流行病學(xué)臨床試驗(yàn)課件

1臨床試驗(yàn)

ClinicalTrial深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室1臨床試驗(yàn)

ClinicalTrial深圳大學(xué)第一節(jié)臨床試驗(yàn)的概述臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)的定義（*）臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（*）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類臨床試驗(yàn)的主要用途臨床試驗(yàn)的分期第一節(jié)臨床試驗(yàn)的概述臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史

實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究早期流行病研究方法：觀察性走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn)理論和方法的成熟第一節(jié)概述臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究第一節(jié)概述臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史1747年5月20日，在公海海域一條名為Salisbury船上，Lind把12患敗血病船員分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和橙子對(duì)敗血病有治療作用。臨床試驗(yàn)設(shè)置對(duì)照第一人?！芭R床試驗(yàn)之父”2005年5月20日成為第一個(gè)國家臨床試驗(yàn)日4臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史1747年5月20日，在公海海域一條名為Sa歷史的教訓(xùn)1—肺結(jié)核的治療例一：30-40年代金的化合物—被認(rèn)為是特效藥魚肝油鈣異地（高原或海濱）療養(yǎng)氣胸氣腹肺切除……40-50年代隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，否定了上述療法證明鏈霉素、對(duì)氨柳酸和異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好51948年，美國醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗(yàn)------公認(rèn)的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)歷史的教訓(xùn)1—肺結(jié)核的治療例一：51948年，美國醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)

歷史的教訓(xùn)2—反應(yīng)停與短肢畸形

20世紀(jì)50-60年代，沙利度胺，用于治療早期妊娠反應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，即海豹狀斷肢畸形，涉及20多個(gè)國家，上萬名胎兒。6德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德·斯托克2012,8月31日發(fā)表講話，50年來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉

歷史的教訓(xùn)2—反應(yīng)停與短肢畸形

6德國制藥商格蘭泰公司首席吸取的教訓(xùn)？7吸取的教訓(xùn)？7Clinicaltrial791.研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況即1000人中減少了5例結(jié)局3）向均數(shù)回歸（Regressiontothemean）生理波動(dòng),有些指標(biāo)在初試時(shí)在異常水平，在沒有治療或干預(yù)的情況下，再次測試恢復(fù)到正常水平。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟FLX組11583.Zα、Zβ和N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式OxfordUniversityPress從治療預(yù)期效果分析依從性處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個(gè)劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量為了避免這些偏倚的一個(gè)總的有效的辦法就是采用盲法研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分組的方法臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容62.分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)2005年5月20日成為第一個(gè)國家臨床試驗(yàn)日對(duì)象的隨訪和資料收集動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，所有新藥或新的措施必須在人體測試才能人群中大規(guī)模應(yīng)用科學(xué)設(shè)計(jì)嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)方法去評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)臨床上，對(duì)新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)安全性認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。6/5/20028吸取的教訓(xùn)Clinicaltrial動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，施加藥物或治療因素病人隨機(jī)分組Clinicaltrial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的效應(yīng)的差異一、臨床試驗(yàn)的概念施加藥物或治療因素病人隨機(jī)分組Clinicaltrial療1010一、臨床試驗(yàn)的概念將研究對(duì)象隨機(jī)地分為兩組，其中一組作為試驗(yàn)組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對(duì)照組，然后隨訪觀察一定時(shí)間，觀察兩組的治療效果及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標(biāo)（治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等等），從而評(píng)價(jià)臨床治療措施的效果。11一、臨床試驗(yàn)的概念將研究對(duì)象隨機(jī)地分為兩組，其中一組作為試驗(yàn)12PopulationConceptofATrialSource:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress12PopulationConceptofATria13NaturalHistoryofDiseaseandTrialsSource:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress13NaturalHistoryofDiseasea二、臨床試驗(yàn)的基本特征實(shí)驗(yàn)性研究前瞻性研究（prospective）試驗(yàn)對(duì)象具有個(gè)體差異必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的問題14二、臨床試驗(yàn)的基本特征實(shí)驗(yàn)性研究14倫理學(xué)案例《黃金大米中的β-胡蘿卜素與油膠囊中的β-胡蘿卜素對(duì)兒童補(bǔ)充維生素A同樣有效》的論文，稱美國塔夫茨大學(xué)一科研機(jī)構(gòu)于2008年在湖南省一所小學(xué)進(jìn)行過轉(zhuǎn)基因大米(黃金大米)的人體試驗(yàn)。先在試驗(yàn)開始時(shí)，即在與學(xué)生家長簽署知情同意書時(shí)，未發(fā)放完整的知情同意書，僅發(fā)放了知情同意書的最后一頁，學(xué)生家長或監(jiān)護(hù)人在該頁上簽了字，而該頁上沒有提及“黃金大米”，更未告知食用的是“轉(zhuǎn)基因水稻”。15倫理學(xué)案例《黃金大米中的β-胡蘿卜素與油膠囊中的β-胡蘿卜素16臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題在藥品臨床試驗(yàn)的過程中，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性我國國家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：“所有以人為對(duì)象的研究必須符合《世界醫(yī)學(xué)大學(xué)赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施16臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題在藥品臨床試驗(yàn)的過程中，必須對(duì)受試17在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行，試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，事先必須對(duì)患者說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并征得患者的同意。在向患者充分、詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得患者簽署的知情同意書。臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題17在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循以下四項(xiàng)基本原則：隨機(jī)，Random對(duì)照，Control重復(fù)，Repeat盲法，Blindness其它原則：多中心(multicentre)：多名研究者在不同研究機(jī)構(gòu)按同一方案，同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一機(jī)構(gòu)的局限性，更加有效的評(píng)價(jià)方法。18三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循以下四項(xiàng)基本原則：1*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zβ與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同將服藥習(xí)慣的養(yǎng)成與日常生活行為結(jié)合起來2名眼科醫(yī)生對(duì)100張眼底圖象的診斷結(jié)果例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，α水平為0.第一節(jié)概述N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小兩組間率之差為：20%（一）臨床依從性（clinicalcompliance）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟FLX組11583.（5）研究對(duì)象分組數(shù)量（1）干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標(biāo)的改變）通過對(duì)照組可消除被試因素以外的其它因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響；病例數(shù)115113影響樣本量大小的主要因素先在試驗(yàn)開始時(shí)，即在與學(xué)生家長簽署知情同意書時(shí)，未發(fā)放完整的知情同意書，僅發(fā)放了知情同意書的最后一頁，學(xué)生家長或監(jiān)護(hù)人在該頁上簽了字，而該頁上沒有提及“黃金大米”，更未告知食用的是“轉(zhuǎn)基因水稻”。4）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。干預(yù)措施對(duì)其有益或至少無害種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。對(duì)象的隨訪和資料收集是從所有隨機(jī)化的受試者中，按意向性治療原則以最少的和最合理的方法剔除受試者后得出的病例三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-隨機(jī)(Random）目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可比性。每個(gè)研究對(duì)象有相同概率被分到試驗(yàn)組和或?qū)φ战M。觀察流行病研究（病例對(duì)照，隊(duì)列研究）中，能做到隨機(jī)碼？相比觀察性流行病研究方法，隨機(jī)分組獲得組間可比性是完美的19*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zβ與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-201）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時(shí)，如果不設(shè)立不用治療的對(duì)照組，則易認(rèn)為是某種治療的結(jié)果三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-對(duì)照影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？201）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時(shí)，如果不設(shè)立不用治療的2）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

