性肺炎管理方案(2010版)我國HAP/VAP的流行病學情況劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):1-8發(fā)生HAP所在病房HAP病例數(shù)同期出院病例數(shù)發(fā)病率呼吸科普通362412610.9%RICU-HAP/VAP248161615.4%RICU-VAP161161610.0%合計610428771.4%2008，2年，9城市13家教學醫(yī)院包括：解放軍總醫(yī)院，北京朝陽醫(yī)院，北京大學第三醫(yī)院，北京醫(yī)院，上海華東醫(yī)院，廣州呼吸病研究所，中國醫(yī)科大學附一院，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，吉林大學第二醫(yī)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，四川大學華西醫(yī)院，山東省立醫(yī)院，武漢同濟醫(yī)院我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果我國HAP/VAP的流行病學情況劉又寧等.中華結核和呼吸雜我國HAP/VAP患者病死率高劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):739-746我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果我國HAP/VAP患者病死率高劉又寧等.中華結核和呼吸雜志HAP/VAP患者住院時間顯著延長余丹陽中華醫(yī)學會呼吸病分會感染學組.中國藥理學會第十一屆全國化療藥理學術研討會論文集:31-39劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):1-8我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果項目可評價病例數(shù)天數(shù)（均數(shù)±標準差）發(fā)生HAP后住院時間59723.8±20.5發(fā)生HAP后住RICU時間36120.9±22.1HAP抗感染療程（治愈好轉患者）43619.0±17.0發(fā)生HAP至死亡時間（死亡患者）13515.0±17.8呼吸科所有住院患者平均住院時間4287713.2±13.6注：HAP患者的平均住院時間（23.8±20.5）d，顯著高于同期所有住院患者的平均住院時間（13.2±13.6）d，p＜0.01HAP/VAP患者住院時間顯著延長余丹陽中華醫(yī)學會呼吸病分6HAP/VAP患者住院費用顯著增加劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):1-8我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果項目可評價病例數(shù)費用（均數(shù)±標準差）HAP患者總住院治療費用582108950±116608發(fā)生HAP后治療費用58166036±52518HAP抗菌藥物治療費用58327271±34567呼吸科所有住院患者平均住院費用4287717999±33364注：剔除了住院總費用超過100萬的患者10例HAP患者總住院費用顯著高于同期呼吸科住院患者平均住院費用。發(fā)生HAP后的抗菌藥物治療費用占HAP總治療費用的41.3%。HAP/VAP患者住院費用顯著增加劉又寧等.中華結核和呼吸內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HAP/VAP的治療策略內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點H1、HAP臨床診斷的準確性：

診斷標準、炎癥標志物：CRP、降鈣素原、可溶

性髓系細胞表達觸發(fā)受體、脂多糖結合蛋白、IL-6

2、致病原與定植菌的鑒別

3、多藥耐藥菌的快速蔓延使HAP的

治療面臨前所未有的困難

HAP診治中面臨的困難與挑戰(zhàn)：1、HAP臨床診斷的準確性：

診斷標準、炎癥標志9嚴重細菌耐藥是目前HAP治療難點之一HAP治療難點多藥耐藥菌快速蔓延由于定植菌存在難以鑒別致病原佘丹陽等.中華結核與呼吸雜志.2012;35(10):729-731一、侵襲性標本采集技術結合定量培養(yǎng)(1)涂片發(fā)現(xiàn)被吞噬細胞吞噬的胞內(nèi)菌的比例》=2％一5％；(2)涂片發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢菌與反復多次培養(yǎng)分離到的細菌符合；(3)不同時間采集的標本連續(xù)3次或3次以上分離到單一的同種細菌(純培養(yǎng))。二、以下提示發(fā)現(xiàn)HAP的致病原：嚴重細菌耐藥是目前HAP治療難點之一HAP多藥耐藥菌由于定植細菌耐藥已成為全球關注的焦點2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”2在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1新藥數(shù)量“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴重，但當前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面31983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812./world-health-day/zh/3.BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12細菌耐藥已成為全球關注的焦點2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵11我國整體銅綠假單胞菌的耐藥率高汪復等.中國感染與化療雜志.2013,13(5):321-3302012年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測——銅綠假單胞菌的耐藥率我國整體銅綠假單胞菌的耐藥率高汪復等.中國感染與化療雜志.PseudomonasaeruginosaInfections銅綠假單胞菌是院內(nèi)感染重要條件致病菌PseudomonasaeruginosaInfecti13銅綠假單胞菌是HAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):739-746我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果銅綠假單胞菌是HAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核和銅綠假單胞菌也是VAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):739-746我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果銅綠假單胞菌也是VAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核銅綠假單胞菌毒力強大Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998釋放產(chǎn)物：1.蛋白酶類2.溶血素類3.外毒素A4.酶S5.綠膿素非菌毛黏附因子藻酸鹽生物膜鞭毛菌毛銅綠假單胞菌毒力強大Cell-to-CellSignali16角膜炎醫(yī)院獲得性泌尿系感染12%燒傷感染病死率達60%VAP病死率達38%-60%肺炎16%銅綠假單胞菌感染的病死率高血流感染10%Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998手術傷口感染8%免疫抑制死亡總數(shù)30%AIDS死亡總數(shù)50%角膜炎醫(yī)院獲得性泌尿系感染12%燒傷感染病死率達60%VA17內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HAP/VAP的治療策略內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點H單藥針對MDR銅綠力不從心聯(lián)合用藥銅綠耐藥性強銅綠致病性強增強抗菌活性預防耐藥單藥針對MDR聯(lián)合用藥銅綠耐藥性強銅綠致病性強增強抗菌活性預19指南推薦：若考慮病原體為多重耐藥致病菌，選擇抗菌藥物的聯(lián)合治療IDSAGUIDELINES.ClinInfectDis.

