腫瘤患者感染的管理實(shí)用版課件

腫瘤患者感染的管理腫瘤患者感染的管理1（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理2患者實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、癥狀及診療過(guò)程[1]YoshimiIde,etal..BreastCancer(2013)20:367–370.患者實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、癥狀及診療過(guò)程[1]YoshimiId3

HBV再激活的定義基線HBV情況HBsAg+HBcAb+HBVDNA+HBsAg+HBcAb+HBVDNA-HBsAg-HBcAb+HBVDNA-免疫抑制治療再激活HBVDNA比基線水平升高≥1-2log10HBVDNA陽(yáng)轉(zhuǎn)HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性(HBVDNA±)HBVDNA陽(yáng)轉(zhuǎn)[2]JessicaP.Hwang,etal.JClinOncol2015,33:2212-2229.[3]Jessicap.etal.NatRevGastroenterolHepatol.2014,11(4):209-19

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2013.[5]ClinOncol,2009,27(15):2570-2571.HBV再激活的定義基線HBV情況免疫抑制治療再激活4再激活發(fā)生的機(jī)制0481216202428323652100(周)再激活發(fā)生的機(jī)制04812162024283236521005HBV再活動(dòng)的危害[102例HBV攜帶惡性腫瘤患者化療后HBV再激活及其危害[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.HBV再活動(dòng)的危害[102例HBV攜帶惡性腫瘤患者化療后HB6宿主腫瘤或治療病毒因素男性淋巴瘤化療前高病毒載量年幼血液系統(tǒng)惡性腫瘤HBeAg陽(yáng)性ALT基線水平較高乳腺癌前C區(qū)突變糖皮質(zhì)激素陰性或低滴度HBsAg（隱匿性/既往感染患者）蒽環(huán)類藥物利妥昔單抗造血干細(xì)胞移植HBV再活動(dòng)的危害宿主再激活腫瘤或治療因素病毒因素HBV在活動(dòng)的影響因素[7]VenessaPattullo.WorldJGastroenterol2014October28;20(40):14581-14588宿主腫瘤或治療病毒因素男性淋巴瘤化療前高病毒載量年幼血液系統(tǒng)7HBsAg陽(yáng)性和HBsAg陰性再激活特征特征HBsAg-陽(yáng)性HBsAg陰性的高危人群（抗-HBc陽(yáng)性和/或抗-HBs陽(yáng)性）HBV流行率日本：1.5%美國(guó)：0.1%意大利：2.7-5.1%新加坡：7.2%中國(guó)：15.6%香港：23.2%日本：23.2%美國(guó)：4.6%意大利：17.6-26.2%新加坡：34.3%中國(guó)：20.1%香港：44.2-62%再激活風(fēng)險(xiǎn)因素常規(guī)化療：20-50%含利妥昔單抗化療：80%造血干細(xì)胞移植：＞50%常規(guī)化療：1.0-2.7%利妥昔單抗加類固醇組合：12.2-23.3%造血干細(xì)胞移植：14-20%化療前風(fēng)險(xiǎn)因素高病毒載量HBeAg陽(yáng)性肝硬化或肝細(xì)胞癌抗HB-陰性再激活發(fā)生時(shí)間大部分發(fā)生在化療期間或之后，HBsAg陽(yáng)性合并高病毒載量常發(fā)生在化療早期大多發(fā)生在化療后期或之后發(fā)展至肝炎的平均時(shí)間是9.6周報(bào)道最晚發(fā)生在化療結(jié)束后8.5月[8]ShigeruKusumoto,etal.JGastroenterol(2011)46:9–16HBsAg陽(yáng)性和HBsAg陰性再激活特征特征HBsAg-陽(yáng)性8ETV預(yù)防治療（N=70）HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療未抗病毒（N=102）227例腫瘤患者再激活情況(2)HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)霉素衍生物(如阿霉素、表阿霉素等)治療;AGA推薦高風(fēng)險(xiǎn)患者接受預(yù)防性抗病毒來(lái)預(yù)防HBV再激活(推薦強(qiáng)度:強(qiáng);證據(jù)質(zhì)量:中等)未抗病毒（N=102）造血干細(xì)胞移植：14-20%不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率[11]王慜杰,等.HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療HBVDNA（mg/百萬(wàn)細(xì)胞/48h）高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。JClinOncol.HBV在活動(dòng)的影響因素環(huán)磷酰胺/依托泊苷化療后HBV再激活情況HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎播散性非小細(xì)胞肺癌HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.[9]Gui-NanLin,etal.MedOncol(2014)31:119ETV預(yù)防治療（N=70）播散性非小細(xì)胞肺癌HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)9HBVDNA載量與再活動(dòng)關(guān)系[10]JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.HBVDNA載量與再活動(dòng)關(guān)系[10]JangJW,et10不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率%王憨杰.等.中國(guó)腫瘤雜志.2010;19(9):623-62510724例腫瘤患者HBsAg檢測(cè)結(jié)果分析a與健康對(duì)照組相比，P＜0.001；b其中NHL63例，HBsAg感染者9例[11]王慜杰,等.