彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤規(guī)范化治療課件

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治規(guī)范張巧花山西醫(yī)科科學(xué)院·山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科1可整理ppt彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治規(guī)范張巧花山西醫(yī)科科學(xué)院·山西大醫(yī)院思考？淋巴瘤為什么要規(guī)范化治療多種亞型，不同治療方案大相徑庭部分治愈CHOP金方案已經(jīng)退出江湖不規(guī)范治療造成耐藥，影響預(yù)后2可整理ppt思考？淋巴瘤為什么要規(guī)范化治療2可整理ppt

一、前驅(qū)腫瘤1、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)狀突細(xì)胞腫瘤以前稱為母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤。

2、譜系未定的急性白血病

－急性未分化白血病－混合表型急性白血病，有/無(wú)重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常二、前驅(qū)淋巴性腫瘤1、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型2、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)

(q34;q11.2);－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);

－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；3、T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤三、成熟B細(xì)胞淋巴瘤

1、慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤

2、B-前淋巴細(xì)胞性白血病

3、脾邊緣帶淋巴瘤

4、毛細(xì)胞白血病

5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類

6、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤

7、重鏈病

8、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤

9、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤

11、濾泡性淋巴瘤

－胃腸道濾泡性淋巴瘤

－兒童濾泡性淋巴瘤

－“原位”濾泡性淋巴瘤

12、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤

13、套細(xì)胞淋巴瘤

14、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

－彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型

T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤

老年人EBV陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

慢性炎癥相關(guān)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

－膿胸相關(guān)淋巴瘤

－慢性骨髓炎相關(guān)淋巴瘤

－植入物相關(guān)淋巴瘤

原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

四、成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤

1、T前淋巴細(xì)胞白血病

2、T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病

3、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾患

4、侵襲性NK細(xì)胞白血病

5、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤

6、EBV相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）7、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型

8、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤

9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

11、蕈樣霉菌病

12、賽塞里綜合征

13、原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤

14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽(yáng)性細(xì)胞毒性T淋巴瘤

15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細(xì)胞淋巴瘤

16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤

17、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型

18、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤

19、ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤

20、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤

五、霍奇金淋巴瘤

1、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主淋巴瘤

2、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤

－結(jié)節(jié)硬化型

－淋巴豐富型

－混合細(xì)胞型

－淋巴細(xì)胞消減型－淋巴瘤樣肉芽腫

－原發(fā)縱膈（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤

－血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤

－原發(fā)皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤，腿型

－漿母細(xì)胞性淋巴瘤

－原發(fā)滲漏性淋巴瘤

－ALK陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

－起源于HHV8陽(yáng)性的多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤

15、伯基特淋巴瘤

16、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤

17、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤2008年WHO淋巴瘤分類（4th版）

3可整理ppt

一、前驅(qū)腫瘤四、成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤

－淋巴瘤樣肉芽腫目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦4可整理ppt目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLB未分類的:6%毛細(xì)胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%DLBCL是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授5可整理pptDLBCL是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授5可整DLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見(jiàn)于女性淋巴結(jié)腫大40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期預(yù)后與年齡、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、LDH等有關(guān)6可整理pptDLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲2008WHO將DLBCL分為三大類型兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤7可整理ppt2008WHO將DLBCL分為三大類型兩種交界性(灰區(qū))淋2008WHO分類凸顯四大特點(diǎn)

不同類型的DLBCL在細(xì)胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識(shí)別，而且與臨床預(yù)后相關(guān)。分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究。8可整理ppt2008WHO分類凸顯四大特點(diǎn)不同類型的DLBCL在目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦9可整理ppt目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBDLBCL的發(fā)生干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心DLBCL10可整理pptDLBCL的發(fā)生干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細(xì)胞記憶細(xì)胞漿細(xì)胞“童貞細(xì)胞”11可整理ppt生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細(xì)胞記憶細(xì)DLBCL的病理診斷典型的免疫表型：泛B細(xì)胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查初次診斷推薦切除或部分切除活檢粗針或細(xì)針穿刺活檢僅限于無(wú)法進(jìn)行切除活檢時(shí)，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCR技術(shù)等應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義仍有爭(zhēng)議12可整理pptDLBCL的病理診斷典型的免疫表型：診斷有賴于病理檢查初次診DLBCL的分期ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-613可整理pptDLBCL的分期ListerTAetal.JofDLBCL的體能狀態(tài)評(píng)分14可整理pptDLBCL的體能狀態(tài)評(píng)分14可整理pptDLBCL的預(yù)后判斷國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)年齡：>60歲體能狀態(tài)評(píng)分：2-4LDH：>正常值結(jié)外受累部位：>1個(gè)疾病分期：III或IV期