病人在接受治療時(shí)，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改變行為，往往夸大療效。3）向均數(shù)回歸（Regressiontothemean）生理波動(dòng),有些指標(biāo)在初試時(shí)在異常水平，在沒有治療或干預(yù)的情況下，再次測試恢復(fù)到正常水平。4）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。指某些疾病患者由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應(yīng)。心理、信息，良心影響。21影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？2）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）21影響疾病三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-對(duì)照目的：排除非實(shí)驗(yàn)因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過對(duì)照組可消除被試因素以外的其它因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響；可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？22疾病自然史霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）向均數(shù)回歸安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-對(duì)照目的：排除非實(shí)驗(yàn)因素的干擾而對(duì)照組設(shè)立的必要性治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響疾病轉(zhuǎn)歸。設(shè)立對(duì)照，上述因素抵消，真實(shí)反映治療特異作用大小。疾病轉(zhuǎn)歸對(duì)照組治療組對(duì)照組設(shè)立的必要性治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-盲法目的：排除信息偏倚，使研究結(jié)果更可靠、真實(shí)原因？單盲雙盲24三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-盲法24三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-重復(fù)相同條件下，可重復(fù)，使研究結(jié)論能外推。25三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-重復(fù)25Ⅰ期試驗(yàn)一般在一個(gè)中心（醫(yī)院）進(jìn)行，在其他各期為了試驗(yàn)具有代表性，同時(shí)也保證試驗(yàn)的進(jìn)度，一般在多個(gè)中心進(jìn)行，稱為多中心臨床試驗(yàn)（multi-centerclinicaltrials）26三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-多醫(yī)學(xué)中心Ⅰ期試驗(yàn)一般在一個(gè)中心（醫(yī)院）進(jìn)行，在其他各期為了試驗(yàn)具有代四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型

平行設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)27四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型平行設(shè)計(jì)27平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

（randomizedcontrolledtrial,RCT）

試驗(yàn)藥物或措施試驗(yàn)組療效研究對(duì)象隨機(jī)分組對(duì)照組療效對(duì)照藥物或措施四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

（randomizedcontrolC：編碼滴度為零時(shí)，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。EligibilityCriteria定義：在特定時(shí)間內(nèi)，為防止1例某種不良結(jié)局或獲得1例某種有力結(jié)局，用某種干預(yù)方法處理所需人數(shù)。第一節(jié)概述OFX組4381.臨床試驗(yàn)的治療控制與質(zhì)量保證影響樣本量大小的主要因素FLX組與OFX組對(duì)各類感染總治療效果比較計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)TheDiabetesPreventionProgram

ARandomizedClinicalTrial

toPreventType2Diabetes

inPersonsatHighRisk

TheDPPResearchGroup3、臨床分離菌藥敏測定：對(duì)FLX組和OFX組分離菌紙片藥敏測定結(jié)果顯示兩組細(xì)菌對(duì)該藥的敏感性相仿。常用Kappa值，實(shí)際一致率與非機(jī)遇一致率的比來表示不一致性。第一節(jié)概述心理、信息，良心影響。（一）臨床依從性（clinicalcompliance）腸桿菌科細(xì)菌7462（2）第Ⅰ型（α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率兩組中較小率為：20%④一般療法+A藥+B藥（AB均用）IncidenceofDiabetes在臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來自受試者、試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者優(yōu)點(diǎn)：簡單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。59.病例數(shù)115113例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，α水平為0.IntensiveMetforminPlacebo證明鏈霉素、對(duì)氨柳酸和異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好對(duì)照藥物或措施（%）（%）（日）（%）（日）在向患者充分、詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得患者簽署的知情同意書。62.C：編碼滴度為零時(shí)，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo)*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zβ與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同791.常用Kappa值，實(shí)際一致率與非機(jī)遇一致率的比來表示不一致性。分組有效無效合計(jì)解決藥物對(duì)人體的安全性問題而非研究藥物的療效FLX組4577.第一節(jié)概述