2010;51Suppl1:S48-53.

呼吸機相關性肺炎預防、診斷和治療指南(2013).中華內(nèi)科雜志.2013;52(6):1-20IDSAHAP/VAP治療指南2010遲發(fā)性HAP或有MDR危險因素：聯(lián)合抗菌藥物治療中國呼吸機相關性肺炎預防、診斷和治療指南2013若考慮病原體為多重耐藥致病菌，可選擇抗菌藥物的聯(lián)合治療指南推薦：若考慮病原體為多重耐藥致病菌，選擇抗菌藥物的聯(lián)多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染病死率TapperHilfMendelsonIgraKuikkaDoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–27多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染病死率TapperHilfMende21聯(lián)合治療臨床療效優(yōu)于單藥Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治療耐藥G-桿菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）VAP的效果比較

單藥治療（碳青霉烯）n=17聯(lián)合治療（碳青霉烯+氟喹諾酮）n=39起始充分治療率，%18.884.228天臨床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1機械通氣時間，天1510.7ICU入住時間，天21.214.2住院時間，天111.45528天病死率，%29.425.6ICU病死率，%29.423.1住院病死率，%41.233.3聯(lián)合治療臨床療效優(yōu)于單藥Randomizedtri22碳青霉烯類藥物為基礎的聯(lián)合用藥是遲發(fā)或有MDR危險因素的HAP/VAP指南推薦的治療方案之一IDSAGUIDELINES.ClinInfectDis.

2010;51Suppl1:S48-53.

IDSAHAP/VAP治療指南2010遲發(fā)或有MDR危險因素的HAP/VAP抗菌藥物聯(lián)合治療抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗假單胞菌喹諾酮類/氨基糖肽類利奈唑胺或萬古霉素（如存在危險因素）碳青霉烯類藥物為基礎的聯(lián)合用藥是遲發(fā)或有MDR危險因素的HA碳青霉烯類+氟喹諾酮類是針對銅綠假單胞菌優(yōu)選聯(lián)合方案PseudomonasaeruginosaSeriousInfections:MonoorCombinationAntimicrobialTherapy?CurrentMedicinalChemistry,2008,15,517-522碳青霉烯氟喹諾酮氨基糖苷帕尼培南亞胺培南美羅培南聯(lián)用后結果通過協(xié)同作用增強殺菌作用+++++預防耐藥菌出現(xiàn)、清除已獲得耐藥性的菌株++?+?藥物毒性增加－++－+費用增加－－－－－碳青霉烯類+氟喹諾酮類是針對銅綠假單胞菌優(yōu)選聯(lián)合方案Pseu碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合

從作用機制上里應外合抑制銅綠假單胞菌碳青霉烯類阻止細胞壁合成氟喹諾酮類阻礙DNA復制及轉錄碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合

從作用機制上里應外合抑制銅綠假單碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合用藥，殺菌同時預防耐藥菌產(chǎn)生ListerPD,etal.JAntimicrobChemother.

2006;57(5):999-1003.研究介紹：

一項研究使用碳氫霉烯類聯(lián)合左氧氟沙星對抗4株耐藥機理明確的銅綠假單胞菌，觀察殺菌效果及預防耐藥的狀況。碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合用藥抗耐藥菌試驗結果對左氧氟沙星單藥耐藥，對亞胺培南單藥敏感聯(lián)合用藥在30h徹底清除細菌對左氧氟沙星單藥耐藥，使用亞胺培南單藥，誘導其耐藥聯(lián)合用藥在30h時徹底清除細菌，并有效預防亞胺培南耐藥對左氧氟沙星、亞胺培南單藥耐藥聯(lián)合用藥可有效抑制細菌增殖對左氧氟沙星單藥耐藥，使用左氧氟沙星單藥，誘導其耐藥聯(lián)合用藥在12h時徹底清除細菌，并有效預防左氧氟沙星南耐藥碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合用藥，殺菌同時預防耐藥菌產(chǎn)生Lis醫(yī)院獲得性肺炎的抗生素選擇課件27

