文獻(xiàn)分享ABCB1基因多態(tài)性對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病結(jié)局和毒性的影響分析重點課件

ABCB1基因多態(tài)性對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病結(jié)局和毒性的影響PolymorphismsintheABCB1geneandeffectonoutcomeandtoxicityinchildhoodacutelymphoblasticleukemia分享人：XXABCB1基因多態(tài)性對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病結(jié)局和毒性的影響1文獻(xiàn)分享ABCB1基因多態(tài)性對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病結(jié)局和毒性的影響分析重點課件2CONTENT目錄Results04IntroductionMaterialsandMethods03Abstract0102Discussion05CONTENT目錄Results04Introduction3AbstractPART01AbstractPART014摘要AbstractABCB1基因膜轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白抗癌藥物PKABCB1的變體影響兒童ALL的結(jié)局和毒性編碼影響假設(shè)1、受試者研究了522名患有急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）丹麥兒童。2、復(fù)發(fā)危險⑴1199GA比1199GG增加了2.9倍（P=0.001）。⑵3435CT或3435TT比3435CC分別降低了61％和40％（總體P=0.02）。3、毒性⑴多柔比星，長春新堿和潑尼松龍的骨髓毒性：3435TT比3435CT/3435CC更突出（P=0.01/P<0.0001）。⑵使用高劑量甲氨蝶呤后出現(xiàn)肝毒性：3435CC比3435CT/TT更多見（P=0.03）。4、總之⑴在治療ALL中，ABCB1多態(tài)性，功效和毒性之間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。⑵ABCB11199G>A可能是兒童ALL結(jié)局的新的預(yù)測標(biāo)志物。摘要AbstractABCB1基因膜轉(zhuǎn)運蛋白抗癌藥物PKAB5IntroductionPART02IntroductionPART026介紹Introduction1.兒童ALL治療失敗的主要原因：白血病復(fù)發(fā)。2.許多失敗治療反映了：⑴治療方案中不同抗白血病藥物的化學(xué)敏感性。⑵基因中的遺傳單核苷酸多態(tài)性（SNP）會影響藥物代謝，轉(zhuǎn)運和結(jié)合位點的親和力。3.單獨的SNP對藥物處置和治愈率沒有可測量的影響。介紹Introduction1.兒童ALL治療失敗的主要原因7介紹Introduction1.P-gp在多種組織中作為功能屏障和流出轉(zhuǎn)運蛋白，且可以影響部分抗癌藥物的PK。2.ABCB1基因的變體會改變P-gp的表達(dá)和/或功能。3.P-gp在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)導(dǎo)致多藥耐藥。許多抗白血病藥物是P-gp的底物。4.MTX單藥治療患者，沉默的ABCB1多態(tài)性3435C>T可能影響MTX治療后的結(jié)局和毒性。介紹Introduction1.P-gp在多種組織中作為功能8MaterialsandMethodsPART03MaterialsandMethodsPART039材料和方法MaterialsandMethods（一）患者診斷出患有前B細(xì)胞或T細(xì)胞ALL的兒童：317名男孩，264名女孩排除不合格受試者，剩余522名患者根據(jù)NOPHOALL92方案進(jìn)行治療（n=307）根據(jù)NOPHOALL2000方案進(jìn)行治療（n=215）≧95％患者是北歐高加索人。低危ALL：357例；高危ALL：165例。對200個健康捐獻(xiàn)者的血液樣品進(jìn)行基因分型：106名男性，94名女性比較患者和健康志愿者的ABCB1變體頻率（表1）對在治療的233名兒童進(jìn)行藥物毒性研究。材料和方法MaterialsandMethods（一）患10材料和方法MaterialsandMethods（一）患者材料和方法MaterialsandMethods（一）患11材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)險分組和治療根據(jù)NOPHO方案（ALL92和ALL2000），將兒童歸類為高風(fēng)險ALL和低風(fēng)險ALL。材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)12材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)險分組和治療材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)13材料和方法MaterialsandMethods（三）基因分型使用焦磷酸測序確定ABCB1的基因型。