凝血藥物作用機(jī)制及抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)

關(guān)于凝血藥物作用機(jī)制及抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)第一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日1.正常的凝血途徑2.常見(jiàn)抗凝藥物介紹3.影響凝血功能的藥物第二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日抗栓治療抗血小板治療：動(dòng)脈管腔小，壓力高，血流速度 快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集，容易形成血 小板血栓，因此動(dòng)脈血栓的防治應(yīng)以抗血小板為 主?？鼓委煟红o脈管腔大，壓力低，血流速度慢， 血小板不容易聚集，但易于觸發(fā)、激活、啟動(dòng)內(nèi) 原性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓，靜脈系統(tǒng)血 栓的防治主要針對(duì)凝血酶，所以也叫做抗凝治療。第三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日凝血過(guò)程：是血漿中的凝血因子有序的活化，最終使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過(guò)程?！捌俨际降拿复俜磻?yīng)”1.凝血酶原酶形成階段分為三個(gè)階段：2.凝血酶形成階段3.纖維蛋白形成階段第四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日

XPLTThrombinProthrombin FibrinogenFibrin

PLTXa VaIXa VIIIaVIIIaIX VXIaXIIXIIaXI內(nèi)源性凝血系統(tǒng)TFVIIa外源性凝血系統(tǒng)第六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日級(jí)聯(lián)放大在凝血共同途徑中有兩步重要的正反饋反應(yīng)，有效地放大了內(nèi)外源凝血途徑的作用。一是Xa形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；二是凝血酶形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶還可促使血小板發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)，刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。但大量凝血的產(chǎn)生卻反過(guò)來(lái)破壞因子Ⅷ、和因子Ⅴ，這是正常凝血的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，以防止不適當(dāng)?shù)倪^(guò)度凝血。第七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日香豆素類(lèi)凝血因子間接抑制劑肝素類(lèi)凝血因子直接抑制劑

｛凝血酶直接抑制劑因子X(jué)a直接抑制劑｝第八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日凝血瀑布外源性途徑內(nèi)源性途徑Ⅹa因子Ⅱ因子(凝血酶原)Ⅱa因子(凝血酶)纖維蛋白原纖維蛋白肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉華法林

維生素K依賴 抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅹ因子利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群

比伐盧定依賴于抗凝血酶發(fā)揮作用第九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日香豆素類(lèi)：華法林凝血因子間接抑制劑肝素類(lèi)依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用大多有誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強(qiáng)第十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日華法林的用藥教育：（1）服用目的：華法林為口服抗凝藥，用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病。（2）治療持續(xù)時(shí)間：3個(gè)月至終生。（3）為什么監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)：華法林起效慢，療效受年齡、個(gè)體差異、藥物相互作用、日常飲食、自身疾病狀況（如發(fā)熱、腹瀉等）等諸多因素影響，因而藥物劑量不易掌控，易引起出血或治療不達(dá)標(biāo)。通常通過(guò)定期INR監(jiān)測(cè)來(lái)判斷是否達(dá)標(biāo)和指導(dǎo)調(diào)整劑量。INR一般穩(wěn)定在2～3之間，既可以很好預(yù)防血栓形成，同時(shí)出血的可能性也很小。（4）主要不良反應(yīng)：出血。（5）識(shí)別出血和血栓塞的癥狀與體征：患者在服藥期間應(yīng)識(shí)別出血的癥狀與體征如牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、眼球結(jié)膜下出血、嘔血或咯血、大便、尿液顏色的改變。血栓塞的癥狀與體征如：胸痛、腹痛、頭暈?zāi)垦?、肢體麻木、活動(dòng)受限等。第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日（6）與食物的相互作用：許多食物也會(huì)影響華法林的抗凝強(qiáng)度。因此，建議患者保持飲食結(jié)構(gòu)的相對(duì)平衡，適當(dāng)減少攝入富含維生素K的食物，不盲目添加營(yíng)養(yǎng)品和保健品。建議減少使用的食物：動(dòng)物肝臟、大蒜、魚(yú)油、葡萄柚、芒果、菠菜、卷心菜、蘆筍、西芹、芥藍(lán)、豌豆等。（7）服用華法林期間，盡量避免自行服用其他藥物，如需要請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。（8）服用方法：每天一次，在晚上同一時(shí)間服藥。飯前飯后均可。（9）漏服華法林怎么辦：忘記服藥4小時(shí)內(nèi)請(qǐng)立即補(bǔ)服，超過(guò)4小時(shí)請(qǐng)勿補(bǔ)服，第二天正常用藥，不能因?yàn)橥浄幎诘诙旒颖?。?0）其他注意事項(xiàng)：不同廠家的制劑工藝不同，產(chǎn)品溶出度有差異，不要擅自更改藥物廠家；分割藥片時(shí)注意劑量盡可能準(zhǔn)確。日常生活注意自我保護(hù)，預(yù)防出血，如衣著寬松柔軟，選用棉質(zhì)衣服，使用柔軟的牙刷，避免碰傷、跌倒等。第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日肝素(UFH)?一種平均分子量為15,000

