藥學(xué)院藥物設(shè)計與合成課件vLecture-01章

藥物設(shè)計與合成南開大學(xué)藥學(xué)院2022年12月20日藥物設(shè)計與合成南開大學(xué)藥學(xué)院12/20/20224:21:30AM2藥物發(fā)展簡史19世紀前：天然藥物原始發(fā)現(xiàn)時期；19世紀(藥物學(xué),materialmedica)：天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)時期；20世紀初到20世紀中葉：化學(xué)合成藥物發(fā)現(xiàn)時期；20世紀中葉到現(xiàn)在：藥物設(shè)計時期。12/19/20221:36:18AM2藥物發(fā)展簡史1912/20/20224:21:30AM3藥物發(fā)展簡史嗎啡1817年，德國科學(xué)家FriedrichSertürner;用熱水提取鴉片，再用氨沉淀，得到無色晶體；難溶于水，溶于乙醇和酸，具有強的鎮(zhèn)痛效果；在美國南北戰(zhàn)爭期間大量使用；嗎啡的副作用：成癮。12/19/20221:36:18AM3藥物發(fā)展簡史嗎啡12/20/20224:21:30AM4藥物發(fā)展簡史1874年，德國拜耳公司制備二乙?；鶈岱龋?895年，拜耳公司生產(chǎn)二乙酰基嗎啡，并為其申請注冊商標。12/19/20221:36:19AM4藥物發(fā)展簡史1812/20/20224:21:30AM5藥物發(fā)展簡史阿司匹林1839年，意大利化學(xué)家RaffaelePiria分離到水楊苷；1853年CharlesFredericGerhardt用水楊酸與醋酸酐合成了乙酰水楊酸；1898年德國化學(xué)家FelixHoffmann又進行了合成，并用該化合物為他父親治療風濕關(guān)節(jié)炎;1899年由HeinrichDreser介紹到臨床。12/19/20221:36:19AM5藥物發(fā)展簡史阿司12/20/20224:21:30AM6藥物發(fā)展簡史19世紀中后期，化學(xué)工業(yè)(染料化工、煤化工)為人們提供了更多的化學(xué)物質(zhì)和原料;對有機合成化學(xué)的中間體、產(chǎn)物等進行藥理活性研究。有機合成技術(shù)的發(fā)展，使合成藥物成為可能。氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯乙醛作為鎮(zhèn)靜安眠藥。12/19/20221:36:19AM6藥物發(fā)展簡史1912/20/20224:21:30AM7藥物發(fā)展簡史20世紀初到20世紀50年代：有機化學(xué)和生理學(xué)飛速發(fā)展的時期；有機合成技術(shù)和生物學(xué)方法的成就；藥物發(fā)展的黃金時代；如磺胺類藥物，青霉素類藥物等是這一時期的代表性藥物。12/19/20221:36:19AM7藥物發(fā)展簡史2012/20/20224:21:30AM8藥物發(fā)展簡史20世紀后半葉到現(xiàn)在：藥物分子設(shè)計時期。構(gòu)效關(guān)系研究；新藥創(chuàng)制的合理性和科學(xué)性。主要目的：減少藥物研究的盲目性，提高新藥研究的成功率。12/19/20221:36:19AM8藥物發(fā)展簡史2012/20/20224:21:30AM9藥物發(fā)展簡史12/19/20221:36:19AM9藥物發(fā)展簡史12/20/20224:21:30AM10藥物的基本屬性藥物與其靶標作用，對靶標的功能進行調(diào)控，最后表現(xiàn)出生物學(xué)響應(yīng)，或者說產(chǎn)生生物活性。安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性藥物的基本屬性由藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定。12/19/20221:36:20AM10藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM11藥物的基本屬性安全性藥物的最終目的是為了防治疾?。徊煌N類的疾病，對藥物的安全性的要求也不同；癌癥或者艾滋病，在目前的情況下可以允許藥物有些不良反應(yīng)；藥物所表現(xiàn)的毒副作用必須以治愈或緩解病情為前提。12/19/20221:36:20AM11藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM12藥物的基本屬性有效性藥物的有效性是用藥之目的所在?；瘜W(xué)治療藥物(chemotherapeutics)：病原體如細菌、真菌、原蟲和病毒所導(dǎo)致的感染性疾病；藥效藥物(pharmacodynamics)：糾正失衡的組織器官使其成為正常的狀態(tài)。12/19/20221:36:20AM12藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM13藥物的基本屬性有效性合理的藥代動力學(xué)性質(zhì)是產(chǎn)生藥效的前提；藥物的吸收、分布、代謝和排泄，直接影響作用部位的藥物量和相應(yīng)的藥物的存留時間。12/19/20221:36:20AM13藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM14藥物的基本屬性穩(wěn)定性藥物的安全性和有效性的保證化學(xué)穩(wěn)定性代謝穩(wěn)定性12/19/20221:36:20AM14藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM15藥物的基本屬性可控性可以控制的質(zhì)量和含量通過對藥物的物理、化學(xué)以及生物學(xué)性質(zhì)進行監(jiān)控，有效地控制藥物的質(zhì)量和含量。