交叉設(shè)計(jì)時(shí)間方向組1組2組1組2洗脫期每個(gè)受試者先后作為不同處理組的成員，即接受治療又作為對(duì)照。順序隨機(jī)化?？刂苽€(gè)體差異，減少樣本含量四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型C：編碼滴度為零時(shí)，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。在臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)

析因設(shè)計(jì)

≥2個(gè)研究因素，分析交互作用

交互作用當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。

評(píng)價(jià)受試藥物有無交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的組合四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型析因設(shè)計(jì)≥2個(gè)研究因素，分析交互作用評(píng)價(jià)受試藥物有無交互

例如

擬比較兩種藥物對(duì)高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無交互作用。

研究分為四組

①一般療法（A藥和B藥均不用）

②一般療法+A藥（用A不用B）

③

一般療法+B藥（用B不用A）

④

一般療法+A藥+B藥（AB均用）四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型五、臨床試驗(yàn)的主要用途新藥臨床試驗(yàn)不同藥物或治療方案的實(shí)際效果比較診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究32五、臨床試驗(yàn)的主要用途新藥臨床試驗(yàn)32六、臨床試驗(yàn)的分期PhaseIclinicaltrialPhaseIIclinicaltrailPhaseIIIclinicaltrialPhaseIVclinicaltrial33六、臨床試驗(yàn)的分期PhaseIclinicaltria34Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)解決藥物對(duì)人體的安全性問題而非研究藥物的療效觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)通常在志愿者身上進(jìn)行，必要時(shí)可包括患者樣本量一般很小34Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)35Ⅱ期臨床試驗(yàn)療效初步評(píng)價(jià)階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)35Ⅱ期臨床試驗(yàn)療效初步評(píng)價(jià)階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全性36Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確診階段目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究36Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確診階段37Ⅳ期臨床試驗(yàn)上市后監(jiān)測階段新藥上市后由申請(qǐng)者自主進(jìn)行的研究目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等37Ⅳ期臨床試驗(yàn)上市后監(jiān)測階段38TheDiabetesPreventionProgram

ARandomizedClinicalTrial

toPreventType2Diabetes

inPersonsatHighRisk

TheDPPResearchGroup38TheDiabetesPreventionProg39Age>25yearsPlasmaglucose（血糖)2hourglucose140-199mg/dl(7.8-<11.1mmol/L) andImpairedFastingglucose(IFG)95-125mg/dl(5.3-<7.0mmol/L)Bodymassindex>

24kg/m2

Allethnicgroupsgoalofupto50%fromhighriskpopulationsEligibilityCriteria39Age>25yearsEligibilityC40StudyInterventionsEligibleparticipantsRandomizedStandardlifestylerecommendationsIntensiveMetforminPlaceboLifestyle(n=1079)(n=1073)(n=1082)40StudyInterventionsEligible41Placebo(n=1082)Metformin(n=1073,p<0.001vs.Placebo)Lifestyle(n=1079,p<0.001vs.Metformin,p<0.001vs.Placebo)IncidenceofDiabetesRiskreduction31%bymetformin58%bylifestyle41Placebo(n=1082)Metformin(n小結(jié)臨床試驗(yàn)史及必要性臨床試驗(yàn)的定義（*）

臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（*）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類臨床試驗(yàn)的主要用途臨床試驗(yàn)的分期思考題：詳述臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則小結(jié)臨床試驗(yàn)史及必要性思考題：詳述臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則第二節(jié)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施43第二節(jié)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施43567.效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα(或Zβ*)2005年5月20日成為第一個(gè)國家臨床試驗(yàn)日有效率（effectiverate）研究對(duì)象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組情況臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟在確證性（confirmative）試驗(yàn)時(shí)，通常應(yīng)當(dāng)同時(shí)作全分析集和符合方案集的分析，從而可以對(duì)它們的差異進(jìn)行討論和解釋0852名眼科醫(yī)生對(duì)100張眼底圖象的診斷結(jié)果半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-RCT）根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研究的時(shí)間先后，交替地分配到兩組，不屬于隨機(jī)化分配。臨床和結(jié)局（outcome）單純性下尿道感染3632缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單3）向均數(shù)回歸（Regressiontothemean）生理波動(dòng),有些指標(biāo)在初試時(shí)在異常水平，在沒有治療或干預(yù)的情況下，再次測試恢復(fù)到正常水平。降低研究對(duì)象的失訪（losstofollow-up）影響樣本量大小的主要因素FLX組1291.TheDiabetesPreventionProgram

ARandomizedClinicalTrial

toPreventType2Diabetes

inPersonsatHighRisk

TheDPPResearchGroup初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)區(qū)組隨機(jī)化，Blockedrandomization20世紀(jì)50-60年代，沙利度胺，用于治療早期妊娠反應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，即海豹狀斷肢畸形，涉及20多個(gè)國家，上萬名胎兒。44臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需要有較豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)家參加臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。試驗(yàn)開始后，方案的修改也需要報(bào)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)567.45

試驗(yàn)題目試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分組的方法根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的的所需的病例數(shù)試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說明擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容45臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容46試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括確定主要療效評(píng)定指標(biāo)和次要療效評(píng)定指標(biāo)，評(píng)定療效的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理措施，隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定臨床試驗(yàn)的治療控制與質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容46試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件臨床47試驗(yàn)相關(guān)的論理學(xué)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定參考文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容47臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容

