哮喘聯(lián)合治療課件

哮喘的發(fā)病機(jī)制、聯(lián)合治療與管理徐鋒滄州市人民醫(yī)院呼吸科哮喘的發(fā)病機(jī)制、徐鋒哮喘的定義一種呼吸道的慢性炎癥疾病許多細(xì)胞和細(xì)胞組分參與慢性類癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和反復(fù)發(fā)作的喘鳴、胸悶、咳嗽和氣短廣泛的、不同程度的、通常可逆的氣流受限哮喘的定義一種呼吸道的慢性炎癥疾病IgE

ICAM-1/3IL-1CD4antigenpresentationIL-12CD8MCP-3IL-5IL-6NCFMIP-1LTB-4SCFIL-3IL-14tryptaseGM-CSFLTC-4RANTESTNF-IL-8eotaxinIL-13LTE-4IFN-PGD2histamineIL-1PAFchemokinesLTD-4IL-4GM-CSFC-kitIL-6Th-2SCFGM-CSFIL-13TNF-IL-1IgEIL-10IL-4IL-3IL-5IL-6Th-1TNF-IL-2IFN-Th-0GM-CSFIL-2IFN-IL-4histaminecytokinesLTC-4LTD-4LTE-4IL-13IL-4PGSIgEGM-CSFPAFproteaseIL-6IL-8TNF-TGF-1PAFLTD-4TXA2IL-1IL-6MPOOspeciesBIPIL-8LTB-4LTC-4adhesionmoleculesGM-CSFICAM-1IL-4L-selectinPGSTNF-ET-2ET-1IL-1G-CSFIL-6TGF-PDGFGM-CSFIL-1IL-6MIP-1RANTESCOLLAGENI,II,VIL-8MCP-1PGE2collagenaseICAM-1IL-11SCFVCAM-1LTC-4MCP-3IL-4IL-6IL-10LTD-4O2PDGF-BECPIL-5IL-8HB-EGFTGFGM-CSFTXB-2RANTESTNF-IL-3IL-1EDPMBP15-HETEIL-2PAF0speciesIFN-IL-13MIP-1CR-3EDNICAM-1MCP-2MCP-1IL-IL-5MCP-3MIP-1iNOSPAFIL-10LTB-4EAFIL-1TNF-IL-6IL-1eotaxinPGE2IL-12IFN-RANTESIL-3GM-CSF0speciesIL-8proteaseMCP-1IL-5IL-315-LDSLPINEPCOX2iNOS15-LT5PGF2PGE2IGF-ICGRPFGFIL-16IL-8CPLA2adhesionmoleculesGRO-NOGM-CSFMCP-2RANTESIL-1TNF-IL-6IL-11ET-1VIP9/13HODE15-HETEeotaxinIL-17PDGFIL-10MIP-1ICAM-1RANTEScytokineseotaxinGM-CSFIL-8MCP-1PGE2MCP-2MCP-3MCP-3MIP-1NOIL-1TNF-eotaxinPGE2IFN-RANTESIL-30speciesIL-2TXA2IL-8cytokinesIL-6IL-10IL-12LTB-4LTC-4ICAM-1G-CSFIFN-B細(xì)胞樹突狀細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)激肽肌成纖維細(xì)胞嗜堿性細(xì)胞嗜中性細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞平滑肌細(xì)胞巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞ICS+LABA

介質(zhì)釋放調(diào)節(jié)單核細(xì)胞許多的細(xì)胞及組分在哮喘疾病中起作用淋巴細(xì)胞是主要的調(diào)控細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞Th1/Th2細(xì)胞因子失衡IgEICAM-1/3IL-1CD4antigen哮喘發(fā)病機(jī)制炎癥危險(xiǎn)因素(哮喘的發(fā)生)氣道高反應(yīng)性危險(xiǎn)因素(哮喘的發(fā)作)癥狀氣道阻塞宿主因素使個體易于或免于發(fā)生哮喘的因素環(huán)境因素使易感的個體發(fā)生哮喘，或誘發(fā)癥狀，或使癥狀加重/持續(xù)哮喘發(fā)病機(jī)制炎癥危險(xiǎn)因素氣道高反應(yīng)性危險(xiǎn)因素癥狀氣道阻塞宿導(dǎo)致哮喘發(fā)作的因素變應(yīng)原空氣污染物呼吸道感染運(yùn)動和通氣過度氣候改變二氧化硫食物添加劑、藥物導(dǎo)致哮喘發(fā)作的因素變應(yīng)原導(dǎo)致哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素宿主因素

遺傳易感性特應(yīng)性氣道高反應(yīng)性性別種族/裔屬環(huán)境因素室內(nèi)變應(yīng)原室外變應(yīng)原職業(yè)致敏物吸煙空氣污染呼吸系感染寄生蟲感染社會經(jīng)濟(jì)因素家庭結(jié)構(gòu)食物和藥物肥胖導(dǎo)致哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素宿主因素 環(huán)境因素呼吸系感染咳嗽喘息呼吸困難尤其：活動后吸入冷空氣后夜間感冒后突然發(fā)作性胸悶呼吸時產(chǎn)生哮鳴音尤其：間歇性或多變用力后出現(xiàn)夜間發(fā)作?提示哮喘的核心癥狀咳嗽喘息呼吸困難尤其：胸悶尤其：?提示哮喘的核心癥狀哮喘的診斷病史、癥狀特點(diǎn)體格檢查肺功能測量測量變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)以確定危險(xiǎn)因素哮喘的診斷病史、癥狀特點(diǎn)哮喘的診斷1、反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動等有關(guān)。2、發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3、上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。4、除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。

哮喘的診斷1、反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原哮喘的診斷5、臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽性：（1）支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)陽性；（2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性FEV1增加≥12%，且FEV1增加絕對值≥200ml；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)（或2周）變異率≥20%。符合1～4條或4、5條者，可以診斷為哮喘。哮喘的診斷5、臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），應(yīng)至少