RCT研究：聯(lián)合治療

對銅綠、鮑曼不動桿菌或多重耐藥菌、混合感染，抗菌譜更廣，安全，微生物清除增高，臨床預后更好無降低病死率

RCT研究：聯(lián)合治療

對銅綠、鮑曼不動桿菌或多重耐藥菌聯(lián)合治療的理論基石生物被膜聯(lián)合治療的理論基石生物被膜29銅綠假單胞菌耐藥機制Pseudomonasaeruginosa–aphenomenonofbacterialresistanceJournalofMedicalMicrobiology(2009),58,1133–1148頭孢菌素酶AmpC

(染色體編碼)頭孢菌素耐藥β-內(nèi)酰胺酶

(質(zhì)粒或整合子編碼)氨芐西林酶,ESBLs,碳青霉烯酶孔道蛋白缺失

如OprD碳青霉烯耐藥排出泵

美羅培南,喹諾酮,青霉素,頭孢菌素等耐藥（或交叉耐藥）氨基糖苷酶

如乙酰轉移酶氨基糖苷耐藥抗生素靶位點、PBPs變異、

如拓撲異構酶Ⅱ,Ⅳ

喹諾酮類耐藥生物被膜銅綠假單胞菌耐藥機制Pseudomonasaerugino30生物被膜的定義FivestagesofbiofilmdevelopmentinPseudomonasaeruginosa.EachnumberinthegraphicrepresentsthenumberofthecorrespondingphotomicrographofanactualP.aeruginosabiofilmGraphicandphotosbyPegDirckxandDavidDavies.李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.馬旅雁FEMSImmunol.Med.Microbiol.DOI：10.1111/j.1574-695X.2012.00934.x)細菌為適應惡劣環(huán)境而采取的一種生長方式，由下列結構共同形成的膜樣結構1由胞外多糖復合物(藻酸鹽alginate,PslandPel、脂多糖等)鞭毛IV型菌毛AlgC是多糖合成途徑中的關鍵節(jié)點酶，生物被膜的定義Fivestagesofbiofilm31(美國蒙大拿州立大學細胞被膜工程中心)細菌生物膜的生長和成熟一個生物膜內(nèi)的細胞通過化學信號互相進行溝通以形成微菌落并保持水通道開放與細菌的活性

這一溝通是利用化學信號進行的,在這一過程中細菌利用細胞密度依賴性調(diào)節(jié)系統(tǒng)，所以被稱為“群體感應”StoodleyPAnnuRevMicrobiol2002biofilmextracellularpolymericsubstances（EPS)hasadefinedmacromolecular“honeycomb”structure…….“houseofthecells.”JBACTERIOLOGY,Nov.2007,p.7945(美國蒙大拿州立大學細胞被膜工程中心)細菌生物膜的生長和成熟32細菌生物膜形成后可抵御機體防御機制和抗生素攻擊銅綠形成的生物被膜HashibaM,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.1996;12(2):175細菌生物膜形成后可抵御機體防御機制和抗生素攻擊銅綠形成的生物33多種常見致病菌易產(chǎn)生生物被膜60％的致病菌均易產(chǎn)生生物被膜(Biofilm,BF)1銅綠假單胞菌以生物被膜形式長期存活于患者下呼吸道，有時可表現(xiàn)為炎癥急性發(fā)作，CF＼ＤＰＢ感染遷延WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s.李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.Environ.Microbiol.(doi:10.1111/j.1462-2920.2012.02753.x)易產(chǎn)生生物被膜的致病菌1GPC假單胞菌屬（黏液性菌株和非黏液性菌株）多種常見致病菌易產(chǎn)生生物被膜60％的致病菌均易產(chǎn)生生物被膜(34生物膜形成導致銅綠假單胞菌耐藥性增加的假說：

(1)生物膜阻礙抗菌藥物穿透基質(zhì)；(2)徽環(huán)境的改變；(3)分化為耐藥表型。生物膜形成可影響銅綠假單胞菌產(chǎn)酶的能力；生物貘形成后，抗菌藥物對PA分泌Beta一內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生不同的影響，TEMｍＲＮＡ＞ＣＡＲＢｍRNA。李釗，中華結核和呼吸雜志，2009,32（8）：613-616生物膜形成導致銅綠假單胞菌耐藥性增加的假說：