設(shè)計(jì)步驟明確研究目的確定研究和設(shè)計(jì)類型選擇研究對(duì)象確定干預(yù)措施確定樣本量隨機(jī)化分組臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟設(shè)計(jì)步驟臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟

確定對(duì)照的方式

盲法的應(yīng)用

確定實(shí)驗(yàn)觀察期限

選定結(jié)局變量及其測量方法

確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)

對(duì)象的隨訪和資料收集

確定統(tǒng)計(jì)分析方法臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟確定對(duì)照的方式盲法的應(yīng)用確定實(shí)驗(yàn)觀察期限選定結(jié)局變量（一）研究目的50PICO研究疾病和病人（Patient）研究的干預(yù)（intervention)比較的干預(yù)（comparison)臨床和結(jié)局（outcome）舉例：與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的5年發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)。這是典型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究問題。（一）研究目的50PICO研究試驗(yàn)應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問題，應(yīng)能鑒別出處理因素（受試藥物）的凈效應(yīng)如果問題是：某種中藥能否治療維生素A缺乏癥試驗(yàn)組：中藥+豬肝設(shè)立空白對(duì)照不能回答所提出的問題應(yīng)設(shè)計(jì)為：試驗(yàn)組——中藥對(duì)照組——空白或安慰劑51試驗(yàn)應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問題，應(yīng)能鑒別出處理因素（受試藥物）的如果問題是：‘中藥+豬肝’是否比單用豬肝更好？試驗(yàn)組：中藥+豬肝對(duì)照組：豬肝如果要同時(shí)回答上述兩個(gè)問題試驗(yàn)組1：中藥試驗(yàn)組2：豬肝試驗(yàn)組3：中藥+豬肝對(duì)照組：空白或安慰劑52如果問題是：‘中藥+豬肝’是否比單用豬肝更好？52處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個(gè)劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量

-低劑量組

-中等劑量組

-高劑量組

53不僅如此，如果存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，增強(qiáng)了說服力！處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個(gè)劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有疾病的規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)病情輕重病型合并癥體質(zhì)入院早晚人口學(xué)特征性別年齡職業(yè)文化程度倫理學(xué)：不適宜的對(duì)象54（二）確定研究人群入選標(biāo)準(zhǔn)思考：入選范圍的寬窄的影響？太寬？太窄？20世紀(jì)70年代經(jīng)典的冠狀動(dòng)脈藥物與手術(shù)對(duì)照臨床研究，排除了患有左主動(dòng)脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實(shí)這些病人接受手術(shù)可以獲益排除標(biāo)準(zhǔn)疾病的規(guī)定倫理學(xué)：不適宜的對(duì)象54（二）確定研究人群思考：入癥狀和體征明顯的研究對(duì)象孕婦或兒童不宜做研究對(duì)象容易隨訪的人群干預(yù)措施對(duì)其有益或至少無害依從性好、樂于接受并堅(jiān)持試驗(yàn)（二）確定研究人群癥狀和體征明顯的研究對(duì)象（二）確定研究人群研究對(duì)象是否一定為病人？研究對(duì)象通常是患某種疾病的病人、也可以是無相關(guān)疾病的“健康人”舉例：二型糖尿病的高危人群vs二型糖尿?。ǘ┐_定研究人群研究對(duì)象是否一定為病人？（二）確定研究人群57（三）估計(jì)樣本含量

1.影響樣本量大小的主要因素（1）干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標(biāo)的改變）（2）第Ⅰ型（α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率（3）第Ⅱ型（β）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率（4）單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)（5）研究對(duì)象分組數(shù)量57（三）估計(jì)樣本含量樣本量計(jì)算：定性數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì)

非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：p1：對(duì)照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小樣本量計(jì)算：定性數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì)非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：p1：例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定α水平為0.01，β水平為5%，把握度（1-β）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問兩組要觀察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα為2.58，Zβ為1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每組需觀察184例例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過干預(yù)措施發(fā)病率下降到2

不同α或β水平的Zα和Zβ值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡表α(或β)單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα(或Zβ*)雙側(cè)檢驗(yàn)Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zβ與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：兩組中較小率為：20%兩組間率之差為：20%α=0.01，β=0.05用查表法（參考有關(guān)統(tǒng)計(jì)書），每組需樣本大小為180例，與公式計(jì)算法近似不同α或β水平的Zα和Zβ值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡表α(或β)單

連續(xù)變量樣本量計(jì)算：定量數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì)σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式以上公式適用于N≥30時(shí)連續(xù)變量樣本量計(jì)算：定量數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì)σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2

，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，α水平為0.05、β為0.05，試計(jì)算各組樣本數(shù)。σ為25，d為15，從表6－2查得Zα為1.96，Zβ為1.64，代入公式：即每組需觀察72例例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低1（三）對(duì)照組的設(shè)立