癥狀肺功能受損氣道高反應(yīng)性氣道阻塞氣道炎癥（黏液分泌水腫血漿滲出）引起慢性氣道炎癥的危險(xiǎn)因素哮喘的發(fā)病金字塔癥狀肺功能受損氣道高反應(yīng)性氣道阻塞氣道炎癥引起慢性氣道哮喘病理生理學(xué)支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/ 體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生（平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘病理生理學(xué)支氣管高反應(yīng)性炎癥細(xì)胞數(shù)增加細(xì)胞增生（平滑肌哮喘病理生理學(xué)Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002氣道炎癥平滑肌功能障礙氣道重塑沙美特羅LABA氟替卡松ICS支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放炎癥細(xì)胞浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理學(xué)Johnson.CurrAllergyC正常哮喘加重時上皮細(xì)胞黏膜下層平滑肌氣道腔氣道炎癥：分布廣泛易變，經(jīng)常是可逆的氣流受限！正常哮喘加重時上皮細(xì)胞黏膜下層平滑肌氣道腔氣道炎癥：分布廣泛炎癥組織胺類胰蛋白酶白三烯急性重塑細(xì)胞因子(IL-4,IL-5)慢性抗原肥大細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用炎癥組織胺急性重塑細(xì)胞因子(IL-4,IL-5)慢性顆粒蛋白過氧化物白三烯細(xì)胞因子金屬蛋白酶慢性重塑嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用顆粒蛋白細(xì)胞因子慢性重塑嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用上皮循環(huán)基質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用上皮循環(huán)基質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用TH1IL-3GM-CSFIL-2IFN-IL-10TH2IL-3GM-CSFIL-4IL-5IL-13速發(fā)相變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)IL-4/IL-13IFN-/IL-10淋巴細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用TH1TH2速發(fā)相變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)IL-4/IL-炎癥氣道重塑呼氣容積吸氣氣流呼氣容積吸氣氣流其他因素炎癥氣道重塑呼氣容積吸氣氣流呼氣容積吸氣氣流其他因素上皮損傷炎癥細(xì)胞浸潤血管擴(kuò)張黏液腺肥大水腫黏液基膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.氣道平滑肌

哮喘時的氣道形態(tài)學(xué)改變上皮損傷炎癥細(xì)胞浸潤血管擴(kuò)張黏液腺肥大水腫黏液基膜增厚NAE管腔上皮上皮下膠原沉積Hollowayetal.AsthmaandRhinitis.1995.輕度哮喘時的上皮下膠原沉積管腔上皮上皮下Hollowayetal.Asthma平滑肌Hollowayetal.AsthmaandRhinitis.1995.管腔上皮下膠原平滑肌哮喘時的平滑肌肥大Gizyckietal.AmJRespirCellMolBiol.1997;16:664-673.成肌纖維細(xì)胞平滑肌Hollowayetal.Asthmaand上皮受損PJeffery,in:Asthma,AcademicPress1998基底膜增厚平滑肌增生哮喘的氣道重塑：不完全可逆的改變上皮受損PJeffery,in:Asthma,AcaChettaetal.Chest.1997;111:852-857.嚴(yán)重、中度、輕度哮喘病人和健康者上皮下層的個體和平均厚度302520151050嚴(yán)重

(n=6)

中度

(n=14)

輕度

(n=14)

健康者

(n=8)p<0.01p<0.003##p<0.001,健康者對哮喘病人即使輕度哮喘也會發(fā)生氣道重塑上皮下層厚度(μm)上皮下層厚度(m)Chettaetal.Chest.1997;111哮喘管理的六個方面教育患者評估和監(jiān)測嚴(yán)重程度避免接觸危險(xiǎn)因素建立長期醫(yī)療計(jì)劃：成人和兒童建立急性發(fā)作的處理計(jì)劃定期隨訪哮喘管理的六個方面教育患者哮喘分期根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期（acuteexacerbation）、慢性持續(xù)期（chronicpersistent）和臨床緩解期（clinicalremission）。慢性持續(xù)期是指每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）；臨床緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個月以上。

哮喘分期根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期（acuteexa哮喘分級

1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時嚴(yán)重程度的判斷。2、控制水平的分級：更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導(dǎo)臨床治療，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分級。3、哮喘急性發(fā)作時的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級。哮喘分級1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時哮喘分級

1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時嚴(yán)重程度的判斷。2、控制水平的分級：更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導(dǎo)臨床治療，以取得更好的哮喘控制?？刂扑降姆旨?。3、哮喘急性發(fā)作時的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級。哮喘分級1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時哮喘分級

1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時嚴(yán)重程度的判斷。2、控制水平的分級：更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導(dǎo)臨床治療，以取得更好的哮喘控制?？刂扑降姆旨墶?、哮喘急性發(fā)作時的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級。哮喘分級1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時常用藥物簡介治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物。（1）控制藥物：是指需要長期每天使用的藥物。這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）全身用激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2－受體激動劑（LABA，須與吸入激素聯(lián)合應(yīng)用）、緩釋茶堿、色苷酸鈉、抗IgE抗體及其他有助于減少全身激素劑量的藥物等；（2）緩解藥物：是指按需使用的藥物。這些藥物通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，其中包括速效吸入β2－受體激動劑、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服β2－受體激動劑等