適用于年齡<60歲的患者體能狀態(tài)評(píng)分：2-4LDH>正常值疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–9415可整理pptDLBCL的預(yù)后判斷國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后DLBCL基因分型

RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002Type3GCB型ABC型OS比較16可整理pptDLBCL基因分型RosenDLBCL：高增殖活性亞型所謂的介于DLBCL和Burkitt之間的灰區(qū)淋巴瘤雙次打擊(MYCandBCL-2)高增殖指數(shù)Ki-67>80%-90%CampoE,etal.Blood.2011;117:5019-5032.JaffeES,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:506-514.

預(yù)后不佳！17可整理pptDLBCL：高增殖活性亞型CampoE,etal.BIELSG–國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組-不同原發(fā)部位結(jié)外DLBCL預(yù)后差異明顯18可整理pptIELSG–國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組-www.ielsg目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦19可整理ppt目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBDLBCL的治療前評(píng)估

病史體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評(píng)分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高?；颊咧袡z測(cè)影像學(xué)檢查胸部正側(cè)位，縱隔肺門受侵時(shí)查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT20可整理pptDLBCL的治療前評(píng)估病史20可整理ppt療效標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時(shí)才需要進(jìn)行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:124421可整理ppt療效標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性患修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8622可整理ppt修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和C修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8623可整理ppt修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和CDLBCL的治療歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問(wèn)世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈的化療方案卻未能進(jìn)一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。

2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。24可整理pptDLBCL的治療歷程FisherRI,etal.N8R+6-8CHOP為DLBCL一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案25可整理ppt8R+6-8CHOP為DLBCL一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案25可整理p預(yù)后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%預(yù)后良好6-8R+CHOP

IPI=0且無(wú)大包塊9%DLBCL患者的分層治療標(biāo)準(zhǔn)年輕(<60歲)老年（≥60歲）

高危且預(yù)后差8R+CHOPIPI≥218%預(yù)后不良8R+CHOP60%26可整理pptIPI=113%預(yù)后良好IPI=09%DLBCL患者的分層治老年DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn)支持的臨床研究數(shù)據(jù)

CHOP14優(yōu)于CHOP21（B2）R-CHOP21優(yōu)于CHOP21(GELALNH-98.5)R-CHOP14優(yōu)于CHOP14（RICOVER60）R-CHOP21優(yōu)于R-CHOP14（LNH03-6B研究）

R-CHOP-21仍然是老年的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

27可整理ppt老年DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn)支持的臨床研究數(shù)據(jù)GELALNH98-5研究設(shè)計(jì),399例初治DLBCLRICOVER-60研究設(shè)計(jì)，1222例初治侵襲性B-NHL(DLBCL:80%)LNH03-6BGELA試驗(yàn)202L例DLBCL三組研究結(jié)果表明：8×R-CHOP-21較8×R-CHOP-14安全性好療效無(wú)顯著差異更適合治療老年DLBCL28可整理ppt28可整理pptDLBCL患者的一線治療推薦老年DLBCL患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕DLBCL患者的一線治療推薦：預(yù)后良好的年輕患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,無(wú)大包塊)預(yù)后欠佳的年輕患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包塊)年輕高?；颊?R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)29可整理pptDLBCL患者的一線治療推薦老年DLBCL患者的一年輕低危DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn)

R-CHOP21優(yōu)于CHOP21(MInT)

CHOEP21優(yōu)于CHOP21（B1）

R-CHOEP21優(yōu)于R-CHOP21?