1199G>A（rs2229109）1236C>T（rs1128503）2677G>T/A（rs2032582）3435C>T（rs1045642）分析514名患者的四個基因型的多態(tài)性。分析SLC19A1中的RFC80G>A：編碼還原葉酸載體。材料和方法MaterialsandMethods（三）基14材料和方法MaterialsandMethods（四）藥代動力學(xué)和毒性為了量化骨髓抑制的程度，在誘導(dǎo)治療的前3周內(nèi)或在第一次進(jìn)行HD-MTX治療后的4周內(nèi)，采用血紅蛋白、血小板和中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值的最低值。在誘導(dǎo)治療的前3周內(nèi)或在第一次進(jìn)行HD-MTX治療后4周內(nèi)，血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的最大值作為肝毒性的標(biāo)志物。在給予HD-MTX后20-26小時抽取的樣品可代表穩(wěn)態(tài)血漿MTX水平。材料和方法MaterialsandMethods（四）藥15材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)計SAS軟件（版本9.2，SASInstitute，Cary，NY，USA）用于統(tǒng)計分析。檢驗水準(zhǔn)：雙側(cè)P值<0.05，有顯著性。使用由診斷日期定義的基本時間尺度進(jìn)行存活分析。無事件生存（EFS）、復(fù)發(fā)。追蹤緩解的患者直到2008年7月30日。使用Kaplan-Meier方法估計復(fù)發(fā)概率。使用單因素Cox回歸和多因素Cox回歸分析，通過風(fēng)險組分層的逐步向后選擇，用于識別事件的潛在風(fēng)險因素。模型假設(shè)（包括比例假設(shè)）使用Schoenfeld和mart的殘差進(jìn)行評估。一般線性模型用于HD-MTX毒性和藥代動力學(xué)分析，具有重復(fù)測量的一般線性混合模型用于誘導(dǎo)治療分析。在統(tǒng)計測試中，所有數(shù)據(jù)都進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。在多變量分析中，調(diào)整變量是性別，方案（ALL92/ALL2000），風(fēng)險組（高/低）和免疫表型（前B/T）。在適當(dāng)時計算具有95％置信區(qū)間（CI）的危險比（HR）。χ2檢驗用于檢測ABCB1多態(tài)性中ALL的風(fēng)險。由于ABCB1多態(tài)性處于連鎖不平衡，因此互相依賴（表2）；沒有進(jìn)行多次測試的校正。材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)16材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)計haplotypes：單倍型，是單倍體基因型的簡稱，在遺傳學(xué)上是指在同一染色體上進(jìn)行共同遺傳的多個基因座上等位基因的組合；即若干個決定同一性狀的緊密連鎖的基因構(gòu)成的基因型。材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)17ResultsPART04ResultsPART0418結(jié)果Results（一）ALL與基因多態(tài)性的關(guān)系：當(dāng)比較患者和200名健康獻(xiàn)血者時，發(fā)現(xiàn)ALL和任何基因多態(tài)性之間沒有顯著的相關(guān)性（1199G>T/A，n=518，P=0.38;1236C>T，n=518，P=2677G>T/A，n=520，P=0.51;和3435C>T，n=517，P=0.22）。共74名患者診斷后0.2-8.3年復(fù)發(fā)（中位數(shù)：2.6年）。5例患者發(fā)生第二惡性腫瘤，22例在首次使用HD-MTX前死亡，5例在第一次緩解后死亡。結(jié)果Results（一）ALL與基因多態(tài)性的關(guān)系：19結(jié)果Results患者基因型患者復(fù)發(fā)風(fēng)險其他ABCB11199G>A無1199AA。