常用藥物簡介處理（一）長期治療方案的確定以病情嚴(yán)重程度，控制水平，患者的實(shí)際狀況制定哮喘防治計(jì)劃，哮喘患者長期治療方案分為5級。對以往未經(jīng)規(guī)范治療的初診哮喘患者可選擇第2級治療方案，哮喘患者癥狀明顯，應(yīng)直接選擇第3級治療方案。如果使用該分級治療方案不能夠使哮喘得到控制，治療方案應(yīng)該升級直至達(dá)到哮喘控制為止。當(dāng)哮喘控制并維持至少3個月后，治療方案可考慮降級。建議減量方案：（1）單獨(dú)使用中至高劑量吸入激素的患者，將吸入激素劑量減少50%；（2）單獨(dú)使用低劑量激素的患者，可改為每日1次用藥；（3）聯(lián)合吸入激素和LABA的患者，將吸入激素劑量減少約50%，仍繼續(xù)使用LABA聯(lián)合治療。當(dāng)達(dá)到低劑量聯(lián)合治療時，可選擇改為每日1次聯(lián)合用藥或停用LABA，單用吸入激素治療。若患者使用最低劑量控制藥物達(dá)到哮喘控制1年，并且哮喘癥狀不再發(fā)作，可考慮停用藥物治療。處理（一）長期治療方案的確定處理（二）急性發(fā)作的處理對于具有哮喘相關(guān)死亡高危因素的患者應(yīng)當(dāng)盡早到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。包括：（1）曾經(jīng)有過氣管插管和機(jī)械通氣的瀕于致死性哮喘的病史；（2）在過去1年中因?yàn)橄≡夯蚩醇痹\；（3）正在使用或最近剛剛停用口服激素；（4）目前未使用吸入激素；（5）過分依賴速效β2－受體激動劑，特別是每月使用沙丁胺醇（或等效藥物）超過1支的患者；（6）有心理疾病或社會心理問題，包括使用鎮(zhèn)靜劑；（6）有對哮喘治療計(jì)劃不依從的歷史。輕度和部分中度急性發(fā)作可以在家庭中或社區(qū)中治療。部分中度和所有重度急性發(fā)作均應(yīng)到急診室或醫(yī)院治療

處理（二）急性發(fā)作的處理目標(biāo)：達(dá)到哮喘控制目標(biāo)：盡可能最好的結(jié)果緩解劑：短效吸入性β2-激動劑，按需使用控制劑：每日吸入激素控制劑：每日吸入激素每日吸入長效β2激動劑加用（如需要）當(dāng)哮喘得到控制，降級治療監(jiān)測疾病STEP1:間歇STEP4:重度持續(xù)STEP3:中度持續(xù)STEP2:輕度持續(xù)降級控制劑：無-茶堿SR-白三烯-口服激素控制劑：每日吸入激素每日吸入長效 β2激動劑GINA的哮喘管理方案（成人）目標(biāo)：達(dá)到哮喘控制目標(biāo)：盡可能緩解劑：短效吸入性β2-激動中華結(jié)核呼吸雜志2003中國的哮喘治療指南（成人）每天控制治療藥物重度持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(>1000ugBDP或等效)＋吸入長效2受體激動劑中度持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(200-1000ugBDP或等效)＋吸入長效2受體激動劑輕度持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(<=500ugBDP或等效)間歇不必中華結(jié)核呼吸雜志2003中國的哮喘治療指南（成人）每天控制2008中國的哮喘治療指南（成人）當(dāng)哮喘控制并維持至少3個月后,可考慮降級治療。適合我國國情的治療方案,認(rèn)為對貧困地區(qū)或低收入哮喘患者,視其病情程度不同,長期控制藥物可考慮使用小劑量ICS、口服緩釋茶堿、口服緩釋茶堿聯(lián)合ICS或口服小劑量糖皮質(zhì)激素。2008中國的哮喘治療指南（成人）當(dāng)哮喘控制并維持至少3個月嚴(yán)重程度日控制藥物其他選擇（按花費(fèi)排序）階段1：間歇發(fā)作無無階段2：輕度持續(xù)吸入性糖皮質(zhì)類固醇控釋茶堿，或色酮，或白三烯調(diào)節(jié)藥階段3：中度持續(xù)吸入性糖皮質(zhì)類固醇吸入性糖皮質(zhì)類固醇+控釋茶堿，或吸入性糖皮質(zhì)類固醇+長效吸入性β2激動劑，或吸入性糖皮質(zhì)類固醇+白三烯調(diào)節(jié)藥階段4：重度持續(xù)吸入性糖皮質(zhì)類固醇，需要時加下列一種或數(shù)種藥物-控釋茶堿-長效吸入性β2激動劑-白三烯調(diào)節(jié)藥吸入性糖皮質(zhì)類固醇激素如丙酸氟替卡松推薦的哮喘治療藥物：兒童(5歲以下)解救藥：快速作用β2-激動劑吸入PRN，每日不超過3－4次，得到控制，并至少維持3個月后，應(yīng)逐步減量。嚴(yán)重程度日控制藥物其他選擇（按花費(fèi)排序）階段1：無無階段2吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理ICSLABA吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理IC糖皮質(zhì)激素受體的活化PiPiGRESSFTFFSSSMAP

Kinase激素受體(無活性)激素受體(預(yù)激活)激素受體(活化)FJohnson,1999糖皮質(zhì)激素受體的活化PiPiGSSFTFFSSSMAP

Ki氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎作用無活性激素受體與轉(zhuǎn)錄因子作用活性氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理GINA指南推薦LABA聯(lián)合ICS用于常規(guī)劑量ICS未能良好控制的中、重度持續(xù)性哮喘哮喘兩大病因是氣道炎癥和平滑肌功能障礙長效β2受體激動劑和吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療過程中具有協(xié)同互補(bǔ)作用吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體GINA指南推薦LABA聯(lián)合IC吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑協(xié)同作用哮喘兩大病因炎癥細(xì)胞的浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮喘惡化ICS氟替卡松LABA沙美特羅Bousquet.AJRCCM2000氣道炎癥平滑肌功能障礙47吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑協(xié)同作用哮喘兩大病因炎癥哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用抗原病毒?Adenosine運(yùn)動霧肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經(jīng)激活長效β2受體激動劑病毒?氣道高反應(yīng)性巨噬細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞T-lymphocyte吸入激素BarnesNice2001哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用抗原病毒?肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑

聯(lián)合治療哮喘的基本原理GINA指南推薦LABA聯(lián)合ICS用于常規(guī)劑量ICS未能良好控制的中、重度持續(xù)性哮喘哮喘兩大病因是氣道炎癥和平滑肌功能障礙長效β2受體激動劑和吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療過程中具有協(xié)同互補(bǔ)作用吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑

聯(lián)合治療哮喘的基本原理G激素與2受體激動劑之間的相互作用?2-受體

激素對?2-受體的作用？

激素受體激素抗炎作用

?2-激動劑對激素受體的作用？?2-受體激動劑支氣管擴(kuò)張作用BarnesNice2001激素與2受體激動劑之間的相互作用?2-受體激素受體激素抗炎丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎作用無活性激素受體與轉(zhuǎn)錄因子作用活性吸入糖皮質(zhì)激素：增加人體肺部2受體的轉(zhuǎn)錄，增加2受體蛋白的合成，減少和降低2受體的脫敏和耐受。長效2受體激動劑如沙美特羅已被證實(shí)：可通過磷酸化作用機(jī)制來活化無活性的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而減少激素的使用量。Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎ICSLABA協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制

吸入糖皮質(zhì)激素

對

?2受體的作用ICSLABA協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制

吸入糖皮質(zhì)激素

對

?2受體Baraniuketal199700.100.200.300.40基線必可酮（倍氯米松）100μg治療3天?2-受體密度*p<0.04*糖皮質(zhì)激素增加呼吸道黏膜上的?2受體數(shù)量Baraniuketal199700.100.200.之前**p<0.0050Rahmanetal,AJRCCM,1998之后之前之后13?2受體密度(pmol.g-1tissue,PET)12111098無吸入糖皮質(zhì)激素有吸入糖皮質(zhì)激素沙丁胺醇1600μg/天x2周糖皮質(zhì)激素可以減弱?2受體的下調(diào)現(xiàn)象之前**p<0.0050Rahmanetal,A潑尼松50mg0.3對照組基線0.10.2*Tanetal1997?2-受體密度*

p<0.050.40沙丁胺醇1600μg/dfor2周糖皮質(zhì)激素可以減弱?2受體的下調(diào)現(xiàn)象潑尼松0.3對照組基線0.10.2*Tanetal1903060分鐘GlaxoSmithKline.Dataonfile糖皮質(zhì)激素受體被染紅糖皮質(zhì)受體向細(xì)胞核內(nèi)的移位0長效β2受體激動劑促進(jìn)糖皮質(zhì)受體的核移位對照組沙美特羅氟替卡松沙美特羅+氟替卡松細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核Rudigeretal,2000長效β2受體激動劑促進(jìn)糖皮質(zhì)受體的核移位對照組沙美氟替沙美特長效β2受體激動劑增加糖皮質(zhì)受體的核移位單用氟替卡松沙美特羅+氟替卡松Rudigeretal,2000長效β2受體激動劑增加糖皮質(zhì)受體的核移位單用氟替卡松沙美特羅沙美特羅替卡松-增加體內(nèi)糖皮質(zhì)受體核移位(體內(nèi)試驗(yàn)，輕度哮喘患者)010203040506070基線FP100

mgFP500

mg

SALM50

mgSeretide?50/100mgGRtranslocation(%)Inducedsputumat60minpostdoseGR:糖皮質(zhì)激素受體

FP:丙酸氟替卡松SALM:沙美特羅Seretide?:舒利迭?Usmanietal.AmJRespirCritCareMed2002沙美特羅替卡松-增加體內(nèi)糖皮質(zhì)受體核移位(體內(nèi)試驗(yàn)，輕度哮喘氟替卡松氟替卡松＋沙美特羅t=60minsAdcock,2001長效β2受體激動劑促進(jìn)上皮細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素核移位氟替卡松氟替卡松＋沙美特羅t=60minsAdcock控制水平沙美特羅

(10nM)丙酸氟替卡松

(0.1nM)丙酸氟替卡松＋沙美特羅數(shù)量075100125150Rudigeretal,2001LABA增加氣道平滑肌細(xì)胞核內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體密度控制水平沙美特羅

(10nM)丙酸氟替卡松

(0.1nM011012013014001234%控制丙酸氟替卡松＋沙美特羅丙酸氟替卡松沙美特羅時間(小時)100Rudigeretal,2001LABA增加氣道平滑肌細(xì)胞核內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體密度011012013014001234%控制丙酸氟替卡松＋沙丙酸氟替卡松(500μg)沙美特羅(50μg)沙美特羅(50μg)/丙酸氟替卡松(500μg)01.53.06.024hours00.71.53.001.53.06.024hoursGRGRGRhoursRudigeretal,2000沙美特羅：誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體預(yù)活化（體內(nèi)試驗(yàn)）丙酸氟替卡松(500μg)沙美特羅(50μg)沙美特對照沙美特羅SER211SER226SER141Rudigeretal,2001長效β2受體激動劑誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體磷酸化對照沙美特羅SER211SER226SER141RudJohnson.CurrAllergyClinImmunol2002協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制：

?2受體激動劑對GR的作用在靜息狀態(tài)下，絕大多數(shù)無活性的糖皮質(zhì)激素受體存在于細(xì)胞液中長效?2受體激動劑通過依賴MAPK磷酸化機(jī)制使糖皮質(zhì)激素受體預(yù)激活長效?2受體激動劑增加糖皮質(zhì)激素受體核位長效?2受體激動劑延長糖皮質(zhì)激素受體核內(nèi)停留時間Johnson.CurrAllergyClinImmJohnson.CurrAllergyClinImmunol2002協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制：