(MInT)

否

30可整理ppt年輕低危DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)一步探索增加劑量密度年輕，aaIPI=0且無(wú)大腫塊的DLBCLR-CHOP-21×6vs.6R+CHOP-14×4年輕，aaIPI=1和/或大腫塊的DLBCL：R-CHOP-21×6vs.R-CHOP-14×6ESMO推薦8R+CHOP-21×631可整理ppt進(jìn)一步探索增加劑量密度31可整理ppt預(yù)后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%DLBCL患者的分層治療標(biāo)準(zhǔn)年輕(<60歲)老年（≥60歲）年輕高危IPI≥218%R-CHOP是標(biāo)準(zhǔn)嗎？32可整理ppt預(yù)后欠佳IPI=113%DLBCL患者的分層治療標(biāo)準(zhǔn)年輕彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI≥2≤60歲年輕高危1.應(yīng)用試驗(yàn)性藥物

2.增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案聯(lián)合美羅華的研究尚在進(jìn)行中

3.干細(xì)胞移植？33可整理ppt彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療≤60歲年輕高危1.應(yīng)用試驗(yàn)1.增強(qiáng)化療劑量+美羅華，可提高年輕高危DLBCL生存?年齡18~60歲，IPI≥2分?共6~8療程?主要終點(diǎn)：OS?次要終點(diǎn)：ORR,PFS,安全性?入組159例患者R-CHOEP14vs.R-CHOP14(丹麥)AnnOncol.2012Jan;23(1):147-53.34可整理ppt1.增強(qiáng)化療劑量+美羅華，?年齡18~60歲，IPI≥2分德國(guó)DSHNHL2002-1：1)HDT/ASCT不優(yōu)于R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療年輕(age<61yrs高危（aaIPI2-3)患者(N=262)，中位隨訪43個(gè)月8cyclesR-CHOEP-14vs4cyclesR-MegaCHOEP+ASCT75%的患者獲得CR/CRu，R-MegaCHOEP+ASCT不優(yōu)于R-CHOEP-143/4級(jí)毒性（AEs）R-MegaCHOEP組更多R-MegaCHOEPfollowedbyASCTnotsuperiorR-CHOEP-14SchmitzN,etal.ASCO2011.Abstract8002.35可整理ppt德國(guó)DSHNHL2002-1：年輕(age<61主要終點(diǎn):OS和PFSClinicalT.NCT00004031.StiffPJ,etal.ASCO2011.Abstract8001SWOG9704III期研究:中-高危/高危DLBCLCHOP±R8vsCHOP±R6+ASCT

巨塊型II/

Ⅲ-IV期,中-高危

或

高危CD20+NHL(N=276)CHOP±R5

PR或CRCHOP±R3

CHOP±R1

+ASCT*疾病危險(xiǎn)度分層(中-高危vs高危)若<PR退組(N=253)2)高危IPI，HDT/ASCT優(yōu)于R聯(lián)合傳統(tǒng)化療36可整理ppt主要終點(diǎn):OS和PFSClinicalTrials.g37可整理ppt37可整理ppt多項(xiàng)III期研究顯示HDS/ASCT的生存獲益不一致，尚無(wú)明確的共識(shí)ASCT在R-CHOP療后提高了PFS，總生存優(yōu)勢(shì)尚待觀察。在R-加強(qiáng)誘導(dǎo)方案（CHOEP14，ACBVP）下OS仍未改善，且ASCT的不良反應(yīng)更大，提示ASCT仍無(wú)明確優(yōu)勢(shì)

ASCT在年輕高?；颊咭痪€治療小結(jié)：38可整理ppt多項(xiàng)III期研究顯示HDS/ASCT的生存獲益不一致，尚無(wú)明總結(jié)：ESMO指南DLBCL誘導(dǎo)治療年輕低危及低-中危(aaIPI0,1)R-CHOP-21x6-8[I,A]年輕高危及高中危(aaIPI≥2)臨床試驗(yàn)6-8xCHOP-21+8R[I,A]提高劑量密度或劑量強(qiáng)度的化療亦可考慮：R-CHOP-14,R-ACVBP-14，R-hyper-CVAD、R-EPOCHHDT/ASCT一線鞏固尚在研究中60-80歲的患者8xR-CHOP-21[I,A]6xCHOP-14+8R80歲以上的患者Rituximab聯(lián)合減低劑量的化療TillyH.,etal.AnnOncol,2010,21(Supplement5):iv172–iv174

39可整理ppt總結(jié)：ESMO指南DLBCL誘導(dǎo)治療年輕低危及低-中危(a復(fù)發(fā)/難治性DLBCL>30%的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)一部分患者在治療后5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù)發(fā)后仍然預(yù)后較差40可整理ppt復(fù)發(fā)/難治性DLBCL>30%的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)40復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦擬行干細(xì)胞移植的患者41可整理ppt復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦擬行干細(xì)胞移植的患者41可整12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)12月以后復(fù)發(fā)