中國(guó)腫瘤.2010,19(9):623-625.不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率%王憨杰.等.中國(guó)腫瘤雜志11227例腫瘤患者再激活情況[[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.227例腫瘤患者再激活情況[[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床12造血干細(xì)胞移植HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.造血干細(xì)胞移植HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析JangJW,et13免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[13]VenessaPattullo.WorldJHepatol2015,7(7):954-967.免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[13]Ven14含利妥昔單抗加類固醇化療方案的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)較高HBsAg陰性，anti-HBc和/或anti-HBs陽(yáng)性患者應(yīng)連續(xù)檢測(cè)HBVDNA，一旦檢測(cè)到，立即開(kāi)始抗病毒治療[14]KusumotoS,etal.IntJHematol,2009；90:13-23.含利妥昔單抗加類固醇化療方案的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)較高HBsA15WorldJGastroenterol.[14]KusumotoS,etal.利妥昔單抗加類固醇組合：12.WorldJHepatol2015,7(7):954-967.化療結(jié)束后3個(gè)月停止ETV治療IntJHematol,2009；對(duì)照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)。HBV在活動(dòng)的影響因素COPP、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松；[9]Gui-NanLin,etal.HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況(2)HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)霉素衍生物(如阿霉素、表阿霉素等)治療;2012Mar31;379(9822):1245-55.未抗病毒（N=102）HBV再激活的預(yù)防措施WorldJHepatol2015,7(7):954-967.[2]JessicaP.HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療體外研究糖皮質(zhì)激素促進(jìn)HBV復(fù)制HBVDNA（mg/百萬(wàn)細(xì)胞/48h）10-1010-810-910-610-7[15]ChouCK.Hepatology.1992,16:13-8.WorldJGastroenterol.體外研究糖皮質(zhì)激16NH淋巴瘤的無(wú)甾體類固醇CHOP方案38%vs73%，p<0.03環(huán)磷酰胺/依托泊苷表柔比星(n=24)化療時(shí)間累計(jì)HBV再活動(dòng)率ChengALetal.Hepatology2003;37:1320–8.環(huán)磷酰胺/依托泊苷/表柔比星/強(qiáng)的松(n=25)[16]ChengAL.etal.Hepatology.2003,37:1320-8.NH淋巴瘤的無(wú)甾體類固醇CHOP方案38%vs73%，p17導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物[4]中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識(shí).中華血液學(xué)雜志.2013,34:988-993導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物[4]中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患18治療方法[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.治療方法[17]JangJW.WorldJGastr19HCC主要的治療方式根治性治療姑息治療[18]FornerA,etal.Lancet.2012Mar31;379(9822):1245-55.消融肝切除肝移植消融肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)索拉非尼HCC主要的治療方式根治性治療姑息治療[18]Forner20治療方法HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎與給予的抗腫瘤治療的方法與免疫抑制水平相關(guān)全身化療經(jīng)動(dòng)脈化療經(jīng)皮乙醇注射或外科切除病毒再活動(dòng)率40%25%2%[19]YeoW,etal.AnnOncol2004;15:1661-1666.[20]NagamatsuH,etal.HepatolRes2003;26:293-301.[21]JangJW,etal.JHepatol2004;41:427-435.免疫抑制作用遞減治療方法HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎全身化療經(jīng)21[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.化療后HBV再激活情況：TAI：24%~67%、TACL：33.7%~40.5%、TACE：4.3%~17.5%，患者出現(xiàn)死亡、失代償、乙肝加重等結(jié)果。TAI：動(dòng)脈灌注化療；TACL：動(dòng)脈lipiodol化療；TACE：動(dòng)脈栓塞化療；RT：放療；LAT：局部消融治療HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況化療后HBV再激活情況[17]JangJW.WorldJGastroent22肝切除后HBV再激活情況局部消融治療后HBV再激活情況HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況肝切除后HBV再激活情況：14.0%-31.8%，出現(xiàn)術(shù)后肝炎、肝衰竭等。