631、

設(shè)立對(duì)照的原則除處理因素（受試因素）外，其它因素應(yīng)與試驗(yàn)組均衡一致2、

設(shè)立對(duì)照組的方法安慰劑對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照劑量反應(yīng)對(duì)照自身對(duì)照交叉對(duì)照（三）對(duì)照組的設(shè)立631、設(shè)立對(duì)照的原則（四）隨機(jī)分組配比可以保證那些已知的會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的因素在兩組間均衡一致隨機(jī)分組可以保證那些已知的、未知的、可測量的和無法測量的會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的因素在兩組間均衡一致隨機(jī)分組還可以避免有意無意之間在指定受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M時(shí)導(dǎo)入偏倚，從而增加兩組間的可比性64（四）隨機(jī)分組64例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩設(shè)立空白對(duì)照受干預(yù)措施適用范圍約束，影響結(jié)果推論到總體四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、安排和控制整個(gè)試驗(yàn)（%）（%）（日）（%）（日）慢性尿路感染急性1010392.選定結(jié)局變量及其測量方法非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：雙盲（doubleblind）01，β水平為5%，把握度（1-β）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問兩組要觀察多少人？甲醫(yī)生合計(jì)（一）臨床依從性（clinicalcompliance）4）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。治愈率（curerate）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址單盲法，SingleblindnessZα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差即每組需觀察184例疾病和病人（Patient）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件優(yōu)點(diǎn)：簡單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。設(shè)立空白對(duì)照優(yōu)點(diǎn)：簡單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分組，分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomiza6/5/200268分層隨機(jī)化，Stratifiedrandomization6/5/200268分層隨機(jī)化，Stratifiedran優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單這一點(diǎn)上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)分層隨機(jī)化，Stratifiedrandomization優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率分層隨機(jī)化，Stratif區(qū)組隨機(jī)化，Blockedrandomization若研究對(duì)象的同質(zhì)性不好，應(yīng)用某因素的不同取值，采用區(qū)組隨機(jī)設(shè)計(jì)，增加均衡性和可比性。例如動(dòng)物試驗(yàn)中將同窩別、性別、體重的小鼠組成一個(gè)區(qū)組，然后隨機(jī)分配至不同的實(shí)驗(yàn)組中將不同肥胖程度的研究對(duì)象組成不同的區(qū)組。區(qū)組中的例數(shù)應(yīng)該是處理組的數(shù)目或倍數(shù)是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展70區(qū)組隨機(jī)化，Blockedrandomization若研究整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）

優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):抽樣誤差大，分析工作量大。整群隨機(jī)分組（clusterrandomiza72半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-RCT）根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研究的時(shí)間先后，交替地分配到兩組，不屬于隨機(jī)化分配。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（non-RCT）利用現(xiàn)成的病例記錄來分析，雖然也能酌情進(jìn)行分組對(duì)比，例如分為新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥組等。但這與事先設(shè)計(jì)有對(duì)照組的試驗(yàn)相去甚遠(yuǎn)。72半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-RCT）根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研

（五）盲法（Blindness）的應(yīng)用人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑經(jīng)驗(yàn)辦事的醫(yī)生在臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來自受試者、試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者為了避免這些偏倚的一個(gè)總的有效的辦法就是采用盲法通過安慰劑的使用來實(shí)現(xiàn)盲法73（五）盲法（Blindness）的應(yīng)用73盲法的應(yīng)用

單盲（singleblind）研究對(duì)象不知分組情況雙盲（doubleblind）研究對(duì)象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況盲法的應(yīng)用單盲（singleblind）盲法設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或不盲×××

開放試驗(yàn)，Opentrials---------不采用盲法的試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施、容易發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的問題而采取措施缺點(diǎn)：產(chǎn)生主觀偏倚76開放試驗(yàn)，Opentrials7677

單盲法，Singleblindness

受試者不知道但執(zhí)行試驗(yàn)的人員知道研究對(duì)象被分配哪一個(gè)組中優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施，消除了受試者帶來的偏倚。能夠更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，保障病人安全缺點(diǎn)：避免不了試驗(yàn)者方面帶來的偏倚77單盲法，Singleblindn

雙盲法，Doubleblindness研究對(duì)象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組情況設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、安排和控制整個(gè)試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：既消除了受試對(duì)象的偏倚，又消除了試驗(yàn)者的偏倚，缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行78雙盲法，Doubleblindness

三盲法，Tripleblindness不但研究者和研究對(duì)象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚優(yōu)缺點(diǎn)基本上同雙盲法79三盲法，Tripleblindness79一、

資料收集1．排除（exclusions）

經(jīng)過排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究對(duì)象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。四、資料收集與分析研究對(duì)象注意防止偏倚一、資料收集1．排除（exclusions）經(jīng)過排除后，

2.提高試驗(yàn)對(duì)象的不依性（noncompliance）

實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組成員不遵守對(duì)照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入實(shí)驗(yàn)組。研究對(duì)象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：①實(shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔谩＂谘芯繉?duì)象對(duì)實(shí)驗(yàn)不感興趣。③研究對(duì)象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。2.提高試驗(yàn)對(duì)象的不依性（noncompliance）3.降低研究對(duì)象的失訪（losstofollow-up）

一般要求失訪率<10%>20%試驗(yàn)失敗失訪情況分析4.嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制3.降低研究對(duì)象的失訪（losstofollow-up）1、分析集（analysisset）在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，首先要考慮哪些患者應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，哪些患者不應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，這就是“分析集”問題分析集可分為3種全分析集符合方案集安全集83二、試驗(yàn)結(jié)果的分析1、分析集（analysisset）83二、試驗(yàn)結(jié)果的分84

全分析集（fullanalysisset,FAS）指盡可能接近符合意向性治療（intentiontotreat,ITT）原則的理想的受試者集。是從所有隨機(jī)化的受試者中，按意向性治療原則以最少的和最合理的方法剔除受試者后得出的病例意向性治療原則：對(duì)所有隨機(jī)化分組的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，而不管其是否依從計(jì)劃完成治療過程。這種方法有益于防止偏性84全分析集（fullanalysisset,符合方案集（perprotocolset,PPS）也稱“有效病例”（validcases），是指全分析集中更加符合方案的病例：服藥的依從性好，即完成最小治療量，主要變量可以測定并且沒有重大違反方案的情況能顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定方案使用的效果由于排除了一部分在治療中途退出或失落的患者，因而可能夸大了療效符合方案集（perprotocolset,PPS）86安全集（safetyset,SS）指至少使用過一次藥物者，用于安全性分析進(jìn)行安全性分析時(shí)，只要患者用過一次或一次以上他所在組的藥物就可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，研究其不良反應(yīng)或不良事件，而不管此患者在用藥后是否有檢查結(jié)果的數(shù)據(jù)86安全集（safetyset,SS）87