(1)生物膜阻35PA生物被膜可形成肺的急性和慢性感染PA生物被膜可形成肺的急性和慢性感染36生物被膜形成與抗菌活性抵抗正相關生物被膜形成與抗菌活性抵抗正相關37Effectofsub-inhibitoryantibacterialstressonbacterialsurface

propertiesandbiofilmformation

ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces111(2013)747–754Effectofantibacterialcompoundson(a)biofilmformationbyP.aeruginosa(p<0.05at1mgL?1norfloxacin);(b)biofilmformationbyS.aureus(p<0.05at1mgL?1norfloxacin);(c)growthofP.aeruginosa(p<0.05at1mgL?1norfloxacin);(d)growthofS.aureusEffectofsub-inhibitoryantib38銅綠假單胞菌耐藥機制與生物被膜的關系胞外多糖復合物(藻酸鹽)。阻止/妨礙抗生素滲入生物被膜,致細菌周圍藥物濃度較低,達不到有效殺菌濃度。含有較高濃度,使抗生素無法作用于菌體的降解酶銅綠假單胞菌可免受抗菌藥物的破壞,成為亞休眠狀態(tài),導致反復感染,難以治愈。銅綠假單胞菌在BF的保護下易開啟突變耐藥基因,更易誘導AmpC酶、B一內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，成為難以治療的多重耐藥菌株。生物被膜銅綠假單胞菌李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192李釗，中華結核和呼吸雜志，2009,32（8）：613-616.銅綠假單胞菌耐藥機制與生物被膜的關系胞外多糖復合物(藻酸鹽)39銅綠假單胞菌生物被膜形成與慢性感染當其生長條件惡劣時，P．a(chǎn)形成BF附著于周圍的無生命物質(zhì)或者機體組織----PA發(fā)生的適應性變化。一旦形成BF，抗生素即使劑量增加數(shù)倍，仍難湊效。-----BF高度耐藥細菌BF中，胞外多糖纖維或多糖一蛋白質(zhì)復合體糾纏在一起并交錯成立體網(wǎng)狀（，間隙內(nèi)充滿了帶有負電荷的藻酸鹽，形成黏稠致密的黏液樣物質(zhì)，它們構成細菌生長的外環(huán)境，形成堅固的彌散屏障，阻礙了抗生素的滲透和彌散”。----抗菌藥物只能殺滅表層細菌李釗，中華結核和呼吸雜志，2009,32（8）：613-616銅綠假單胞菌生物被膜形成與慢性感染當其生長條件惡劣時，P．a(chǎn)40生物被膜導致的臨床危害銅綠假單胞菌形成BF后永久性定植于肺囊性纖維化患者的肺部，由于BF的保護，即使反復使用大劑量抗菌藥仍不能完全清除，導致慢性持續(xù)性感染。呼吸道生物被膜病李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192何禮賢，.中華結核和呼吸雜志2012,35（10）氣管插管生物被膜與呼吸性相關性氣管支氣管炎（VAT）、

肺炎銅綠假單胞菌形成BF后易黏附在氣管插管的表面，繼而擴散到機械通氣的肺部，包含大量菌落的BF碎片脫落進入下呼吸道，成為VAP持續(xù)的病原灶VAT與VAP難鑒別，VATVAP生物被膜導致的臨床危害銅綠假單胞菌形成BF后永久性定植于肺囊41thelowertheinitialantibioticexposure,thehighertheincreaseintheAntibiotictoleranceofthesurvivingbiofilmcells.thelowertheinitialantibiot42Resultsindicatethattheadhesivestrengthofthebiofilmwasaffectedbytheconditionsofoperation,suchasbiofilmage,nutrientconcentration,suspendedcellconcentration,pH,surfaceroughnessofthesubstratumandfluidvelocity.noted,ahigherglucoseconcentration,45mg/l,gaverisetoadecreaseintheadhesivestrength.Therewasnosignificantchangeinthebiofilmadhesivestrengthwithintheageof10–20daysandthepHrangeof5.5–8.5.Resultsindicatethattheadhe43左氧氟沙星可減少生物被膜內(nèi)PA數(shù)量左氧氟沙星可減少生物被膜內(nèi)PA數(shù)量44方法:采用生理鹽水-吸痰管系統(tǒng)進行BF的培養(yǎng),建立銅綠假單胞菌BF體外模型,銀染法快速鑒定,掃描電子顯微鏡觀察BF的變化.

結果:小劑量的EM即可以抑制銅綠假單胞菌對吸痰管載體的黏附和抑制BF的形成(P<0.01).無論是對早期BF或成熟BF,LFX對BF內(nèi)細菌的殺菌活性均強于CAZ(P<0.01),LFX與EM聯(lián)合應用后效果優(yōu)于LFX單獨應用(P<0.01)..