局部消融治療后HBV再激活情況：0%-9.1%，無(wú)失代償及肝衰竭現(xiàn)象。[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.肝切除后HBV再激活情況局部消融治療后HBV再激活情況HBV23NAs顯著降低HCC患者放、化療及手術(shù)后HBV再激活率TAI：動(dòng)脈灌注化療；TACL：動(dòng)脈lipiodol化療；TACE：動(dòng)脈栓塞化療；RT：放療；Tx：核苷（酸）類藥物抗病毒治療[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.NAs顯著降低HCC患者放、化療及手術(shù)后HBV再激活率TAI24NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活CEOP：環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松；ABVD：阿霉素，博萊霉素、長(zhǎng)春新堿、氮烯咪胺；CHOP:環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿印章，潑尼松龍；COPP、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松；R?CHOP：利妥昔單抗-CHOP；TACE：采用阿霉素、順鉑進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞化療[18]JessicaP,etal.GASTRO&HEPATO.2014,11:209-219.NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活CEOP：環(huán)磷25NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活[核苷（酸）類似物預(yù)防治療（N=125）未抗病毒（N=102）（乙肝病毒攜帶）惡性腫瘤化療患者(N=227)結(jié)論：惡性腫瘤合并非活動(dòng)性HBsAg攜帶者在接受細(xì)胞毒性藥物化療前應(yīng)及時(shí)使用NAs抗病毒治療，以減少HBV再激活的發(fā)生，從而改善臨床預(yù)后。[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活[未抗病毒（N26接受免疫抑制治療的患者

LAM與高耐藥屏障藥物預(yù)防HBV再激活情況高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。[19]PerrilloRP,etal.Gastro.2014.10.038.納入例數(shù)隨訪時(shí)間使用LAM使用高耐藥屏障藥物HBV再激活12140月30%6.60%肝炎爆發(fā)12140月13.30%0%化療中止12140月18.31.60%接受免疫抑制治療的患者

LAM與高耐藥屏障藥物預(yù)防HBV再激27LAM與高耐藥屏障藥物對(duì)于HBV再激活患者的作用高耐藥屏障藥物相比于LAM能顯著減少HBV再激活患者病毒學(xué)應(yīng)答失敗率、阻止5年病毒耐藥的發(fā)展。[19]PerrilloRP,etal.Gastro.2014.10.038.納入例數(shù)隨訪時(shí)間使用LAM使用高耐藥屏障藥物病毒應(yīng)答失敗227852周48.20%24.30%5年病毒耐藥的發(fā)展1835年74%0.55%LAM與高耐藥屏障藥物對(duì)于HBV再激活患者的作用高耐藥屏障藥28高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療2014Jun28;20(24):7675-85.227例腫瘤患者再激活情況227例腫瘤患者再激活情況2014Jun28;20(24):7675-85.[19]YeoW,etal.美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療[15]ChouCK.[17]JangJW.[11]王慜杰,等.實(shí)體瘤全身細(xì)胞毒化療患者(N=213)環(huán)磷酰胺/依托泊苷局部消融治療后HBV再激活情況MedOncol(2014)31:119高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。JClinOncol2015,33:2212-2229.RajenderReddy,Gastroenterology2015;148:215–219.2014,11:209-219.R?CHOP：利妥昔單抗-CHOP；發(fā)展至肝炎的平均時(shí)間是9.腫瘤化療預(yù)防HBV再激活應(yīng)首選恩替卡韋LAM預(yù)防治療（N=143）ETV預(yù)防治療（N=70）（HBsAg+）實(shí)體瘤全身細(xì)胞毒化療患者(N=213)結(jié)論：HBVDNA≥2000IU/ml的患者，HBeAg和LAM是實(shí)體瘤患者全身細(xì)胞毒化療發(fā)生HBV再激活的危險(xiǎn)因素。對(duì)于減少再激活、改善預(yù)后，ETV優(yōu)于LAM。[20]Wen-ChiChen.PLOSONE.2015,10(6).高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少29HBV再激活恩替卡韋預(yù)防vs延期治療[21]HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).恩替卡韋延期治療（N=39）恩替卡韋預(yù)防治療（N=41）接受含利妥昔單抗化療的HBsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者(N=80)隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究ETV預(yù)防治療：化療前開(kāi)始ETV治療化療結(jié)束后3個(gè)月停止ETV治療ETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療HBV再激活恩替卡韋預(yù)防vs延期治療[21]Huang30恩替卡韋預(yù)防治療優(yōu)于延期治療恩替卡韋預(yù)防治療組HBV再激活發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（2.4%vs.17.9%，p=0.027)。