療效分析采用哪個(gè)數(shù)據(jù)集要根據(jù)研究目的和研究類型而定在優(yōu)效性試驗(yàn)（顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥的試驗(yàn)）中，為了避免對(duì)療效的偏大估計(jì)，一般以全分析集作為主要的分析集，因?yàn)樗容^保守在確證性（confirmative）試驗(yàn)時(shí)，通常應(yīng)當(dāng)同時(shí)作全分析集和符合方案集的分析，從而可以對(duì)它們的差異進(jìn)行討論和解釋87療效分析采用哪個(gè)數(shù)據(jù)集要根據(jù)研究目的和研究類型而2、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

用定性指標(biāo)并盡可能用客觀定量指標(biāo)測定方法有較高的真實(shí)性和可靠性易于觀察和測量，易為受試者所接受二、試驗(yàn)結(jié)果的分析2、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)二、試驗(yàn)結(jié)果的分析有效率（effectiverate）

評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo)治愈率（curerate）病死率（casefatalityrate）生存率（survivalrate）有效率（effectiverate）評(píng)價(jià)治療措施效果主要有效率（effectiverate）治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)

治愈率（curerate）有效率（effectiverate）治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）生存率（survivalrate）病死率（ca絕對(duì)危險(xiǎn)降低度ARRARR=對(duì)照組發(fā)病率-試驗(yàn)組發(fā)病率相對(duì)危險(xiǎn)降低度RRRRRR=ARR/對(duì)照組發(fā)病率絕對(duì)危險(xiǎn)降低度ARR93NNT，numberneedtotreat需要治療的人數(shù)NNT=1/ARR?定義：在特定時(shí)間內(nèi)，為防止1例某種不良結(jié)局或獲得1例某種有力結(jié)局，用某種干預(yù)方法處理所需人數(shù)。（獲得1例效果，需要治療的病例數(shù)）NNT越小越好。93NNT，numberneedtotreat對(duì)照組結(jié)局的發(fā)生率=30/1000治療組結(jié)局的發(fā)生率=25/1000減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)=(30-25)/1000=5/1000即1000人中減少了5例結(jié)局問：減少1例結(jié)局需要治療多少人？NNT=1000/5=200舉例：94對(duì)照組結(jié)局的發(fā)生率=30/1000舉例：94效應(yīng)（結(jié)局）變量的選擇95近愈顯效好轉(zhuǎn)無效惡化死亡合計(jì)甲藥12（5.04）43（18.30）80（33.61）015（6.30）88（36.97）238乙藥01（1.85）3（5.56）2（3.70）30（55.56）18（33.33）54兩藥治療肝癌的效果（括號(hào)內(nèi)的數(shù)字為率）效應(yīng)（結(jié)局）變量的選擇95近愈顯效好轉(zhuǎn)無效惡化死亡合計(jì)甲藥1

評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)

保護(hù)率（protectiverate，PR）

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

抗體陽性率

抗體幾何平均滴度（GMT）2、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)保護(hù)率（protective

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

抗體陽性率

抗體幾何平均滴度（GMT）

C：編碼滴度為零時(shí)，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。M:編碼滴度之算術(shù)均數(shù)?；蛐Ч笖?shù)(indexofeffectiveness,

慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)常用中間結(jié)局變量：人群認(rèn)知、態(tài)度、行為改變行為危險(xiǎn)因素變化，如控?zé)?、合理膳食、體育運(yùn)動(dòng)、高危人群的生活指標(biāo)等生存質(zhì)量變化，包括生理機(jī)能、心理機(jī)能、社會(huì)機(jī)能、疾病癥狀體征、對(duì)健康感受和滿意程度等主要方面干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)等

（一）臨床依從性注意問題（二）臨床不一致性（三）安慰劑效應(yīng)（四）向均數(shù)回歸（一）臨床依從性注意問題（二）臨床不一致性（三指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度

（一）臨床依從性（clinicalcompliance）指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度（一）臨床依從性（clinical

衡量依從性方法：

計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量藥物水平測定方法從治療預(yù)期效果分析依從性直接詢問病人衡量依從性方法：計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量

低依從性原因：

患者文化素養(yǎng)及醫(yī)學(xué)知識(shí)限制疾病癥狀不明顯或輕微，尚未影響患者健康、生活和工作因經(jīng)濟(jì)和社會(huì)原因不能接受有效、系統(tǒng)的治療某些治療過于復(fù)雜或療程太長，患者不易堅(jiān)持某些措施毒副作用太大，使患者終止治療醫(yī)務(wù)人員服務(wù)態(tài)度差或技術(shù)水平低，患者不滿或失去信任就診手續(xù)繁雜困難低依從性原因：患者文化素養(yǎng)及醫(yī)學(xué)知識(shí)限制

宣教患者遵從醫(yī)囑并提高醫(yī)生人際能力防治措施簡單方便提高醫(yī)療技術(shù)水平，用藥高效低副作用將服藥習(xí)慣的養(yǎng)成與日常生活行為結(jié)合起來改進(jìn)管理，改善醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量社會(huì)和家庭的關(guān)懷和支持