1199GA≧2倍1199GG①高風(fēng)險組：1199GA≧4倍1199GG②低風(fēng)險組：無數(shù)據(jù)指示1199GA組：死亡0例，第二腫瘤0例；pEFS5y為68％1199GG組：死亡16例，第二腫瘤5例；pEFS5y為83％3435C>T3435C>T多態(tài)性與復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)與3435CC相比，3435TT↓61％，3435CT↓40％3435CC組：死亡1例，第二腫瘤0例；pEFS5y為78％3435CT組：死亡8例，第二腫瘤4例；pEFS5y為83％3435TT組：死亡6例，第二腫瘤1例；pEFS5y為83％1236C>T沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.37）2677G>A/T沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.98）1199GA+3435CC1199GA和3435CC≧3倍其余變體患者SLC19A1+ABCB1RFC80G>A+1199G>A沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性作用（P=0.14）RFC80G>A+3435C>T未測試，因為沒有患者復(fù)發(fā)使用包括RFC80G>A和3435C>T作為協(xié)變量的添加模型，兩種多態(tài)性對結(jié)果有影響：①RFC80GA/GG+3435CC復(fù)發(fā)風(fēng)險幾乎增加5倍；②與RFC80AA和3435TT相比，RFC80GA/GG和3435CT復(fù)發(fā)風(fēng)險更高SLC19A180GG/GA+ABCB11199GA/3435CCSLC19A180GG/GA+ABCB11199GA/3435CC復(fù)發(fā)風(fēng)險增加近2倍SLC19A180AA+ABCB11199GA/3435CCSLC19A180AA+ABCB11199GA/3435CC≧10倍其他ABCB1變體（二）復(fù)發(fā)風(fēng)險：表明ABCB1和SLC19A1基因的協(xié)同而非加和效應(yīng)，且兩種基因都對MTX具有影響。因此，MTX可以是P-gp的底物。這得到了顯示ABCB13435C>T變體對MTX單一療法研究中的毒性或疾病評分的影響的研究的支持，表明ABCB1變體影響來自白血病細(xì)胞的MTX流出。結(jié)果Results患者基因型患者復(fù)發(fā)風(fēng)險其他ABCB111920結(jié)果Results結(jié)果Results21結(jié)果Results（三）毒性：在ABCB1變體之間，輸注末期的MTX血漿水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.20）。沒有對多柔比星，潑尼松龍和長春新堿進(jìn)行PK研究。ABCB1多態(tài)性在誘導(dǎo)治療和HD-MTX后顯著影響毒性的發(fā)生風(fēng)險，其在3435C>T中最明顯：與3435TT相比，3435CT或3435CC出現(xiàn)貧血和血小板減少的患者更少；與3435TT相比，3435CT出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞減少的患者更少。結(jié)果Results（三）毒性：22結(jié)果Results（三）毒性：給予HD-MTX后，與3435CT或3435TT相比，3435CC的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平更高。包括輸注結(jié)束時的血漿MTX水平和模型中的RFC80G>A多態(tài)性沒有顯著改變3435C>T的這種效應(yīng)。在2677GG/1236CC，2677GT/1236CT和2677TT/1236TT的單倍型中，Hb值沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但誘導(dǎo)治療期間,與1236CC/2677GG相比，1236TT/2677TT的血小板和嗜中性粒細(xì)胞最低值顯著降低。結(jié)果Results（三）毒性：23DiscussionPART05DiscussionPART0524討論Discussion據(jù)知，這是第一次探討ABCB11199G>A多態(tài)性與兒童ALL復(fù)發(fā)風(fēng)險之間的關(guān)系。1199GA變體的高風(fēng)險ALL患者的復(fù)發(fā)率顯著增加，可能反映高風(fēng)險患者比低風(fēng)險患者更多地暴露于P-gp底物（糖皮質(zhì)激素，長春新堿，蒽環(huán)霉素和烷化劑）。此外，HEK和LLC-PK1細(xì)胞的體外研究顯示:與1199GG變體相比，1199GA變體對多柔比星和/或長春新堿的耐藥性增加。解釋一：1199GG變體患者中長春新堿的較低外排。解釋二：具有1199GG變體的患者的較低的腎功能，從而允許藥物在生物體中保留更長時間。1199GA患者是否能從高劑量的長春新堿或方案獲益，仍有待確定。討論Discussion據(jù)知，這是第一次探討ABCB11125討論Discussion用復(fù)雜的藥物組合治療兒童ALL時，強(qiáng)調(diào)需要測試多種遺傳變體，以了解治療失敗的患者方面的原因。MTX可能是P-gp的底物，SLC19A1（RFC）參與編碼讓MTX流入細(xì)胞的蛋白質(zhì)。ABCB1變體影響MTX從白血病細(xì)胞流出。在由于其存在的ABCB1變體而具有良好預(yù)后的患者中，未來需要進(jìn)行相關(guān)研究以探究哪些額外的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致這些患者在緩解中死亡或發(fā)展第二癌癥。這樣的遺傳變異體可能涉及谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶，細(xì)胞色素P-450酶，奎寧氧還酶或葉酸途徑。