對(duì)照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)。[21]HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).恩替卡韋預(yù)防治療優(yōu)于延期治療恩替卡韋預(yù)防治療組HBV再激活發(fā)31HBV再激活的預(yù)防措施篩查適時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物藥物HBV再激活的預(yù)防措施篩查32美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療1、高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑----患者HBV再激活率預(yù)期＞10%)，包括：(1)HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用B淋巴細(xì)胞活性抑制劑(如利妥昔單抗或奧法木單抗);(2)HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)霉素衍生物(如阿霉素、表阿霉素等)治療;(3)HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用≥4周的中等劑量激素(強(qiáng)的松，10～20mg/d或相當(dāng)劑量激素)、或高劑量激素(強(qiáng)的松，＞20mg/d或相當(dāng)劑量激素)。AGA推薦高風(fēng)險(xiǎn)患者接受預(yù)防性抗病毒來(lái)預(yù)防HBV再激活(推薦強(qiáng)度:強(qiáng);證據(jù)質(zhì)量:中等)評(píng)論:抗病毒治療需至少維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6個(gè)月(對(duì)使用B淋巴細(xì)胞活性抑制劑患者至少為12個(gè)月)。[22]K.RajenderReddy,Gastroenterology2015;148:215–219.美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療33（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率[19]PerrilloRP,etal.化療后HBV再激活情況2014Jun28;20(24):7675-85.對(duì)照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)。[7]VenessaPattullo.2013(inpress).[15]ChouCK.實(shí)體瘤全身細(xì)胞毒化療患者(N=213)AGA建議對(duì)于以上中風(fēng)險(xiǎn)患者使用抗病毒預(yù)防治療(推薦強(qiáng)度:弱;證據(jù)質(zhì)量:中等)。2014,11(4):209-19表柔比星(n=24)肝切除后HBV再激活情況：14.化療后HBV再激活情況Hepatology.不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率[14]KusumotoS,etal.美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療2、中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑-----患者HBV再激活率預(yù)期1%～10%，包括：（1）HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽(yáng)性使用腫瘤壞死因子(TNF)α抑制劑(如依那西普、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、英夫利昔單抗);（2）HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽(yáng)性患者接受細(xì)胞因子或整合酶抑制劑治療(如阿貝西普、優(yōu)特克單抗、那他珠單抗、維多珠單抗);（3）HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性，或HBsAg陰性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼、尼羅替尼);（4）HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用≥4周的低劑量激素(強(qiáng)的松，＜10mg/d或相當(dāng)劑量激素);（5）HBsAg陰性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用≥4周的中等劑量激素(強(qiáng)的松，10～20mg/d或相當(dāng)劑量激素)，或高劑量激素(強(qiáng)的松，＞20mg/d或相當(dāng)劑量激素);（6）HBsAg陰性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)類衍生物(如阿霉素、表柔比星)。AGA建議對(duì)于以上中風(fēng)險(xiǎn)患者使用抗病毒預(yù)防治療(推薦強(qiáng)度:弱;證據(jù)質(zhì)量:中等)。評(píng)論:抗病毒治療需維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6個(gè)月，對(duì)于綜合抗病毒及耐藥代價(jià)考慮患者(尤其是HBsAg陰性)選擇不進(jìn)行預(yù)防性抗病毒更為合理。（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程34腫瘤患者感染的管理腫瘤患者感染的管理35（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理36患者實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、癥狀及診療過(guò)程[1]YoshimiIde,etal..BreastCancer(2013)20:367–370.患者實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、癥狀及診療過(guò)程[1]YoshimiId37