早期復(fù)發(fā)（<12個(gè)月）的患者一線應(yīng)用過(guò)R對(duì)挽救治療的EFS有顯著不利影響(p=.001)，而晚期復(fù)發(fā)（>12個(gè)月）的患者一線應(yīng)用過(guò)R對(duì)挽救治療的EFS無(wú)明顯影響(p=.1124)CORAL研究：R-ICEvsR-DHAP聯(lián)合ASCT

復(fù)發(fā)難治DLBCL(國(guó)際多中心/前瞻/隨機(jī)）JClinOncol.2010;28(27):4184-419042可整理ppt12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)12月以后復(fù)發(fā)早期復(fù)發(fā)（<12二線化療方案眾多，但仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案擬行干細(xì)胞移植的患者DHAP±美羅華ESHAP±美羅華GDP±美羅華GemOX±美羅華ICE±美羅華MINE±美羅華不計(jì)劃干細(xì)胞移植的患者臨床試驗(yàn)來(lái)那度胺美羅華CEPP+美羅華EPOCH+美羅華43可整理ppt二線化療方案眾多，但仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案擬行干細(xì)胞移植的患者43中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的防治DLBCL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)罕見(jiàn)，不推薦常規(guī)預(yù)防中危、高危患者，尤其是一個(gè)以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者睪丸、乳腺淋巴瘤原則適應(yīng)證44可整理ppt中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的防治DLBCL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)罕見(jiàn)，原則并發(fā)癥的處理(1)45可整理ppt并發(fā)癥的處理(1)45可整理ppt并發(fā)癥的處理(2)46可整理ppt并發(fā)癥的處理(2)46可整理pptDLBCL的隨訪血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β2-微球蛋白、ECG、肝臟、胰臟、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要檢查47可整理pptDLBCL的隨訪血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β2-微球蛋白、E山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院門診48可整理ppt山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院門診48可整理ppt山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院門診49可整理ppt山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院門診49可整理ppt50可整理ppt50可整理ppt51可整理ppt51可整理ppt謝謝謝謝52可整理ppt謝謝謝謝52可整理ppt彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治規(guī)范張巧花山西醫(yī)科科學(xué)院·山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科53可整理ppt彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治規(guī)范張巧花山西醫(yī)科科學(xué)院·山西大醫(yī)院思考？淋巴瘤為什么要規(guī)范化治療多種亞型，不同治療方案大相徑庭部分治愈CHOP金方案已經(jīng)退出江湖不規(guī)范治療造成耐藥，影響預(yù)后54可整理ppt思考？淋巴瘤為什么要規(guī)范化治療2可整理ppt

一、前驅(qū)腫瘤1、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)狀突細(xì)胞腫瘤以前稱為母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤。

2、譜系未定的急性白血病

－急性未分化白血病－混合表型急性白血病，有/無(wú)重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常二、前驅(qū)淋巴性腫瘤1、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型2、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)

(q34;q11.2);－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);

－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；3、T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤三、成熟B細(xì)胞淋巴瘤

1、慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤

2、B-前淋巴細(xì)胞性白血病

3、脾邊緣帶淋巴瘤

4、毛細(xì)胞白血病

5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類

6、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤

7、重鏈病

8、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤

9、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤

11、濾泡性淋巴瘤

－胃腸道濾泡性淋巴瘤

－兒童濾泡性淋巴瘤

－“原位”濾泡性淋巴瘤

12、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤

13、套細(xì)胞淋巴瘤

14、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

－彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型

T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤

老年人EBV陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

慢性炎癥相關(guān)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

－膿胸相關(guān)淋巴瘤

－慢性骨髓炎相關(guān)淋巴瘤

－植入物相關(guān)淋巴瘤

原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

四、成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤

1、T前淋巴細(xì)胞白血病

2、T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病

3、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾患

4、侵襲性NK細(xì)胞白血病

5、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤

6、EBV相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）7、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型