盡管在HD-MTX后的MTX血漿水平在ABCB1變體的患者亞組之間沒有顯著差異，但是在第一次HD-MTX治療后，3435CC變體與更多的肝毒性相關(guān)。在以前的研究中，我們類似地報道了在具有最高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者中高水平的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。仍然需要闡明這是否反映了細(xì)胞內(nèi)肝MTX暴露，由于遺傳變體或葉酸處置或其他途徑的差異。討論Discussion用復(fù)雜的藥物組合治療兒童ALL時，強(qiáng)26討論Discussion在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)ABCB1遺傳變體1199G>A和3435C>T與兒童ALL的結(jié)局相關(guān)。總體而言，>29％的1199GA變體患者復(fù)發(fā)，高危組≥60％；因此，應(yīng)該更密集地觀察1199G>A多態(tài)性的患者。為了進(jìn)一步闡明藥物遺傳學(xué)和所涉及的生物機(jī)制的作用，推薦使用細(xì)胞內(nèi)藥物水平測量的藥代動力學(xué)研究。這種基于群體的隊列研究強(qiáng)調(diào)需要向常規(guī)參數(shù)中添加藥物遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，包括在生存分析（例如，白血病核型或后緩解最小殘留疾病），以改善復(fù)發(fā)和毒性方面的風(fēng)險預(yù)測。需要進(jìn)一步的前瞻性研究以確定基于患者藥物基因組學(xué)的劑量調(diào)整是否可以顯著改善兒童ALL中的結(jié)果，而不會增加讓人不可接受的毒性。討論Discussion在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)ABCB1遺傳變27End！End！28ABCB1基因多態(tài)性對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病結(jié)局和毒性的影響PolymorphismsintheABCB1geneandeffectonoutcomeandtoxicityinchildhoodacutelymphoblasticleukemia分享人：XXABCB1基因多態(tài)性對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病結(jié)局和毒性的影響29文獻(xiàn)分享ABCB1基因多態(tài)性對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病結(jié)局和毒性的影響分析重點課件30CONTENT目錄Results04IntroductionMaterialsandMethods03Abstract0102Discussion05CONTENT目錄Results04Introduction31AbstractPART01AbstractPART0132摘要AbstractABCB1基因膜轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白抗癌藥物PKABCB1的變體影響兒童ALL的結(jié)局和毒性編碼影響假設(shè)1、受試者研究了522名患有急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）丹麥兒童。2、復(fù)發(fā)危險⑴1199GA比1199GG增加了2.9倍（P=0.001）。⑵3435CT或3435TT比3435CC分別降低了61％和40％（總體P=0.02）。3、毒性⑴多柔比星，長春新堿和潑尼松龍的骨髓毒性：3435TT比3435CT/3435CC更突出（P=0.01/P<0.0001）。⑵使用高劑量甲氨蝶呤后出現(xiàn)肝毒性：3435CC比3435CT/TT更多見（P=0.03）。4、總之⑴在治療ALL中，ABCB1多態(tài)性，功效和毒性之間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。⑵ABCB11199G>A可能是兒童ALL結(jié)局的新的預(yù)測標(biāo)志物。摘要AbstractABCB1基因膜轉(zhuǎn)運蛋白抗癌藥物PKAB33IntroductionPART02IntroductionPART0234介紹Introduction1.兒童ALL治療失敗的主要原因：白血病復(fù)發(fā)。2.許多失敗治療反映了：⑴治療方案中不同抗白血病藥物的化學(xué)敏感性。⑵基因中的遺傳單核苷酸多態(tài)性（SNP）會影響藥物代謝，轉(zhuǎn)運和結(jié)合位點的親和力。3.單獨的SNP對藥物處置和治愈率沒有可測量的影響。介紹Introduction1.兒童ALL治療失敗的主要原因35介紹Introduction1.P-gp在多種組織中作為功能屏障和流出轉(zhuǎn)運蛋白，且可以影響部分抗癌藥物的PK。2.ABCB1基因的變體會改變P-gp的表達(dá)和/或功能。