HBV再激活的定義基線HBV情況HBsAg+HBcAb+HBVDNA+HBsAg+HBcAb+HBVDNA-HBsAg-HBcAb+HBVDNA-免疫抑制治療再激活HBVDNA比基線水平升高≥1-2log10HBVDNA陽(yáng)轉(zhuǎn)HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性(HBVDNA±)HBVDNA陽(yáng)轉(zhuǎn)[2]JessicaP.Hwang,etal.JClinOncol2015,33:2212-2229.[3]Jessicap.etal.NatRevGastroenterolHepatol.2014,11(4):209-19

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2013.[5]ClinOncol,2009,27(15):2570-2571.HBV再激活的定義基線HBV情況免疫抑制治療再激活38再激活發(fā)生的機(jī)制0481216202428323652100(周)再激活發(fā)生的機(jī)制048121620242832365210039HBV再活動(dòng)的危害[102例HBV攜帶惡性腫瘤患者化療后HBV再激活及其危害[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.HBV再活動(dòng)的危害[102例HBV攜帶惡性腫瘤患者化療后HB40宿主腫瘤或治療病毒因素男性淋巴瘤化療前高病毒載量年幼血液系統(tǒng)惡性腫瘤HBeAg陽(yáng)性ALT基線水平較高乳腺癌前C區(qū)突變糖皮質(zhì)激素陰性或低滴度HBsAg（隱匿性/既往感染患者）蒽環(huán)類藥物利妥昔單抗造血干細(xì)胞移植HBV再活動(dòng)的危害宿主再激活腫瘤或治療因素病毒因素HBV在活動(dòng)的影響因素[7]VenessaPattullo.WorldJGastroenterol2014October28;20(40):14581-14588宿主腫瘤或治療病毒因素男性淋巴瘤化療前高病毒載量年幼血液系統(tǒng)41HBsAg陽(yáng)性和HBsAg陰性再激活特征特征HBsAg-陽(yáng)性HBsAg陰性的高危人群（抗-HBc陽(yáng)性和/或抗-HBs陽(yáng)性）HBV流行率日本：1.5%美國(guó)：0.1%意大利：2.7-5.1%新加坡：7.2%中國(guó)：15.6%香港：23.2%日本：23.2%美國(guó)：4.6%意大利：17.6-26.2%新加坡：34.3%中國(guó)：20.1%香港：44.2-62%再激活風(fēng)險(xiǎn)因素常規(guī)化療：20-50%含利妥昔單抗化療：80%造血干細(xì)胞移植：＞50%常規(guī)化療：1.0-2.7%利妥昔單抗加類固醇組合：12.2-23.3%造血干細(xì)胞移植：14-20%化療前風(fēng)險(xiǎn)因素高病毒載量HBeAg陽(yáng)性肝硬化或肝細(xì)胞癌抗HB-陰性再激活發(fā)生時(shí)間大部分發(fā)生在化療期間或之后，HBsAg陽(yáng)性合并高病毒載量常發(fā)生在化療早期大多發(fā)生在化療后期或之后發(fā)展至肝炎的平均時(shí)間是9.6周報(bào)道最晚發(fā)生在化療結(jié)束后8.5月[8]ShigeruKusumoto,etal.JGastroenterol(2011)46:9–16HBsAg陽(yáng)性和HBsAg陰性再激活特征特征HBsAg-陽(yáng)性42ETV預(yù)防治療（N=70）HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療未抗病毒（N=102）227例腫瘤患者再激活情況(2)HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)霉素衍生物(如阿霉素、表阿霉素等)治療;AGA推薦高風(fēng)險(xiǎn)患者接受預(yù)防性抗病毒來(lái)預(yù)防HBV再激活(推薦強(qiáng)度:強(qiáng);證據(jù)質(zhì)量:中等)未抗病毒（N=102）造血干細(xì)胞移植：14-20%不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率[11]王慜杰,等.HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療HBVDNA（mg/百萬(wàn)細(xì)胞/48h）高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。JClinOncol.HBV在活動(dòng)的影響因素環(huán)磷酰胺/依托泊苷化療后HBV再激活情況HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎播散性非小細(xì)胞肺癌HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.[9]Gui-NanLin,etal.MedOncol(2014)31:119ETV預(yù)防治療（N=70）播散性非小細(xì)胞肺癌HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)43HBVDNA載量與再活動(dòng)關(guān)系[10]JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.HBVDNA載量與再活動(dòng)關(guān)系[10]JangJW,et44不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率%王憨杰.等.中國(guó)腫瘤雜志.2010;19(9):623-62510724例腫瘤患者HBsAg檢測(cè)結(jié)果分析a與健康對(duì)照組相比，P＜0.001；b其中NHL63例，HBsAg感染者9例[11]王慜杰,等.中國(guó)腫瘤.2010,19(9):623-625.不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率%王憨杰.等.中國(guó)腫瘤雜志45227例腫瘤患者再激活情況[[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.227例腫瘤患者再激活情況[[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床46造血干細(xì)胞移植HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.