吸入糖皮質(zhì)激素對?2受體的作用吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞后在細(xì)胞液中結(jié)合沒有活性的糖皮質(zhì)激素受體活化的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物移位(translocation)進(jìn)入細(xì)胞核，通過與DNA的作用或與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子的交互作用產(chǎn)生抗炎作用，同時也誘導(dǎo)?2受體的轉(zhuǎn)錄，對抗炎癥誘導(dǎo)的?2受體水平下調(diào)和解偶聯(lián)等所致敏感性降低Johnson.CurrAllergyClinImm聯(lián)合使用長效β2受體激動劑與吸入糖皮質(zhì)激素的臨床作用總結(jié)不論哮喘嚴(yán)重程度如何，聯(lián)合使用比增加吸入糖皮質(zhì)激素劑量更好，體現(xiàn)在以下幾個方面：癥狀控制更理想肺功能改善更顯著急救藥物使用更少急性加重頻率更低只需要更少的吸入糖皮質(zhì)激素就能達(dá)到相同的控制水平聯(lián)合使用長效β2受體激動劑與吸入不論哮喘嚴(yán)重程度如何，聯(lián)合使一次吸入一次吸入

分二次吸入

分二次吸入兩種藥物分別用兩個吸入器吸入：

藥物沉積在不同部位兩種藥物分別用兩個吸入器吸入：

藥物沉積在不同部位舒利迭一次吸入舒利迭一次吸入氟替卡松與沙美特羅預(yù)先結(jié)合經(jīng)一個吸入器吸入：

同時均勻的沉積在氣道

氟替卡松與沙美特羅預(yù)先結(jié)合經(jīng)一個吸入器吸入：

同時均勻的沉積準(zhǔn)納器中預(yù)先結(jié)合的氟替卡松與沙美特羅顆粒氟替卡松和沙美特羅Pykeetal.EurRespirJ2001準(zhǔn)納器中預(yù)先結(jié)合的氟替卡松與沙美特羅顆粒氟替卡松和沙美特羅P總結(jié)哮喘是一種需長期治療的疾病，治療的最終目的是達(dá)到完全控制聯(lián)合治療是GINA及我國方案對中、重度哮喘推薦的治療方法，以IGC+LABA療效最好，安全性高，是目前治療的熱點(diǎn)哮喘管理盡管哮喘尚不能根治，但通過有效的哮喘管理，通?？梢詫?shí)現(xiàn)哮喘控制。成功的哮喘管理目標(biāo)是：（1）達(dá)到并維持癥狀的控制；（2）維持正?；顒樱ㄟ\(yùn)動能力；（3）維持肺功能水平盡量接近正常；（4）預(yù)防哮喘急性加重；（5）避免因哮喘藥物治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)；（6）預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡。建立醫(yī)患之間的合作關(guān)系是實(shí)現(xiàn)有效的哮喘管理的首要措施?？偨Y(jié)哮喘是一種需長期治療的疾病，治療的最終目的是達(dá)到完謝謝謝謝哮喘聯(lián)合治療課件哮喘的發(fā)病機(jī)制、聯(lián)合治療與管理徐鋒滄州市人民醫(yī)院呼吸科哮喘的發(fā)病機(jī)制、徐鋒哮喘的定義一種呼吸道的慢性炎癥疾病許多細(xì)胞和細(xì)胞組分參與慢性類癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和反復(fù)發(fā)作的喘鳴、胸悶、咳嗽和氣短廣泛的、不同程度的、通?？赡娴臍饬魇芟尴亩x一種呼吸道的慢性炎癥疾病IgE

ICAM-1/3IL-1CD4antigenpresentationIL-12CD8MCP-3IL-5IL-6NCFMIP-1LTB-4SCFIL-3IL-14tryptaseGM-CSFLTC-4RANTESTNF-IL-8eotaxinIL-13LTE-4IFN-PGD2histamineIL-1PAFchemokinesLTD-4IL-4GM-CSFC-kitIL-6Th-2SCFGM-CSFIL-13TNF-IL-1IgEIL-10IL-4IL-3IL-5IL-6Th-1TNF-IL-2IFN-Th-0GM-CSFIL-2IFN-IL-4histaminecytokinesLTC-4LTD-4LTE-4IL-13IL-4PGSIgEGM-CSFPAFproteaseIL-6IL-8TNF-TGF-1PAFLTD-4TXA2IL-1IL-6MPOOspeciesBIPIL-8LTB-4LTC-4adhesionmoleculesGM-CSFICAM-1IL-4L-selectinPGSTNF-ET-2ET-1IL-1G-CSFIL-6TGF-PDGFGM-CSFIL-1IL-6MIP-1RANTESCOLLAGENI,II,VIL-8MCP-1PGE2collagenaseICAM-1IL-11SCFVCAM-1LTC-4MCP-3IL-4IL-6IL-10LTD-4O2PDGF-BECPIL-5IL-8HB-EGFTGFGM-CSFTXB-2RANTESTNF-IL-3IL-1EDPMBP15-HETEIL-2PAF0speciesIFN-IL-13MIP-1CR-3EDNICAM-1MCP-2MCP-1IL-IL-5MCP-3MIP-1iNOSPAFIL-10LTB-4EAFIL-1TNF-IL-6IL-1eotaxinPGE2IL-12IFN-RANTESIL-3GM-CSF0speciesIL-8proteaseMCP-1IL-5IL-315-LDSLPINEPCOX2iNOS15-LT5PGF2PGE2IGF-ICGRPFGFIL-16IL-8CPLA2adhesionmoleculesGRO-NOGM-CSFMCP-2RANTESIL-1TNF-IL-6IL-11ET-1VIP9/13HODE15-HETEeotaxinIL-17PDGFIL-10MIP-1ICAM-1RANTEScytokineseotaxinGM-CSFIL-8MCP-1PGE2MCP-2MCP-3MCP-3MIP-1NOIL-1TNF-eotaxinPGE2IFN-RANTESIL-30speciesIL-2TXA2IL-8cytokinesIL-6IL-10IL-12LTB-4LTC-4ICAM-1G-CSFIFN-B細(xì)胞樹突狀細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)激肽肌成纖維細(xì)胞嗜堿性細(xì)胞嗜中性細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞平滑肌細(xì)胞巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞ICS+LABA

介質(zhì)釋放調(diào)節(jié)單核細(xì)胞許多的細(xì)胞及組分在哮喘疾病中起作用淋巴細(xì)胞是主要的調(diào)控細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞Th1/Th2細(xì)胞因子失衡IgEICAM-1/3IL-1CD4antigen哮喘發(fā)病機(jī)制炎癥危險(xiǎn)因素(哮喘的發(fā)生)氣道高反應(yīng)性危險(xiǎn)因素(哮喘的發(fā)作)癥狀氣道阻塞宿主因素使個體易于或免于發(fā)生哮喘的因素環(huán)境因素使易感的個體發(fā)生哮喘，或誘發(fā)癥狀，或使癥狀加重/持續(xù)哮喘發(fā)病機(jī)制炎癥危險(xiǎn)因素氣道高反應(yīng)性危險(xiǎn)因素癥狀氣道阻塞宿導(dǎo)致哮喘發(fā)作的因素變應(yīng)原空氣污染物呼吸道感染運(yùn)動和通氣過度氣候改變二氧化硫食物添加劑、藥物導(dǎo)致哮喘發(fā)作的因素變應(yīng)原導(dǎo)致哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素宿主因素

遺傳易感性特應(yīng)性氣道高反應(yīng)性性別種族/裔屬環(huán)境因素室內(nèi)變應(yīng)原室外變應(yīng)原職業(yè)致敏物吸煙空氣污染呼吸系感染寄生蟲感染社會經(jīng)濟(jì)因素家庭結(jié)構(gòu)食物和藥物肥胖導(dǎo)致哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素宿主因素 環(huán)境因素呼吸系感染咳嗽喘息呼吸困難尤其：活動后吸入冷空氣后夜間感冒后突然發(fā)作性胸悶呼吸時產(chǎn)生哮鳴音尤其：間歇性或多變用力后出現(xiàn)夜間發(fā)作?提示哮喘的核心癥狀咳嗽喘息呼吸困難尤其：胸悶尤其：?提示哮喘的核心癥狀哮喘的診斷病史、癥狀特點(diǎn)體格檢查肺功能測量測量變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)以確定危險(xiǎn)因素哮喘的診斷病史、癥狀特點(diǎn)哮喘的診斷1、反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動等有關(guān)。2、發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3、上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。4、除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。

哮喘的診斷1、反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原哮喘的診斷5、臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽性：（1）支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)陽性；（2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性FEV1增加≥12%，且FEV1增加絕對值≥200ml；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)（或2周）變異率≥20%。符合1～4條或4、5條者，可以診斷為哮喘。哮喘的診斷5、臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），應(yīng)至少

癥狀肺功能受損氣道高反應(yīng)性氣道阻塞氣道炎癥（黏液分泌水腫血漿滲出）引起慢性氣道炎癥的危險(xiǎn)因素哮喘的發(fā)病金字塔癥狀肺功能受損氣道高反應(yīng)性氣道阻塞氣道炎癥引起慢性氣道哮喘病理生理學(xué)支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/ 體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生（平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘病理生理學(xué)支氣管高反應(yīng)性炎癥細(xì)胞數(shù)增加細(xì)胞增生（平滑肌哮喘病理生理學(xué)Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002氣道炎癥平滑肌功能障礙氣道重塑沙美特羅LABA氟替卡松ICS支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放炎癥細(xì)胞浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理學(xué)Johnson.CurrAllergyC正常哮喘加重時上皮細(xì)胞黏膜下層平滑肌氣道腔氣道炎癥：分布廣泛易變，經(jīng)常是可逆的氣流受限！正常哮喘加重時上皮細(xì)胞黏膜下層平滑肌氣道腔氣道炎癥：分布廣泛炎癥組織胺類胰蛋白酶白三烯急性重塑細(xì)胞因子(IL-4,IL-5)慢性抗原肥大細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用炎癥組織胺急性重塑細(xì)胞因子(IL-4,IL-5)慢性顆粒蛋白過氧化物白三烯細(xì)胞因子金屬蛋白酶慢性重塑嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用顆粒蛋白細(xì)胞因子慢性重塑嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用上皮循環(huán)基質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用上皮循環(huán)基質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用TH1IL-3GM-CSFIL-2IFN-IL-10TH2IL-3GM-CSFIL-4IL-5IL-13速發(fā)相變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)IL-4/IL-13IFN-/IL-10淋巴細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用TH1TH2速發(fā)相變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)IL-4/IL-炎癥氣道重塑呼氣容積吸氣氣流呼氣容積吸氣氣流其他因素炎癥氣道重塑呼氣容積吸氣氣流呼氣容積吸氣氣流其他因素上皮損傷炎癥細(xì)胞浸潤血管擴(kuò)張黏液腺肥大水腫黏液基膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.氣道平滑肌