紅霉素、左氧氟沙星對銅綠假單胞菌生物被膜作用的體外研究《廣西醫(yī)科大學學報》2005年第3期|方法:采用生理鹽水-吸痰管系統(tǒng)進行BF的培養(yǎng),建立銅綠假單胞45左氧氟沙星對具有生物被膜的銅綠假單胞菌殺菌活性強，不受被膜生長速度影響G.Tanaka,M.Shigeta,et,al.Chemotherapy1999;45:28-36ＣＡＺＬＶＦＸ左氧氟沙星對具有生物被膜的銅綠假單胞菌殺菌活性強，不受被膜生46大腸埃希菌對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的外排識別外排識別

分子較小加之親水性導致耐藥增加外排不被識別耐藥不增加Yang…Zechiedrich.JAC2003;51:545-556大腸埃希菌對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的外排識別外排識別外排不被47銅綠潛在耐藥危險:

AllAntibioticsAreNottheSameAntibioticAnti-P.aeruginosaActivityP.aeruginosaResistancePotentialPiperacillin-tazobactamCeftazidimeCefepimeImipenemMeropenemGentamicinAmikacinLevofloxacinCiprofloxacin+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++CunhaBA.SeminRespirInfect.2002;17:231-239.銅綠潛在耐藥危險:

AllAntibioticsAr48環(huán)丙沙星更容易篩選出銅綠假單胞菌的耐藥株IntJAntimicrobAgents2002;19:377-382環(huán)丙沙星更容易篩選出銅綠假單胞菌的耐藥株IntJAnti49小結我國醫(yī)院呼吸科HAP/VAP的發(fā)病率達到1.42%，RICU的HAP/VAP發(fā)病率達15.4%HAP/VAP患者住院時間顯著延長，住院費用顯著增加，病死率高患者的危險因素比例高，銅綠假單胞菌為代表的耐藥病原菌發(fā)生率高指南推薦：若考慮病原體為多重耐藥致病菌，選擇抗菌藥物的聯(lián)合治療；碳青霉烯類藥物聯(lián)合氟喹諾酮類是優(yōu)選的針對銅綠假單胞菌的方案。小結我國醫(yī)院呼吸科HAP/VAP的發(fā)病率達到1.42%，RI50謝謝大家！謝謝大家！51醫(yī)院獲得性肺炎的抗生素選擇

廣東省人民醫(yī)院呼吸科吳健2015.01.20醫(yī)院獲得性肺炎的抗生素選擇

廣東省人民醫(yī)院呼吸科52內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HAP/VAP的治療策略內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HHAP/VAP的定義兒童醫(yī)院獲得性肺炎管理方案(2010版).中華兒科雜志,2011,49(2):106-115醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）又稱醫(yī)院內(nèi)肺炎（NP），是指患者入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48小時及以后發(fā)生的肺炎廣義的HAP包括呼吸機相關肺炎（VAP）呼吸機相關肺炎（VAP）氣管插管后48–72小時發(fā)生的肺炎病情轉嚴重需接受氣管內(nèi)插管的HAP病人雖然不屬于VAP的范疇，但治療方案與VAP相同HAP/VAP的定義兒童醫(yī)院獲得性肺炎管理方案(2010版)我國HAP/VAP的流行病學情況劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):1-8發(fā)生HAP所在病房HAP病例數(shù)同期出院病例數(shù)發(fā)病率呼吸科普通362412610.9%RICU-HAP/VAP248161615.4%RICU-VAP161161610.0%合計610428771.4%2008，2年，9城市13家教學醫(yī)院包括：解放軍總醫(yī)院，北京朝陽醫(yī)院，北京大學第三醫(yī)院，北京醫(yī)院，上海華東醫(yī)院，廣州呼吸病研究所，中國醫(yī)科大學附一院，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，吉林大學第二醫(yī)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，四川大學華西醫(yī)院，山東省立醫(yī)院，武漢同濟醫(yī)院我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果我國HAP/VAP的流行病學情況劉又寧等.中華結核和呼吸雜我國HAP/VAP患者病死率高劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):739-746我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果我國HAP/VAP患者病死率高劉又寧等.中華結核和呼吸雜志HAP/VAP患者住院時間顯著延長余丹陽中華醫(yī)學會呼吸病分會感染學組.中國藥理學會第十一屆全國化療藥理學術研討會論文集:31-39劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):1-8我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果項目可評價病例數(shù)天數(shù)（均數(shù)±標準差）發(fā)生HAP后住院時間59723.8±20.5發(fā)生HAP后住RICU時間36120.9±22.1HAP抗感染療程（治愈好轉患者）43619.0±17.0發(fā)生HAP至死亡時間（死亡患者）13515.0±17.8呼吸科所有住院患者平均住院時間4287713.2±13.6注：HAP患者的平均住院時間（23.8±20.5）d，顯著高于同期所有住院患者的平均住院時間（13.2±13.6）d，p＜0.01HAP/VAP患者住院時間顯著延長余丹陽中華醫(yī)學會呼吸病分57HAP/VAP患者住院費用顯著增加劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):1-8我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果項目可評價病例數(shù)費用（均數(shù)±標準差）HAP患者總住院治療費用582108950±116608發(fā)生HAP后治療費用58166036±52518HAP抗菌藥物治療費用58327271±34567呼吸科所有住院患者平均住院費用4287717999±33364注：剔除了住院總費用超過100萬的患者10例HAP患者總住院費用顯著高于同期呼吸科住院患者平均住院費用。發(fā)生HAP后的抗菌藥物治療費用占HAP總治療費用的41.3%。HAP/VAP患者住院費用顯著增加劉又寧等.中華結核和呼吸內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HAP/VAP的治療策略內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點H1、HAP臨床診斷的準確性：