3.P-gp在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)導(dǎo)致多藥耐藥。許多抗白血病藥物是P-gp的底物。4.MTX單藥治療患者，沉默的ABCB1多態(tài)性3435C>T可能影響MTX治療后的結(jié)局和毒性。介紹Introduction1.P-gp在多種組織中作為功能36MaterialsandMethodsPART03MaterialsandMethodsPART0337材料和方法MaterialsandMethods（一）患者診斷出患有前B細(xì)胞或T細(xì)胞ALL的兒童：317名男孩，264名女孩排除不合格受試者，剩余522名患者根據(jù)NOPHOALL92方案進(jìn)行治療（n=307）根據(jù)NOPHOALL2000方案進(jìn)行治療（n=215）≧95％患者是北歐高加索人。低危ALL：357例；高危ALL：165例。對200個健康捐獻(xiàn)者的血液樣品進(jìn)行基因分型：106名男性，94名女性比較患者和健康志愿者的ABCB1變體頻率（表1）對在治療的233名兒童進(jìn)行藥物毒性研究。材料和方法MaterialsandMethods（一）患38材料和方法MaterialsandMethods（一）患者材料和方法MaterialsandMethods（一）患39材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)險分組和治療根據(jù)NOPHO方案（ALL92和ALL2000），將兒童歸類為高風(fēng)險ALL和低風(fēng)險ALL。材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)40材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)險分組和治療材料和方法MaterialsandMethods（二）風(fēng)41材料和方法MaterialsandMethods（三）基因分型使用焦磷酸測序確定ABCB1的基因型。1199G>A（rs2229109）1236C>T（rs1128503）2677G>T/A（rs2032582）3435C>T（rs1045642）分析514名患者的四個基因型的多態(tài)性。分析SLC19A1中的RFC80G>A：編碼還原葉酸載體。材料和方法MaterialsandMethods（三）基42材料和方法MaterialsandMethods（四）藥代動力學(xué)和毒性為了量化骨髓抑制的程度，在誘導(dǎo)治療的前3周內(nèi)或在第一次進(jìn)行HD-MTX治療后的4周內(nèi)，采用血紅蛋白、血小板和中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值的最低值。在誘導(dǎo)治療的前3周內(nèi)或在第一次進(jìn)行HD-MTX治療后4周內(nèi)，血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的最大值作為肝毒性的標(biāo)志物。在給予HD-MTX后20-26小時抽取的樣品可代表穩(wěn)態(tài)血漿MTX水平。材料和方法MaterialsandMethods（四）藥43材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)計SAS軟件（版本9.2，SASInstitute，Cary，NY，USA）用于統(tǒng)計分析。檢驗水準(zhǔn)：雙側(cè)P值<0.05，有顯著性。使用由診斷日期定義的基本時間尺度進(jìn)行存活分析。無事件生存（EFS）、復(fù)發(fā)。追蹤緩解的患者直到2008年7月30日。使用Kaplan-Meier方法估計復(fù)發(fā)概率。使用單因素Cox回歸和多因素Cox回歸分析，通過風(fēng)險組分層的逐步向后選擇，用于識別事件的潛在風(fēng)險因素。模型假設(shè)（包括比例假設(shè)）使用Schoenfeld和mart的殘差進(jìn)行評估。一般線性模型用于HD-MTX毒性和藥代動力學(xué)分析，具有重復(fù)測量的一般線性混合模型用于誘導(dǎo)治療分析。在統(tǒng)計測試中，所有數(shù)據(jù)都進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。在多變量分析中，調(diào)整變量是性別，方案（ALL92/ALL2000），風(fēng)險組（高/低）和免疫表型（前B/T）。在適當(dāng)時計算具有95％置信區(qū)間（CI）的危險比（HR）。χ2檢驗用于檢測ABCB1多態(tài)性中ALL的風(fēng)險。由于ABCB1多態(tài)性處于連鎖不平衡，因此互相依賴（表2）；沒有進(jìn)行多次測試的校正。材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)44材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)計haplotypes：單倍型，是單倍體基因型的簡稱，在遺傳學(xué)上是指在同一染色體上進(jìn)行共同遺傳的多個基因座上等位基因的組合；即若干個決定同一性狀的緊密連鎖的基因構(gòu)成的基因型。