哮喘時的氣道形態(tài)學(xué)改變上皮損傷炎癥細(xì)胞浸潤血管擴(kuò)張黏液腺肥大水腫黏液基膜增厚NAE管腔上皮上皮下膠原沉積Hollowayetal.AsthmaandRhinitis.1995.輕度哮喘時的上皮下膠原沉積管腔上皮上皮下Hollowayetal.Asthma平滑肌Hollowayetal.AsthmaandRhinitis.1995.管腔上皮下膠原平滑肌哮喘時的平滑肌肥大Gizyckietal.AmJRespirCellMolBiol.1997;16:664-673.成肌纖維細(xì)胞平滑肌Hollowayetal.Asthmaand上皮受損PJeffery,in:Asthma,AcademicPress1998基底膜增厚平滑肌增生哮喘的氣道重塑：不完全可逆的改變上皮受損PJeffery,in:Asthma,AcaChettaetal.Chest.1997;111:852-857.嚴(yán)重、中度、輕度哮喘病人和健康者上皮下層的個體和平均厚度302520151050嚴(yán)重

(n=6)

中度

(n=14)

輕度

(n=14)

健康者

(n=8)p<0.01p<0.003##p<0.001,健康者對哮喘病人即使輕度哮喘也會發(fā)生氣道重塑上皮下層厚度(μm)上皮下層厚度(m)Chettaetal.Chest.1997;111哮喘管理的六個方面教育患者評估和監(jiān)測嚴(yán)重程度避免接觸危險(xiǎn)因素建立長期醫(yī)療計(jì)劃：成人和兒童建立急性發(fā)作的處理計(jì)劃定期隨訪哮喘管理的六個方面教育患者哮喘分期根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期（acuteexacerbation）、慢性持續(xù)期（chronicpersistent）和臨床緩解期（clinicalremission）。慢性持續(xù)期是指每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）；臨床緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個月以上。

哮喘分期根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期（acuteexa哮喘分級

1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時嚴(yán)重程度的判斷。2、控制水平的分級：更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導(dǎo)臨床治療，以取得更好的哮喘控制?？刂扑降姆旨墶?、哮喘急性發(fā)作時的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級。哮喘分級1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時哮喘分級

1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時嚴(yán)重程度的判斷。2、控制水平的分級：更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導(dǎo)臨床治療，以取得更好的哮喘控制?？刂扑降姆旨?。3、哮喘急性發(fā)作時的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級。哮喘分級1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時哮喘分級

1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時嚴(yán)重程度的判斷。2、控制水平的分級：更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導(dǎo)臨床治療，以取得更好的哮喘控制?？刂扑降姆旨墶?、哮喘急性發(fā)作時的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級。哮喘分級1、病情嚴(yán)重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時常用藥物簡介治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物。（1）控制藥物：是指需要長期每天使用的藥物。這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）全身用激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2－受體激動劑（LABA，須與吸入激素聯(lián)合應(yīng)用）、緩釋茶堿、色苷酸鈉、抗IgE抗體及其他有助于減少全身激素劑量的藥物等；（2）緩解藥物：是指按需使用的藥物。這些藥物通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，其中包括速效吸入β2－受體激動劑、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服β2－受體激動劑等

常用藥物簡介處理（一）長期治療方案的確定以病情嚴(yán)重程度，控制水平，患者的實(shí)際狀況制定哮喘防治計(jì)劃，哮喘患者長期治療方案分為5級。對以往未經(jīng)規(guī)范治療的初診哮喘患者可選擇第2級治療方案，哮喘患者癥狀明顯，應(yīng)直接選擇第3級治療方案。如果使用該分級治療方案不能夠使哮喘得到控制，治療方案應(yīng)該升級直至達(dá)到哮喘控制為止。當(dāng)哮喘控制并維持至少3個月后，治療方案可考慮降級。建議減量方案：（1）單獨(dú)使用中至高劑量吸入激素的患者，將吸入激素劑量減少50%；（2）單獨(dú)使用低劑量激素的患者，可改為每日1次用藥；（3）聯(lián)合吸入激素和LABA的患者，將吸入激素劑量減少約50%，仍繼續(xù)使用LABA聯(lián)合治療。當(dāng)達(dá)到低劑量聯(lián)合治療時，可選擇改為每日1次聯(lián)合用藥或停用LABA，單用吸入激素治療。若患者使用最低劑量控制藥物達(dá)到哮喘控制1年，并且哮喘癥狀不再發(fā)作，可考慮停用藥物治療。處理（一）長期治療方案的確定處理（二）急性發(fā)作的處理對于具有哮喘相關(guān)死亡高危因素的患者應(yīng)當(dāng)盡早到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。包括：（1）曾經(jīng)有過氣管插管和機(jī)械通氣的瀕于致死性哮喘的病史；（2）在過去1年中因?yàn)橄≡夯蚩醇痹\；（3）正在使用或最近剛剛停用口服激素；（4）目前未使用吸入激素；（5）過分依賴速效β2－受體激動劑，特別是每月使用沙丁胺醇（或等效藥物）超過1支的患者；（6）有心理疾病或社會心理問題，包括使用鎮(zhèn)靜劑；（6）有對哮喘治療計(jì)劃不依從的歷史。輕度和部分中度急性發(fā)作可以在家庭中或社區(qū)中治療。部分中度和所有重度急性發(fā)作均應(yīng)到急診室或醫(yī)院治療