診斷標準、炎癥標志物：CRP、降鈣素原、可溶

性髓系細胞表達觸發(fā)受體、脂多糖結合蛋白、IL-6

2、致病原與定植菌的鑒別

3、多藥耐藥菌的快速蔓延使HAP的

治療面臨前所未有的困難

HAP診治中面臨的困難與挑戰(zhàn)：1、HAP臨床診斷的準確性：

診斷標準、炎癥標志60嚴重細菌耐藥是目前HAP治療難點之一HAP治療難點多藥耐藥菌快速蔓延由于定植菌存在難以鑒別致病原佘丹陽等.中華結核與呼吸雜志.2012;35(10):729-731一、侵襲性標本采集技術結合定量培養(yǎng)(1)涂片發(fā)現(xiàn)被吞噬細胞吞噬的胞內(nèi)菌的比例》=2％一5％；(2)涂片發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢菌與反復多次培養(yǎng)分離到的細菌符合；(3)不同時間采集的標本連續(xù)3次或3次以上分離到單一的同種細菌(純培養(yǎng))。二、以下提示發(fā)現(xiàn)HAP的致病原：嚴重細菌耐藥是目前HAP治療難點之一HAP多藥耐藥菌由于定植細菌耐藥已成為全球關注的焦點2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”2在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1新藥數(shù)量“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴重，但當前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面31983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812./world-health-day/zh/3.BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12細菌耐藥已成為全球關注的焦點2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵62我國整體銅綠假單胞菌的耐藥率高汪復等.中國感染與化療雜志.2013,13(5):321-3302012年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測——銅綠假單胞菌的耐藥率我國整體銅綠假單胞菌的耐藥率高汪復等.中國感染與化療雜志.PseudomonasaeruginosaInfections銅綠假單胞菌是院內(nèi)感染重要條件致病菌PseudomonasaeruginosaInfecti64銅綠假單胞菌是HAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):739-746我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果銅綠假單胞菌是HAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核和銅綠假單胞菌也是VAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核和呼吸雜志.2012,

35(10):739-746我國13家大型教學醫(yī)院HAP（含VAP）臨床調(diào)查結果銅綠假單胞菌也是VAP患者主要致病菌之一劉又寧等.中華結核銅綠假單胞菌毒力強大Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998釋放產(chǎn)物：1.蛋白酶類2.溶血素類3.外毒素A4.酶S5.綠膿素非菌毛黏附因子藻酸鹽生物膜鞭毛菌毛銅綠假單胞菌毒力強大Cell-to-CellSignali67角膜炎醫(yī)院獲得性泌尿系感染12%燒傷感染病死率達60%VAP病死率達38%-60%肺炎16%銅綠假單胞菌感染的病死率高血流感染10%Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998手術傷口感染8%免疫抑制死亡總數(shù)30%AIDS死亡總數(shù)50%角膜炎醫(yī)院獲得性泌尿系感染12%燒傷感染病死率達60%VA68內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點HAP/VAP的治療策略內(nèi)容提要HAP與VAP的定義及現(xiàn)狀HAP/VAP的治療難點H單藥針對MDR銅綠力不從心聯(lián)合用藥銅綠耐藥性強銅綠致病性強增強抗菌活性預防耐藥單藥針對MDR聯(lián)合用藥銅綠耐藥性強銅綠致病性強增強抗菌活性預70指南推薦：若考慮病原體為多重耐藥致病菌，選擇抗菌藥物的聯(lián)合治療IDSAGUIDELINES.ClinInfectDis.

2010;51Suppl1:S48-53.

呼吸機相關性肺炎預防、診斷和治療指南(2013).中華內(nèi)科雜志.2013;52(6):1-20IDSAHAP/VAP治療指南2010遲發(fā)性HAP或有MDR危險因素：聯(lián)合抗菌藥物治療中國呼吸機相關性肺炎預防、診斷和治療指南2013若考慮病原體為多重耐藥致病菌，可選擇抗菌藥物的聯(lián)合治療指南推薦：若考慮病原體為多重耐藥致病菌，選擇抗菌藥物的聯(lián)多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染病死率TapperHilfMendelsonIgraKuikkaDoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–27多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染病死率TapperHilfMende72聯(lián)合治療臨床療效優(yōu)于單藥Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治療耐藥G-桿菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）VAP的效果比較

單藥治療（碳青霉烯）n=17聯(lián)合治療（碳青霉烯+氟喹諾酮）n=39起始充分治療率，%18.884.228天臨床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1機械通氣時間，天1510.7ICU入住時間，天21.214.2住院時間，天111.45528天病死率，%29.425.6ICU病死率，%29.423.1住院病死率，%41.233.3聯(lián)合治療臨床療效優(yōu)于單藥Randomizedtri73碳青霉烯類藥物為基礎的聯(lián)合用藥是遲發(fā)或有MDR危險因素的HAP/VAP指南推薦的治療方案之一IDSAGUIDELINES.ClinInfectDis.