造血干細(xì)胞移植HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析JangJW,et47免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[13]VenessaPattullo.WorldJHepatol2015,7(7):954-967.免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[13]Ven48含利妥昔單抗加類固醇化療方案的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)較高HBsAg陰性，anti-HBc和/或anti-HBs陽(yáng)性患者應(yīng)連續(xù)檢測(cè)HBVDNA，一旦檢測(cè)到，立即開(kāi)始抗病毒治療[14]KusumotoS,etal.IntJHematol,2009；90:13-23.含利妥昔單抗加類固醇化療方案的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)較高HBsA49WorldJGastroenterol.[14]KusumotoS,etal.利妥昔單抗加類固醇組合：12.WorldJHepatol2015,7(7):954-967.化療結(jié)束后3個(gè)月停止ETV治療IntJHematol,2009；對(duì)照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)。HBV在活動(dòng)的影響因素COPP、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松；[9]Gui-NanLin,etal.HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎（優(yōu)選）腫瘤患者感染的管理HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況(2)HBsAg陽(yáng)性/抗－HBc陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)霉素衍生物(如阿霉素、表阿霉素等)治療;2012Mar31;379(9822):1245-55.未抗病毒（N=102）HBV再激活的預(yù)防措施WorldJHepatol2015,7(7):954-967.[2]JessicaP.HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療體外研究糖皮質(zhì)激素促進(jìn)HBV復(fù)制HBVDNA（mg/百萬(wàn)細(xì)胞/48h）10-1010-810-910-610-7[15]ChouCK.Hepatology.1992,16:13-8.WorldJGastroenterol.體外研究糖皮質(zhì)激50NH淋巴瘤的無(wú)甾體類固醇CHOP方案38%vs73%，p<0.03環(huán)磷酰胺/依托泊苷表柔比星(n=24)化療時(shí)間累計(jì)HBV再活動(dòng)率ChengALetal.Hepatology2003;37:1320–8.環(huán)磷酰胺/依托泊苷/表柔比星/強(qiáng)的松(n=25)[16]ChengAL.etal.Hepatology.2003,37:1320-8.NH淋巴瘤的無(wú)甾體類固醇CHOP方案38%vs73%，p51導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物[4]中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識(shí).中華血液學(xué)雜志.2013,34:988-993導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物[4]中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患52治療方法[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.治療方法[17]JangJW.WorldJGastr53HCC主要的治療方式根治性治療姑息治療[18]FornerA,etal.Lancet.2012Mar31;379(9822):1245-55.消融肝切除肝移植消融肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)索拉非尼HCC主要的治療方式根治性治療姑息治療[18]Forner54治療方法HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎與給予的抗腫瘤治療的方法與免疫抑制水平相關(guān)全身化療經(jīng)動(dòng)脈化療經(jīng)皮乙醇注射或外科切除病毒再活動(dòng)率40%25%2%[19]YeoW,etal.AnnOncol2004;15:1661-1666.[20]NagamatsuH,etal.HepatolRes2003;26:293-301.[21]JangJW,etal.JHepatol2004;41:427-435.免疫抑制作用遞減治療方法HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎全身化療經(jīng)55[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.化療后HBV再激活情況：TAI：24%~67%、TACL：33.7%~40.5%、TACE：4.3%~17.5%，患者出現(xiàn)死亡、失代償、乙肝加重等結(jié)果。TAI：動(dòng)脈灌注化療；TACL：動(dòng)脈lipiodol化療；TACE：動(dòng)脈栓塞化療；RT：放療；LAT：局部消融治療HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況化療后HBV再激活情況[17]JangJW.WorldJGastroent56肝切除后HBV再激活情況局部消融治療后HBV再激活情況HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況肝切除后HBV再激活情況：14.0%-31.8%，出現(xiàn)術(shù)后肝炎、肝衰竭等。局部消融治療后HBV再激活情況：0%-9.1%，無(wú)失代償及肝衰竭現(xiàn)象。