8、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤

9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

11、蕈樣霉菌病

12、賽塞里綜合征

13、原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤

14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽(yáng)性細(xì)胞毒性T淋巴瘤

15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細(xì)胞淋巴瘤

16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤

17、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型

18、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤

19、ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤

20、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤

五、霍奇金淋巴瘤

1、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主淋巴瘤

2、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤

－結(jié)節(jié)硬化型

－淋巴豐富型

－混合細(xì)胞型

－淋巴細(xì)胞消減型－淋巴瘤樣肉芽腫

－原發(fā)縱膈（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤

－血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤

－原發(fā)皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤，腿型

－漿母細(xì)胞性淋巴瘤

－原發(fā)滲漏性淋巴瘤

－ALK陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

－起源于HHV8陽(yáng)性的多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤

15、伯基特淋巴瘤

16、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤

17、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤2008年WHO淋巴瘤分類（4th版）

55可整理ppt

一、前驅(qū)腫瘤四、成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤

－淋巴瘤樣肉芽腫目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦56可整理ppt目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLB未分類的:6%毛細(xì)胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%DLBCL是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授57可整理pptDLBCL是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授5可整DLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見(jiàn)于女性淋巴結(jié)腫大40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期預(yù)后與年齡、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、LDH等有關(guān)58可整理pptDLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲2008WHO將DLBCL分為三大類型兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤59可整理ppt2008WHO將DLBCL分為三大類型兩種交界性(灰區(qū))淋2008WHO分類凸顯四大特點(diǎn)

不同類型的DLBCL在細(xì)胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識(shí)別，而且與臨床預(yù)后相關(guān)。分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究。60可整理ppt2008WHO分類凸顯四大特點(diǎn)不同類型的DLBCL在目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦61可整理ppt目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBDLBCL的發(fā)生干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心DLBCL62可整理pptDLBCL的發(fā)生干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細(xì)胞記憶細(xì)胞漿細(xì)胞“童貞細(xì)胞”63可整理ppt生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細(xì)胞記憶細(xì)DLBCL的病理診斷典型的免疫表型：泛B細(xì)胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查初次診斷推薦切除或部分切除活檢粗針或細(xì)針穿刺活檢僅限于無(wú)法進(jìn)行切除活檢時(shí)，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCR技術(shù)等應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義仍有爭(zhēng)議64可整理pptDLBCL的病理診斷典型的免疫表型：診斷有賴于病理檢查初次診DLBCL的分期ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-665可整理pptDLBCL的分期ListerTAetal.JofDLBCL的體能狀態(tài)評(píng)分66可整理pptDLBCL的體能狀態(tài)評(píng)分14可整理pptDLBCL的預(yù)后判斷國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)年齡：>60歲體能狀態(tài)評(píng)分：2-4LDH：>正常值結(jié)外受累部位：>1個(gè)疾病分期：III或IV期

適用于年齡<60歲的患者體能狀態(tài)評(píng)分：2-4LDH>正常值疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–9467可整理pptDLBCL的預(yù)后判斷國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后DLBCL基因分型

RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002Type3GCB型ABC型OS比較68可整理pptDLBCL基因分型RosenDLBCL：高增殖活性亞型所謂的介于DLBCL和Burkitt之間的灰區(qū)淋巴瘤雙次打擊(MYCandBCL-2)高增殖指數(shù)Ki-67>80%-90%CampoE,etal.Blood.2011;117:5019-5032.JaffeES,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:506-514.

預(yù)后不佳！69可整理pptDLBCL：高增殖活性亞型CampoE,etal.BIELSG–國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組-不同原發(fā)部位結(jié)外DLBCL預(yù)后差異明顯70可整理pptIELSG–國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組-www.ielsg目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦71可整理ppt目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBDLBCL的治療前評(píng)估

病史體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評(píng)分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高危患者中檢測(cè)影像學(xué)檢查胸部正側(cè)位，縱隔肺門受侵時(shí)查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT72可整理pptDLBCL的治療前評(píng)估病史20可整理ppt療效標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時(shí)才需要進(jìn)行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:124473可整理ppt療效標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性患修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8674可整理ppt修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和C修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8675可整理ppt修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)SPD，最大垂直徑乘積之和CDLBCL的治療歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問(wèn)世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈的化療方案卻未能進(jìn)一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。

2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。76可整理pptDLBCL的治療歷程FisherRI,etal.N8R+6-8CHOP為DLBCL一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案77可整理ppt8R+6-8CHOP為DLBCL一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案25可整理p預(yù)后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%預(yù)后良好6-8R+CHOP