2010;51Suppl1:S48-53.

IDSAHAP/VAP治療指南2010遲發(fā)或有MDR危險因素的HAP/VAP抗菌藥物聯(lián)合治療抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗假單胞菌喹諾酮類/氨基糖肽類利奈唑胺或萬古霉素（如存在危險因素）碳青霉烯類藥物為基礎的聯(lián)合用藥是遲發(fā)或有MDR危險因素的HA碳青霉烯類+氟喹諾酮類是針對銅綠假單胞菌優(yōu)選聯(lián)合方案PseudomonasaeruginosaSeriousInfections:MonoorCombinationAntimicrobialTherapy?CurrentMedicinalChemistry,2008,15,517-522碳青霉烯氟喹諾酮氨基糖苷帕尼培南亞胺培南美羅培南聯(lián)用后結果通過協(xié)同作用增強殺菌作用+++++預防耐藥菌出現(xiàn)、清除已獲得耐藥性的菌株++?+?藥物毒性增加－++－+費用增加－－－－－碳青霉烯類+氟喹諾酮類是針對銅綠假單胞菌優(yōu)選聯(lián)合方案Pseu碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合

從作用機制上里應外合抑制銅綠假單胞菌碳青霉烯類阻止細胞壁合成氟喹諾酮類阻礙DNA復制及轉錄碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合

從作用機制上里應外合抑制銅綠假單碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合用藥，殺菌同時預防耐藥菌產(chǎn)生ListerPD,etal.JAntimicrobChemother.

2006;57(5):999-1003.研究介紹：

一項研究使用碳氫霉烯類聯(lián)合左氧氟沙星對抗4株耐藥機理明確的銅綠假單胞菌，觀察殺菌效果及預防耐藥的狀況。碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合用藥抗耐藥菌試驗結果對左氧氟沙星單藥耐藥，對亞胺培南單藥敏感聯(lián)合用藥在30h徹底清除細菌對左氧氟沙星單藥耐藥，使用亞胺培南單藥，誘導其耐藥聯(lián)合用藥在30h時徹底清除細菌，并有效預防亞胺培南耐藥對左氧氟沙星、亞胺培南單藥耐藥聯(lián)合用藥可有效抑制細菌增殖對左氧氟沙星單藥耐藥，使用左氧氟沙星單藥，誘導其耐藥聯(lián)合用藥在12h時徹底清除細菌，并有效預防左氧氟沙星南耐藥碳青霉烯類與氟喹諾酮類聯(lián)合用藥，殺菌同時預防耐藥菌產(chǎn)生Lis醫(yī)院獲得性肺炎的抗生素選擇課件78

RCT研究：聯(lián)合治療

對銅綠、鮑曼不動桿菌或多重耐藥菌、混合感染，抗菌譜更廣，安全，微生物清除增高，臨床預后更好無降低病死率

RCT研究：聯(lián)合治療

對銅綠、鮑曼不動桿菌或多重耐藥菌聯(lián)合治療的理論基石生物被膜聯(lián)合治療的理論基石生物被膜80銅綠假單胞菌耐藥機制Pseudomonasaeruginosa–aphenomenonofbacterialresistanceJournalofMedicalMicrobiology(2009),58,1133–1148頭孢菌素酶AmpC

(染色體編碼)頭孢菌素耐藥β-內(nèi)酰胺酶

(質(zhì)?；蛘献泳幋a)氨芐西林酶,ESBLs,碳青霉烯酶孔道蛋白缺失

如OprD碳青霉烯耐藥排出泵

美羅培南,喹諾酮,青霉素,頭孢菌素等耐藥（或交叉耐藥）氨基糖苷酶

如乙酰轉移酶氨基糖苷耐藥抗生素靶位點、PBPs變異、

如拓撲異構酶Ⅱ,Ⅳ

喹諾酮類耐藥生物被膜銅綠假單胞菌耐藥機制Pseudomonasaerugino81生物被膜的定義FivestagesofbiofilmdevelopmentinPseudomonasaeruginosa.EachnumberinthegraphicrepresentsthenumberofthecorrespondingphotomicrographofanactualP.aeruginosabiofilmGraphicandphotosbyPegDirckxandDavidDavies.李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.馬旅雁FEMSImmunol.Med.Microbiol.DOI：10.1111/j.1574-695X.2012.00934.x)細菌為適應惡劣環(huán)境而采取的一種生長方式，由下列結構共同形成的膜樣結構1由胞外多糖復合物(藻酸鹽alginate,PslandPel、脂多糖等)鞭毛IV型菌毛AlgC是多糖合成途徑中的關鍵節(jié)點酶，生物被膜的定義Fivestagesofbiofilm82(美國蒙大拿州立大學細胞被膜工程中心)細菌生物膜的生長和成熟一個生物膜內(nèi)的細胞通過化學信號互相進行溝通以形成微菌落并保持水通道開放與細菌的活性