Da酸性粘多糖，主要和抗凝血酶結(jié)合后發(fā)揮抗Ⅹa因子和Ⅱa的作用（1:1）。?半衰期較短，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，需要持續(xù)靜脈給藥。 有效劑量個(gè)體差異大，需要監(jiān)測(cè)APTT調(diào)整劑量。有很強(qiáng)的 抑制接觸性血栓的能力，過(guò)量時(shí)可通過(guò)魚(yú)精蛋白解救。?可誘發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少(HIT)，25%的患者使用都都可以發(fā)生輕度的HIT(1型)，無(wú)需處理。?小部分患者使用后5~10天可以發(fā)生嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的 HIT(發(fā)生率約1~3%，使用時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)生率越大)，表現(xiàn)為 血小板計(jì)數(shù)小于15萬(wàn)或低于基線的50%，必須立即停藥。第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日肝素第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日低分子肝素(LMWH)?????由肝素解聚而來(lái)，平均分子量為4000~6000Da。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，一天一次或兩次皮下注射（禁止肌肉注射），無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)APTT，魚(yú)精蛋白只可以部分中和其抗凝作用?？耿鷄因子的作用強(qiáng)于Ⅱa因子（依諾肝素鈉(克賽)為100:28，那曲肝素鈣(速碧林)為100:20)，不同的低分子肝素間不可以相互替換。對(duì)血小板功能的影響較小。發(fā)生肝素介導(dǎo)的血小板減少的幾率(<1%)低于肝素，但如果使用肝素后發(fā)生了HIT，也不能再使用LMWH。應(yīng)根據(jù)體重（約100U/kg,

過(guò)重和較輕的患者應(yīng)酌情酌情增減劑量）、年齡(大于75歲，出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可減量至75U/kg)、患者腎臟功能(肌酐清除率為15~30mL/min，減為一天一次，<15mL/min，禁用)調(diào)整給藥劑量。第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日低分子肝素不同廠牌低分子肝素之前不可以互換第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日磺達(dá)肝癸鈉（安卓）?人工合成，僅含有肝素分子結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用的核心結(jié)構(gòu)—戊糖單元，只對(duì)Ⅹa因子發(fā)揮抑制作用。

?因?yàn)椴灰种颇福员容^適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。?半衰期較長(zhǎng)，一天一次給藥，皮下注射，極 低體重、老年患者可酌情減量，嚴(yán)重腎功能 不全的患者禁用（肌酐清除率<30mL/min）。?不影響血小板功能，發(fā)生HIT極為罕見(jiàn)第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日凝血因子直接抑制劑

與凝血因子間接抑制劑（肝素類(lèi)）相比-不依賴體內(nèi)的抗凝血酶-無(wú)誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)-單一因子靶向性抗凝活性凝血酶直接抑制劑因子X(jué)a直接抑制劑第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日比伐盧定一種肽類(lèi)水蛭素類(lèi)似物，可以直接抑制凝血酶，半衰期較短(25min)，需要靜脈持續(xù)滴注

。?是出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少時(shí)的抗凝替代藥物在有高出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS中，比伐盧定可以與血小板GPⅡb/Ⅲa連用，用于緊急或早期侵入性治療。也可以用于緊急P(pán)CI的抗凝治療。第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)于腎功能不全（GFR<30ml·min-1·1.73m-2）的患者，推薦使用阿加曲班，其經(jīng)腎臟排泄少，主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄。第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日達(dá)比加群--直接凝血酶抑制劑

2008年上市DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日達(dá)比加群優(yōu)點(diǎn)口服固定劑量（qd)療效及安全性與依諾肝素相似無(wú)須調(diào)整劑量，無(wú)須常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)無(wú)食物或藥物相互作用不足無(wú)特異性拮抗劑嚴(yán)重腎功能損害患者（肌酐清除率<30ml/分鐘）禁用

第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日出血風(fēng)險(xiǎn)-ADR抗凝血藥物抗血小板聚集藥物第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日可以導(dǎo)致凝血功能障礙的藥物還有那些？第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日注1：無(wú)血小板減少不良反應(yīng)的抗菌藥物有：頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯（國(guó)外報(bào)道凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)）、頭孢他美酯（血小板增多）、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、大觀霉素、依替米星、紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、環(huán)酯紅霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲萬(wàn)古霉素、諾氟沙星、左氧氟沙星、蘆氟沙星、依諾沙星、替硝唑、奧硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韋林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。影響血小板的抗病毒藥物：阿昔洛韋（血小板減少性紫癜、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板減少）、更昔洛韋和伐昔洛韋（血栓性血小板減少性紫癜）最為嚴(yán)重。第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日注2：7位碳原子的取代基中有COOH基團(tuán)的頭孢菌素有阻抑血小板凝集功能，但影響較輕。注3：長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，作用尤為明顯。注4：具有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素可與維生素K競(jìng)爭(zhēng)，從而阻礙谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障礙，引起意外出血。肝腎功能不全、老年病人、營(yíng)養(yǎng)不良及合并使用其他影響凝血作用的藥物（如華法林）時(shí)，影響較為顯著。以上藥物中以頭孢哌酮、拉氧頭孢影響凝血功能較為嚴(yán)重。注5：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶，增加華法林的血藥濃度，與華法林合用時(shí)，增加華法林的抗凝作用。參考文獻(xiàn)：四川美康醫(yī)藥軟