藥物的安全性和有效性的保證。12/19/20221:36:21AM15藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM16藥物基本屬性的物質(zhì)基礎(chǔ)優(yōu)良的藥物：特異性的藥效學(xué)效應(yīng)、合理的藥代動力學(xué)行為、沒有或盡可能低的不良反應(yīng)、良好的化學(xué)和代謝穩(wěn)定性、可控制的物理、化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)。藥物基本屬性的物質(zhì)基礎(chǔ)是藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。12/19/20221:36:21AM16藥物基本屬性的12/20/20224:21:30AM17藥物在體內(nèi)的三個時相藥劑相(pharmaceuticalphase)：劑型的崩解和分散，有效成份的釋放和溶解。藥物成為便于吸收的高度分散狀態(tài)；藥劑相的決定因素：恰當?shù)膭┬汀⑦m宜的給藥途徑。12/19/20221:36:21AM17藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM18藥物在體內(nèi)的三個時相對藥物及劑型的要求：保證藥物成為容易吸收的狀態(tài)，同時應(yīng)該保證藥物在吸收前具有足夠的化學(xué)穩(wěn)定性，且在吸收后具有代謝穩(wěn)定性。影響藥劑相的因素：原料藥的精制方法、劑型、制劑的賦形劑或制劑工藝等。12/19/20221:36:21AM18藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM19藥物在體內(nèi)的三個時相藥代動力相(pharmacokineticphase)：藥物進入血液循環(huán)系統(tǒng)后向各組織和器官的分布，與血漿蛋白或體內(nèi)其它組織的非特異結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化以及排泄途徑等過程。生物利用度：口服給藥時，藥物進入血液循環(huán)部分占總給藥量的比。12/19/20221:36:21AM19藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM20藥物在體內(nèi)的三個時相藥代動力相：機體在時間和空間上對藥物的作用和處置。藥代動力學(xué)的主要研究內(nèi)容：藥物在體內(nèi)的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)；藥物的結(jié)構(gòu)決定藥物的藥代動力學(xué)特性。12/19/20221:36:21AM20藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM21藥物在體內(nèi)的三個時相藥效相(pharmacodynamicphase)：藥代動力相的續(xù)發(fā)，代表藥物對機體的作用；藥物在體內(nèi)的作用：藥理學(xué)和毒理學(xué)；藥物的不良反應(yīng)；理想的藥物：良好的物理、化學(xué)特性；良好的化學(xué)穩(wěn)定性；適宜的藥代動力學(xué)特定、特異性的藥效；以及較弱的毒副作用(不良反應(yīng))。12/19/20221:36:22AM21藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM22注射劑的非預(yù)期情況在血液中，藥物可能與血漿蛋白結(jié)合，或者與血細胞結(jié)合，或者與血小板結(jié)合，使作用部位的藥物濃度并不能達到預(yù)期的水平；某些藥物具有離子化特性，這種強極性特性使其未能穿過脂性生物膜；有些藥物可能聚集在脂肪中；藥物結(jié)構(gòu)經(jīng)代謝途徑發(fā)生改變。代謝反應(yīng)可能將藥物變成水溶性高但活性和毒性都較低的衍生物，或?qū)⑺幬镒兂苫钚曰蚨拘愿叩幕衔?。在血液循環(huán)時與腸道、腎臟和肺部的交換過程中，藥物或其代謝物可能很快從組織器官中移除；在實際使用中，只有水溶性藥物才可以通過靜脈注射給藥，這時給藥速度必須非常慢，以避免藥物在心臟組織中的高度聚集(有時濃度甚至是最終血藥濃度的400倍)。12/19/20221:36:22AM22注射劑的非預(yù)期12/20/20224:21:30AM23藥物在體內(nèi)的三個時相給藥劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶標相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動力相藥效相12/19/20221:36:22AM23藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM24藥物的分類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：精神科藥物和神經(jīng)科藥物等；藥效藥物：對機體的功能尤其是心血管功能產(chǎn)生影響；化療藥物：化學(xué)治療藥物；代謝疾病及內(nèi)分泌功能藥物：炎藥物、抗關(guān)節(jié)炎藥物、抗糖尿病藥物、降脂肪藥物、減少食欲藥物、大多數(shù)肽類及甾族激素類化合物等。