材料和方法MaterialsandMethods（五）統(tǒng)45ResultsPART04ResultsPART0446結(jié)果Results（一）ALL與基因多態(tài)性的關(guān)系：當(dāng)比較患者和200名健康獻(xiàn)血者時，發(fā)現(xiàn)ALL和任何基因多態(tài)性之間沒有顯著的相關(guān)性（1199G>T/A，n=518，P=0.38;1236C>T，n=518，P=2677G>T/A，n=520，P=0.51;和3435C>T，n=517，P=0.22）。共74名患者診斷后0.2-8.3年復(fù)發(fā)（中位數(shù)：2.6年）。5例患者發(fā)生第二惡性腫瘤，22例在首次使用HD-MTX前死亡，5例在第一次緩解后死亡。結(jié)果Results（一）ALL與基因多態(tài)性的關(guān)系：47結(jié)果Results患者基因型患者復(fù)發(fā)風(fēng)險其他ABCB11199G>A無1199AA。1199GA≧2倍1199GG①高風(fēng)險組：1199GA≧4倍1199GG②低風(fēng)險組：無數(shù)據(jù)指示1199GA組：死亡0例，第二腫瘤0例；pEFS5y為68％1199GG組：死亡16例，第二腫瘤5例；pEFS5y為83％3435C>T3435C>T多態(tài)性與復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)與3435CC相比，3435TT↓61％，3435CT↓40％3435CC組：死亡1例，第二腫瘤0例；pEFS5y為78％3435CT組：死亡8例，第二腫瘤4例；pEFS5y為83％3435TT組：死亡6例，第二腫瘤1例；pEFS5y為83％1236C>T沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.37）2677G>A/T沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.98）1199GA+3435CC1199GA和3435CC≧3倍其余變體患者SLC19A1+ABCB1RFC80G>A+1199G>A沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性作用（P=0.14）RFC80G>A+3435C>T未測試，因為沒有患者復(fù)發(fā)使用包括RFC80G>A和3435C>T作為協(xié)變量的添加模型，兩種多態(tài)性對結(jié)果有影響：①RFC80GA/GG+3435CC復(fù)發(fā)風(fēng)險幾乎增加5倍；②與RFC80AA和3435TT相比，RFC80GA/GG和3435CT復(fù)發(fā)風(fēng)險更高SLC19A180GG/GA+ABCB11199GA/3435CCSLC19A180GG/GA+ABCB11199GA/3435CC復(fù)發(fā)風(fēng)險增加近2倍SLC19A180AA+ABCB11199GA/3435CCSLC19A180AA+ABCB11199GA/3435CC≧10倍其他ABCB1變體（二）復(fù)發(fā)風(fēng)險：表明ABCB1和SLC19A1基因的協(xié)同而非加和效應(yīng)，且兩種基因都對MTX具有影響。因此，MTX可以是P-gp的底物。這得到了顯示ABCB13435C>T變體對MTX單一療法研究中的毒性或疾病評分的影響的研究的支持，表明ABCB1變體影響來自白血病細(xì)胞的MTX流出。結(jié)果Results患者基因型患者復(fù)發(fā)風(fēng)險其他ABCB111948結(jié)果Results結(jié)果Results49結(jié)果Results（三）毒性：在ABCB1變體之間，輸注末期的MTX血漿水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.20）。沒有對多柔比星，潑尼松龍和長春新堿進(jìn)行PK研究。ABCB1多態(tài)性在誘導(dǎo)治療和HD-MTX后顯著影響毒性的發(fā)生風(fēng)險，其在3435C>T中最明顯：與3435TT相比，3435CT或3435CC出現(xiàn)貧血和血小板減少的患者更少；與3435TT相比，3435CT出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞減少的患者更少。結(jié)果Results（三）毒性：50結(jié)果Results（三）毒性：給予HD-MTX后，與3435CT或3435TT相比，3435CC的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平更高。包括輸注結(jié)束時的血漿MTX水平和模型中的RFC80G>A多態(tài)性沒有顯著改變3435C>T的這種效應(yīng)。在2677GG/1236CC，2677GT/1236CT和2677TT/1236TT的單倍型中，Hb值沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但誘導(dǎo)治療期間,與1236CC/2677GG相比，1236TT/2677TT的血小板和嗜中性粒細(xì)胞最低