[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.肝切除后HBV再激活情況局部消融治療后HBV再激活情況HBV57NAs顯著降低HCC患者放、化療及手術(shù)后HBV再激活率TAI：動(dòng)脈灌注化療；TACL：動(dòng)脈lipiodol化療；TACE：動(dòng)脈栓塞化療；RT：放療；Tx：核苷（酸）類藥物抗病毒治療[17]JangJW.WorldJGastroenterol.2014Jun28;20(24):7675-85.NAs顯著降低HCC患者放、化療及手術(shù)后HBV再激活率TAI58NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活CEOP：環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松；ABVD：阿霉素，博萊霉素、長(zhǎng)春新堿、氮烯咪胺；CHOP:環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿印章，潑尼松龍；COPP、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松；R?CHOP：利妥昔單抗-CHOP；TACE：采用阿霉素、順鉑進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞化療[18]JessicaP,etal.GASTRO&HEPATO.2014,11:209-219.NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活CEOP：環(huán)磷59NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活[核苷（酸）類似物預(yù)防治療（N=125）未抗病毒（N=102）（乙肝病毒攜帶）惡性腫瘤化療患者(N=227)結(jié)論：惡性腫瘤合并非活動(dòng)性HBsAg攜帶者在接受細(xì)胞毒性藥物化療前應(yīng)及時(shí)使用NAs抗病毒治療，以減少HBV再激活的發(fā)生，從而改善臨床預(yù)后。[6]田文廣,中國(guó)新藥與臨床雜志,2015,34(7):560-564.NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活[未抗病毒（N60接受免疫抑制治療的患者

LAM與高耐藥屏障藥物預(yù)防HBV再激活情況高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。[19]PerrilloRP,etal.Gastro.2014.10.038.納入例數(shù)隨訪時(shí)間使用LAM使用高耐藥屏障藥物HBV再激活12140月30%6.60%肝炎爆發(fā)12140月13.30%0%化療中止12140月18.31.60%接受免疫抑制治療的患者

LAM與高耐藥屏障藥物預(yù)防HBV再激61LAM與高耐藥屏障藥物對(duì)于HBV再激活患者的作用高耐藥屏障藥物相比于LAM能顯著減少HBV再激活患者病毒學(xué)應(yīng)答失敗率、阻止5年病毒耐藥的發(fā)展。[19]PerrilloRP,etal.Gastro.2014.10.038.納入例數(shù)隨訪時(shí)間使用LAM使用高耐藥屏障藥物病毒應(yīng)答失敗227852周48.20%24.30%5年病毒耐藥的發(fā)展1835年74%0.55%LAM與高耐藥屏障藥物對(duì)于HBV再激活患者的作用高耐藥屏障藥62高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療2014Jun28;20(24):7675-85.227例腫瘤患者再激活情況227例腫瘤患者再激活情況2014Jun28;20(24):7675-85.[19]YeoW,etal.美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)

免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療[15]ChouCK.[17]JangJW.[11]王慜杰,等.實(shí)體瘤全身細(xì)胞毒化療患者(N=213)環(huán)磷酰胺/依托泊苷局部消融治療后HBV再激活情況MedOncol(2014)31:119高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。JClinOncol2015,33:2212-2229.RajenderReddy,Gastroenterology2015;148:215–219.2014,11:209-219.R?CHOP：利妥昔單抗-CHOP；發(fā)展至肝炎的平均時(shí)間是9.腫瘤化療預(yù)防HBV再激活應(yīng)首選恩替卡韋LAM預(yù)防治療（N=143）ETV預(yù)防治療（N=70）（HBsAg+）實(shí)體瘤全身細(xì)胞毒化療患者(N=213)結(jié)論：HBVDNA≥2000IU/ml的患者，HBeAg和LAM是實(shí)體瘤患者全身細(xì)胞毒化療發(fā)生HBV再激活的危險(xiǎn)因素。對(duì)于減少再激活、改善預(yù)后，ETV優(yōu)于LAM。[20]Wen-ChiChen.PLOSONE.2015,10(6).高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少63HBV再激活恩替卡韋預(yù)防vs延期治療[21]HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).恩替卡韋延期治療（N=39）恩替卡韋預(yù)防治療（N=41）接受含利妥昔單抗化療的HBsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者(N=80)隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究ETV預(yù)防治療：化療前開(kāi)始ETV治療化療結(jié)束后3個(gè)月停止ETV治療ETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療HBV再激活恩替卡韋預(yù)防vs延期治療[21]Huang64恩替卡韋預(yù)防治療優(yōu)于延期治療恩替卡韋預(yù)防治療組HBV再激活發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（2.4%vs.17.9%，p=0