改善依從性措施：宣教患者遵從醫(yī)囑并提高醫(yī)生人際能力改善依從性措施：

臨床不一致性描述：

常用Kappa值，實(shí)際一致率與非機(jī)遇一致率的比來表示不一致性。2名眼科醫(yī)生對(duì)100張眼底圖象的診斷結(jié)果

甲醫(yī)生合計(jì)輕或無視網(wǎng)膜病中或重度視網(wǎng)膜病乙醫(yī)生輕或無視網(wǎng)膜病46（a）10（b）56（r1）中重度視網(wǎng)膜病12（c）32（d）44（r2）合計(jì)58（c1）42（c2）100（N）Kappa值=55.14%具體計(jì)算方法如下：臨床不一致性描述：常用Kappa值，實(shí)際一致率與非機(jī)根據(jù)判斷標(biāo)準(zhǔn)可知兩者的檢查結(jié)果具有中度一致性。

判斷Kappa一致性的強(qiáng)度Kappa值一致性強(qiáng)度<0

弱0～0.20

輕0.21～0.40

尚好0.41～0.60

中度0.61～0.80

高度0.81～1.00

最強(qiáng)根據(jù)判斷標(biāo)準(zhǔn)可知兩者的檢查結(jié)果具有中度一致性。判斷Kapp測量值（三）安慰劑效應(yīng)（四）向均數(shù)回歸

測量值（三）安慰劑效應(yīng)（四）向均數(shù)回歸6/5/2002107Levelofevidence6/5/2002107Levelofevidence6/5/20021086/5/20021086/5/20021096/5/2002109第五節(jié)與隊(duì)列研究優(yōu)缺點(diǎn)的比較

一、優(yōu)點(diǎn)二、缺點(diǎn)

第五節(jié)與隊(duì)列研究優(yōu)缺點(diǎn)的比較優(yōu)點(diǎn)

不存在回憶誤差帶來的信息偏倚研究對(duì)象來自同一總體的隨機(jī)抽樣樣本，且隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，均衡性好實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同步比較，最終作出肯定性的結(jié)論，因而檢驗(yàn)假設(shè)的能力比隊(duì)列研究強(qiáng)有助于了解疾病自然史，并且可以獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系優(yōu)點(diǎn)不存在回憶誤差帶來的信息偏倚缺點(diǎn)

要求高、控制嚴(yán)、難度大研究費(fèi)時(shí)間、費(fèi)人力、花費(fèi)高

受干預(yù)措施適用范圍約束，影響結(jié)果推論到總體依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評(píng)價(jià)

長期的隨訪造成的失訪難以避免涉及醫(yī)德問題缺點(diǎn)要求高、控制嚴(yán)、難度大應(yīng)用實(shí)例

例：氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性感染228例臨床研究（一）目的用隨機(jī)對(duì)照研究方法，評(píng)價(jià)氟羅沙星治療細(xì)菌性感染的效果（二）病例的選擇標(biāo)準(zhǔn)（三）排除條件1、有嚴(yán)重的臟器功能不全者2、感染嚴(yán)重者、懷孕和授乳婦女、對(duì)喹諾酮類有過敏史者（四）分組（五）治療方法

應(yīng)用實(shí)例例：氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性感染228例（六）療效及安全性評(píng)價(jià)1、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：①痊愈：治療后、癥狀、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均轉(zhuǎn)為正常②病情明顯好轉(zhuǎn)，上述痊愈4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未轉(zhuǎn)正常③進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯，上述痊愈4項(xiàng)指標(biāo)中有2項(xiàng)未轉(zhuǎn)正常④無效：治療72小時(shí)病情無好轉(zhuǎn)或有惡化者，痊愈及顯效者為有效病例據(jù)此計(jì)算有效率。2、安全性評(píng)價(jià)（六）療效及安全性評(píng)價(jià)1、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：2、安全性評(píng)價(jià)（七）細(xì)菌學(xué)檢查及藥敏測定（八）結(jié)果評(píng)價(jià)（七）細(xì)菌學(xué)檢查及藥敏測定（八）結(jié)果評(píng)價(jià)FLX組與OFX組基本情況

項(xiàng)目FLX組OFX組病例數(shù)115113男/女46/6944/69年齡（歲，x±s）51.3±15.650.8±15.7原發(fā)病或合并疾病種類單純性下尿道感染3632單純性上尿道感染53復(fù)雜性尿路感染712慢性尿路感染急性1010下呼吸道感染肺部感染1811支氣管感染2727腹腔感染1213腸桿菌科細(xì)菌7462綠膿桿菌等假單胞菌屬1114不動(dòng)桿菌的革蘭陰性菌108葡萄球菌屬革蘭陽性菌18281、療效評(píng)價(jià)FLX組與OFX組基本情況項(xiàng)目

FLX組和OFX組對(duì)尿路感染治療效果的比較分組例數(shù)有效率痊愈率癥狀好轉(zhuǎn)率細(xì)菌清除率療程（%）（%）（日）（%）（日）FLX組5886.281.02.9±1.792.69.3±4.1OFX組5784.277.22.3±2.286.59.1±3.1分組有效無效合計(jì)FLX組50（a）8（b）58OFX組48（c）9（d）57合計(jì)9817115(n)將上表整理為：FLX組和OFX組對(duì)尿路感染治療效果的比較分組例H0：兩種藥物有效率無差別，即π1=π2H1：兩種藥物有效率有差別，即π1≠π2該四格表最小理論值為T22=57*17/115=8.43，故按下列公式計(jì)算：=0.09查表得p>0.75，說明兩組藥物效果差別無顯著性意義。其余計(jì)算方法同上。H0：兩種藥物有效率無差別，即π1=π2=0.09查表得p>FLX組與OFX組對(duì)下呼吸道感染治療的效果比較