處理（二）急性發(fā)作的處理目標(biāo)：達(dá)到哮喘控制目標(biāo)：盡可能最好的結(jié)果緩解劑：短效吸入性β2-激動劑，按需使用控制劑：每日吸入激素控制劑：每日吸入激素每日吸入長效β2激動劑加用（如需要）當(dāng)哮喘得到控制，降級治療監(jiān)測疾病STEP1:間歇STEP4:重度持續(xù)STEP3:中度持續(xù)STEP2:輕度持續(xù)降級控制劑：無-茶堿SR-白三烯-口服激素控制劑：每日吸入激素每日吸入長效 β2激動劑GINA的哮喘管理方案（成人）目標(biāo)：達(dá)到哮喘控制目標(biāo)：盡可能緩解劑：短效吸入性β2-激動中華結(jié)核呼吸雜志2003中國的哮喘治療指南（成人）每天控制治療藥物重度持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(>1000ugBDP或等效)＋吸入長效2受體激動劑中度持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(200-1000ugBDP或等效)＋吸入長效2受體激動劑輕度持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(<=500ugBDP或等效)間歇不必中華結(jié)核呼吸雜志2003中國的哮喘治療指南（成人）每天控制2008中國的哮喘治療指南（成人）當(dāng)哮喘控制并維持至少3個月后,可考慮降級治療。適合我國國情的治療方案,認(rèn)為對貧困地區(qū)或低收入哮喘患者,視其病情程度不同,長期控制藥物可考慮使用小劑量ICS、口服緩釋茶堿、口服緩釋茶堿聯(lián)合ICS或口服小劑量糖皮質(zhì)激素。2008中國的哮喘治療指南（成人）當(dāng)哮喘控制并維持至少3個月嚴(yán)重程度日控制藥物其他選擇（按花費(fèi)排序）階段1：間歇發(fā)作無無階段2：輕度持續(xù)吸入性糖皮質(zhì)類固醇控釋茶堿，或色酮，或白三烯調(diào)節(jié)藥階段3：中度持續(xù)吸入性糖皮質(zhì)類固醇吸入性糖皮質(zhì)類固醇+控釋茶堿，或吸入性糖皮質(zhì)類固醇+長效吸入性β2激動劑，或吸入性糖皮質(zhì)類固醇+白三烯調(diào)節(jié)藥階段4：重度持續(xù)吸入性糖皮質(zhì)類固醇，需要時加下列一種或數(shù)種藥物-控釋茶堿-長效吸入性β2激動劑-白三烯調(diào)節(jié)藥吸入性糖皮質(zhì)類固醇激素如丙酸氟替卡松推薦的哮喘治療藥物：兒童(5歲以下)解救藥：快速作用β2-激動劑吸入PRN，每日不超過3－4次，得到控制，并至少維持3個月后，應(yīng)逐步減量。嚴(yán)重程度日控制藥物其他選擇（按花費(fèi)排序）階段1：無無階段2吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理ICSLABA吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理IC糖皮質(zhì)激素受體的活化PiPiGRESSFTFFSSSMAP

Kinase激素受體(無活性)激素受體(預(yù)激活)激素受體(活化)FJohnson,1999糖皮質(zhì)激素受體的活化PiPiGSSFTFFSSSMAP

Ki氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎作用無活性激素受體與轉(zhuǎn)錄因子作用活性氟替卡松與沙美特羅的協(xié)同作用丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理GINA指南推薦LABA聯(lián)合ICS用于常規(guī)劑量ICS未能良好控制的中、重度持續(xù)性哮喘哮喘兩大病因是氣道炎癥和平滑肌功能障礙長效β2受體激動劑和吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療過程中具有協(xié)同互補(bǔ)作用吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體GINA指南推薦LABA聯(lián)合IC吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑協(xié)同作用哮喘兩大病因炎癥細(xì)胞的浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮喘惡化ICS氟替卡松LABA沙美特羅Bousquet.AJRCCM2000氣道炎癥平滑肌功能障礙123吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑協(xié)同作用哮喘兩大病因炎癥哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用抗原病毒?Adenosine運(yùn)動霧肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經(jīng)激活長效β2受體激動劑病毒?氣道高反應(yīng)性巨噬細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞T-lymphocyte吸入激素BarnesNice2001哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用抗原病毒?肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑

聯(lián)合治療哮喘的基本原理GINA指南推薦LABA聯(lián)合ICS用于常規(guī)劑量ICS未能良好控制的中、重度持續(xù)性哮喘哮喘兩大病因是氣道炎癥和平滑肌功能障礙長效β2受體激動劑和吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療過程中具有協(xié)同互補(bǔ)作用吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑

聯(lián)合治療哮喘的基本原理G激素與2受體激動劑之間的相互作用?2-受體

激素對?2-受體的作用？

激素受體激素抗炎作用

?2-激動劑對激素受體的作用？?2-受體激動劑支氣管擴(kuò)張作用BarnesNice2001激素與2受體激動劑之間的相互作用?2-受體激素受體激素抗炎丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎作用無活性激素受體與轉(zhuǎn)錄因子作用活性吸入糖皮質(zhì)激素：增加人體肺部2受體的轉(zhuǎn)錄，增加2受體蛋白的合成，減少和降低2受體的脫敏和耐受。長效2受體激動劑如沙美特羅已被證實(shí)：可通過磷酸化作用機(jī)制來活化無活性的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而減少激素的使用量。Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎ICSLABA協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制

吸入糖皮質(zhì)激素

對

?2受體的作用ICSLABA協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制

吸入糖皮質(zhì)激素

對

?2受體Baraniuketal199700.100.200.300.40基線必可酮（倍氯米松）100μg治療3天?2-受體密度*p<0.04*糖皮質(zhì)激素增加呼吸道黏膜上的?2受體數(shù)量Baraniuketal199700.100.200.之前**p<0.0050Rahmanetal,AJRCCM,1998之后之前之后13?2受體密度(pmol.g-1tissue,PET)12111098無吸入糖皮質(zhì)激素有吸入糖皮質(zhì)激素沙丁胺醇1600μg/天x2周糖皮質(zhì)激素可以減弱?2受體的下調(diào)現(xiàn)象之前**p<0.0050Rahmanetal,A潑尼松50mg0.3對照組基線0.10.2*Tanetal1997?2-受體密度*

p<0.050.40沙丁胺醇1600μg/dfor2周糖皮質(zhì)激素可以減弱?2受體的下調(diào)現(xiàn)象潑尼松0.3對照組基線0.10.2*Tanetal1903060分鐘GlaxoSmithKline.Dataonfile糖皮質(zhì)激素受體被染紅糖皮質(zhì)受體向細(xì)胞核內(nèi)的移位