這一溝通是利用化學信號進行的,在這一過程中細菌利用細胞密度依賴性調(diào)節(jié)系統(tǒng)，所以被稱為“群體感應”StoodleyPAnnuRevMicrobiol2002biofilmextracellularpolymericsubstances（EPS)hasadefinedmacromolecular“honeycomb”structure…….“houseofthecells.”JBACTERIOLOGY,Nov.2007,p.7945(美國蒙大拿州立大學細胞被膜工程中心)細菌生物膜的生長和成熟83細菌生物膜形成后可抵御機體防御機制和抗生素攻擊銅綠形成的生物被膜HashibaM,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.1996;12(2):175細菌生物膜形成后可抵御機體防御機制和抗生素攻擊銅綠形成的生物84多種常見致病菌易產(chǎn)生生物被膜60％的致病菌均易產(chǎn)生生物被膜(Biofilm,BF)1銅綠假單胞菌以生物被膜形式長期存活于患者下呼吸道，有時可表現(xiàn)為炎癥急性發(fā)作，CF＼ＤＰＢ感染遷延WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s.李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.Environ.Microbiol.(doi:10.1111/j.1462-2920.2012.02753.x)易產(chǎn)生生物被膜的致病菌1GPC假單胞菌屬（黏液性菌株和非黏液性菌株）多種常見致病菌易產(chǎn)生生物被膜60％的致病菌均易產(chǎn)生生物被膜(85生物膜形成導致銅綠假單胞菌耐藥性增加的假說：

(1)生物膜阻礙抗菌藥物穿透基質(zhì)；(2)徽環(huán)境的改變；(3)分化為耐藥表型。生物膜形成可影響銅綠假單胞菌產(chǎn)酶的能力；生物貘形成后，抗菌藥物對PA分泌Beta一內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生不同的影響，TEMｍＲＮＡ＞ＣＡＲＢｍRNA。李釗，中華結核和呼吸雜志，2009,32（8）：613-616生物膜形成導致銅綠假單胞菌耐藥性增加的假說：

(1)生物膜阻86PA生物被膜可形成肺的急性和慢性感染PA生物被膜可形成肺的急性和慢性感染87生物被膜形成與抗菌活性抵抗正相關生物被膜形成與抗菌活性抵抗正相關88Effectofsub-inhibitoryantibacterialstressonbacterialsurface

propertiesandbiofilmformation

ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces111(2013)747–754Effectofantibacterialcompoundson(a)biofilmformationbyP.aeruginosa(p<0.05at1mgL?1norfloxacin);(b)biofilmformationbyS.aureus(p<0.05at1mgL?1norfloxacin);(c)growthofP.aeruginosa(p<0.05at1mgL?1norfloxacin);(d)growthofS.aureusEffectofsub-inhibitoryantib89銅綠假單胞菌耐藥機制與生物被膜的關系胞外多糖復合物(藻酸鹽)。阻止/妨礙抗生素滲入生物被膜,致細菌周圍藥物濃度較低,達不到有效殺菌濃度。含有較高濃度,使抗生素無法作用于菌體的降解酶銅綠假單胞菌可免受抗菌藥物的破壞,成為亞休眠狀態(tài),導致反復感染,難以治愈。銅綠假單胞菌在BF的保護下易開啟突變耐藥基因,更易誘導AmpC酶、B一內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，成為難以治療的多重耐藥菌株。生物被膜銅綠假單胞菌李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192李釗，中華結核和呼吸雜志，2009,32（8）：613-616.銅綠假單胞菌耐藥機制與生物被膜的關系胞外多糖復合物(藻酸鹽)90銅綠假單胞菌生物被膜形成與慢性感染當其生長條件惡劣時，P．a(chǎn)形成BF附著于周圍的無生命物質(zhì)或者機體組織----PA發(fā)生的適應性變化。一旦形成BF，抗生素即使劑量增加數(shù)倍，仍難湊效。-----BF高度耐藥細菌BF中，胞外多糖纖維或多糖一蛋白質(zhì)復合體糾纏在一起并交錯成立體網(wǎng)狀（，間隙內(nèi)充滿了帶有負電荷的藻酸鹽，形成黏稠致密的黏液樣物質(zhì)，它們構成細菌生長的外環(huán)境，形成堅固的彌散屏障，阻礙了抗生素的滲透和彌散”。----抗菌藥物只能殺滅表層細菌李釗，中華結核和呼吸雜志，2009,32（8）：613-616銅綠假單胞菌生物被膜形成與慢性感染