IPI=0且無(wú)大包塊9%DLBCL患者的分層治療標(biāo)準(zhǔn)年輕(<60歲)老年（≥60歲）

高危且預(yù)后差8R+CHOPIPI≥218%預(yù)后不良8R+CHOP60%78可整理pptIPI=113%預(yù)后良好IPI=09%DLBCL患者的分層治老年DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn)支持的臨床研究數(shù)據(jù)

CHOP14優(yōu)于CHOP21（B2）R-CHOP21優(yōu)于CHOP21(GELALNH-98.5)R-CHOP14優(yōu)于CHOP14（RICOVER60）R-CHOP21優(yōu)于R-CHOP14（LNH03-6B研究）

R-CHOP-21仍然是老年的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

79可整理ppt老年DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn)支持的臨床研究數(shù)據(jù)GELALNH98-5研究設(shè)計(jì),399例初治DLBCLRICOVER-60研究設(shè)計(jì)，1222例初治侵襲性B-NHL(DLBCL:80%)LNH03-6BGELA試驗(yàn)202L例DLBCL三組研究結(jié)果表明：8×R-CHOP-21較8×R-CHOP-14安全性好療效無(wú)顯著差異更適合治療老年DLBCL80可整理ppt28可整理pptDLBCL患者的一線治療推薦老年DLBCL患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕DLBCL患者的一線治療推薦：預(yù)后良好的年輕患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,無(wú)大包塊)預(yù)后欠佳的年輕患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包塊)年輕高危患者8R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)81可整理pptDLBCL患者的一線治療推薦老年DLBCL患者的一年輕低危DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn)

R-CHOP21優(yōu)于CHOP21(MInT)

CHOEP21優(yōu)于CHOP21（B1）

R-CHOEP21優(yōu)于R-CHOP21?

(MInT)

否

82可整理ppt年輕低危DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)一步探索增加劑量密度年輕，aaIPI=0且無(wú)大腫塊的DLBCLR-CHOP-21×6vs.6R+CHOP-14×4年輕，aaIPI=1和/或大腫塊的DLBCL：R-CHOP-21×6vs.R-CHOP-14×6ESMO推薦8R+CHOP-21×683可整理ppt進(jìn)一步探索增加劑量密度31可整理ppt預(yù)后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%DLBCL患者的分層治療標(biāo)準(zhǔn)年輕(<60歲)老年（≥60歲）年輕高危IPI≥218%R-CHOP是標(biāo)準(zhǔn)嗎？84可整理ppt預(yù)后欠佳IPI=113%DLBCL患者的分層治療標(biāo)準(zhǔn)年輕彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI≥2≤60歲年輕高危1.應(yīng)用試驗(yàn)性藥物

2.增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案聯(lián)合美羅華的研究尚在進(jìn)行中

3.干細(xì)胞移植？85可整理ppt彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療≤60歲年輕高危1.應(yīng)用試驗(yàn)1.增強(qiáng)化療劑量+美羅華，可提高年輕高危DLBCL生存?年齡18~60歲，IPI≥2分?共6~8療程?主要終點(diǎn)：OS?次要終點(diǎn)：ORR,PFS,安全性?入組159例患者R-CHOEP14vs.R-CHOP14(丹麥)AnnOncol.2012Jan;23(1):147-53.86可整理ppt1.增強(qiáng)化療劑量+美羅華，?年齡18~60歲，IPI≥2分德國(guó)DSHNHL2002-1：1)HDT/ASCT不優(yōu)于R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療年輕(age<61yrs高危（aaIPI2-3)患者(N=262)，中位隨訪43個(gè)月8cyclesR-CHOEP-14vs4cyclesR-MegaCHOEP+ASCT75%的患者獲得CR/CRu，R-MegaCHOEP+ASCT不優(yōu)于R-CHOEP-143/4級(jí)毒性（AEs）R-MegaCHOEP組更多R-MegaCHOEPfollowedbyASCTnotsuperiorR-CHOEP-14SchmitzN,etal.ASCO2011.Abstract8002.87可整理ppt德國(guó)DSHNHL2002-1：年輕(age<61主要終點(diǎn):OS和PFSClinicalT.NCT00004031.StiffPJ,etal.ASCO2011.Abstract8001SWOG9704III期研究:中-高危/高危DLBCLCHOP±R8vsCHOP±R6+ASCT

巨塊型II/

Ⅲ-IV期,中-高危

或

高危CD20+NHL(N=276)CHO