分組例數(shù)有效率痊愈率癥狀好轉(zhuǎn)率細(xì)菌清除率療程（%）（%）（日）（%）（日）FLX組4577.842.25.0±2.523±1.38.3±2.6OFX組4381.442.25.1±2.62.9±2.38.7±2.5FLX組與OFX組對(duì)下呼吸道感染治療的效果比較分組

FLX組與OFX組對(duì)腹腔感染治療效果比較

分組例數(shù)有效率痊愈率癥狀好轉(zhuǎn)率療程（%）（%）（%）（日）FLX組1291.791.791.75OFX組1392.392.392.35FLX組與OFX組對(duì)腹腔感染治療效果比較分組例FLX組與OFX組對(duì)各類感染總治療效果比較分組例數(shù)有效率（%）痊愈率（%））細(xì)菌清除率（%）FLX組11583.567.085OFX組11384.166.485.7=0.0147=0.09=0.0259P=0.903p=0.925p=0.8722、不良反應(yīng)：3、臨床分離菌藥敏測定：對(duì)FLX組和OFX組分離菌紙片藥敏測定結(jié)果顯示兩組細(xì)菌對(duì)該藥的敏感性相仿。（九）結(jié)論FLX組與OFX組對(duì)各類感染總治療效果比較分組思考題臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)？思考題臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)？臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史

實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究早期流行病研究方法：觀察性走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn)理論和方法的成熟第一節(jié)概述臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究第一節(jié)概述三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-隨機(jī)(Random）目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可比性。每個(gè)研究對(duì)象有相同概率被分到試驗(yàn)組和或?qū)φ战M。觀察流行病研究（病例對(duì)照，隊(duì)列研究）中，能做到隨機(jī)碼？相比觀察性流行病研究方法，隨機(jī)分組獲得組間可比性是完美的124三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-隨機(jī)(Random）目的：提高各樣本量計(jì)算：定性數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì)

非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：p1：對(duì)照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小樣本量計(jì)算：定性數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì)非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：p1：

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分組，分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomiza優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單這一點(diǎn)上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)分層隨機(jī)化，Stratifiedrandomization優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率分層隨機(jī)化，Stratif128半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-RCT）根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研究的時(shí)間先后，交替地分配到兩組，不屬于隨機(jī)化分配。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（non-RCT）利用現(xiàn)成的病例記錄來分析，雖然也能酌情進(jìn)行分組對(duì)比，例如分為新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥組等。但這與事先設(shè)計(jì)有對(duì)照組的試驗(yàn)相去甚遠(yuǎn)。128半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-RCT）根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入測量值（三）安慰劑效應(yīng)（四）向均數(shù)回歸

測量值（三）安慰劑效應(yīng)（四）向均數(shù)回歸6/5/20021306/5/2002130131臨床試驗(yàn)

ClinicalTrial深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室1臨床試驗(yàn)

ClinicalTrial深圳大學(xué)第一節(jié)臨床試驗(yàn)的概述臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)的定義（*）臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（*）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類臨床試驗(yàn)的主要用途臨床試驗(yàn)的分期第一節(jié)臨床試驗(yàn)的概述臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史

實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究早期流行病研究方法：觀察性走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn)理論和方法的成熟第一節(jié)概述臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究第一節(jié)概述臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史1747年5月20日，在公海海域一條名為Salisbury船上，Lind把12患敗血病船員分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和橙子對(duì)敗血病有治療作用。臨床試驗(yàn)設(shè)置對(duì)照第一人?！芭R床試驗(yàn)之父”2005年5月20日成為第一個(gè)國家臨床試驗(yàn)日134臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史1747年5月20日，在公海海域一條名為Sa歷史的教訓(xùn)1—肺結(jié)核的治療例一：30-40年代金的化合物—被認(rèn)為是特效藥魚肝油鈣異地（高原或海濱）療養(yǎng)氣胸氣腹肺切除……40-50年代隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，否定了上述療法證明鏈霉素、對(duì)氨柳酸和異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好1351948年，美國醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗(yàn)------公認(rèn)的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)歷史的教訓(xùn)1—肺結(jié)核的治療例一：51948年，美國醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)

歷史的教訓(xùn)2—反應(yīng)停與短肢畸形

20世紀(jì)50-60年代，沙利度胺，用于治療早期妊娠反應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，即海豹狀斷肢畸形，涉及20多個(gè)國家，上萬名胎兒。136德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德·斯托克2012,8月31日發(fā)表講話，50年來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉

歷史的教訓(xùn)2—反應(yīng)停與短肢畸形

6德國制藥商格蘭泰公司首席吸取的教訓(xùn)？137吸取的教訓(xùn)？7Clinicaltrial791.研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況即1000人中減少了5例結(jié)局3）向均數(shù)回歸（Regressiontothemean）生理波動(dòng),有些指標(biāo)在初試時(shí)在異常水平，在沒有治療或干預(yù)的情況下，再次測試恢復(fù)到正常水平。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟FLX組11583.Zα、Zβ和N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式OxfordUniversityPress從治療預(yù)期效果分析依從性處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個(gè)劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量為了避免這些偏倚的一個(gè)總的有效的辦法就是采用盲法研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分組的方法臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容62.分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)2005年5月20日成為第一個(gè)國家臨床試驗(yàn)日對(duì)象的隨訪和資料收集動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，所有新藥或新的措施必須在人體測試才能人群中大規(guī)模應(yīng)用科學(xué)設(shè)計(jì)嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)方法去評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)臨床上，對(duì)新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)安全性認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。6/5/2002138吸取的教訓(xùn)Clinicaltrial動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，施加藥物或治療因素病人隨機(jī)分組Clinicaltrial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)