12/19/20221:36:22AM24藥物的分類作用12/20/20224:21:30AM25藥物與靶標之間的作用方式藥物的靶標：在藥物的作用部位與藥物發(fā)生作用；藥物的靶標一般是生物大分子：蛋白質(zhì)(酶、受體、轉(zhuǎn)運蛋白等)、核酸(RNA、DNA)；藥物的結(jié)合位點：在靶標上，與藥物發(fā)生結(jié)合的特定部位。12/19/20221:36:23AM25藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM26藥物與靶標之間的作用方式分子之間的作用共價鍵疏水作用靜電作用氫鍵范德華作用12/19/20221:36:23AM26藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM27藥物與靶標之間的作用方式共價鍵結(jié)合共價鍵結(jié)合是最強的結(jié)合方式共價鍵結(jié)合是不可逆結(jié)合共價鍵結(jié)合的優(yōu)缺點12/19/20221:36:23AM27藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM28藥物與靶標之間的作用方式非鍵結(jié)合藥物與結(jié)合部位的作用：可逆結(jié)合，動態(tài)過程非鍵結(jié)合是藥物與靶標的主要結(jié)合方式非鍵結(jié)合的強弱決定了藥物的藥效藥物化學(xué)家的任務(wù)之一：實現(xiàn)藥物分子與靶標之間的特異性作用，并使之最大化。12/19/20221:36:23AM28藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM29藥物與靶標之間的作用方式水的作用溶解的本質(zhì)：兩種以上物質(zhì)混合而成為一個分子狀態(tài)的均勻相的過程稱為溶解。有機物溶于水：溶質(zhì)被溶劑所包圍。極性官能團與水作用，具有親水性，相應(yīng)的化合物易溶于水。不含極性官能團的有機物較難與水作用，疏水，難溶于水。12/19/20221:36:23AM29藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM30藥物與靶標之間的作用方式大多數(shù)藥物中都含有親水性官能團。大多數(shù)藥物都具有一定的水溶性。作為藥物作用靶標的生物大分子，在體內(nèi)也普遍處于水溶液中，被水所包圍。藥物和靶標的活性部位發(fā)生作用，必須移除包圍藥物的水分子和包圍靶標活性部位的水分子。12/19/20221:36:23AM30藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM31藥物與靶標之間的作用方式12/19/20221:36:24AM31藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM32藥物與靶標之間的作用方式靜電吸引或離子鍵(electrostaticinteraction)最強的非鍵作用通常在含有相反電荷的官能團之間發(fā)生。一個化合物中含有羧酸根負離子，另一個化合物中含有銨鹽的正離子，二者之間就可以發(fā)生靜電作用。12/19/20221:36:24AM32藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM33藥物與靶標之間的作用方式12/19/20221:36:24AM33藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM34藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力一種非常弱的分子間作用；JohannesDiderikvanderWaals獲得1910年諾貝爾物理學(xué)獎；對物質(zhì)的物理性質(zhì)如沸點、溶解度、表面張力等有重要影響；按照作用力產(chǎn)生的原因和特性，分為取向力、誘導(dǎo)力和色散力三種。12/19/20221:36:24AM34藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM35藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－取向力兩個永久偶極之間的作用力，也稱vanderWaals-Keesom力：同極相斥，異極相吸，分子將發(fā)生相對轉(zhuǎn)動(取向，orientation)，力圖使分子間按異極相鄰的狀態(tài)排列。12/19/20221:36:25AM35藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM36藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－誘導(dǎo)力一個永久偶極和一個誘導(dǎo)偶極之間的作用力，也稱vanderWaals-Debye力：極性分子與非極性分子接近時，極性分子的永久偶極使非極性分子極化，誘導(dǎo)偶極與永久偶極相吸引。12/19/20221:36:25AM36藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM37藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－色散力非極性分子之間的相互作用。兩個誘導(dǎo)偶極之間的作用力，也稱London色散力，或vanderWaals-London力。分子內(nèi)部的電子在不斷地運動，原子核在不斷地振動，使分子的正、負電荷重心不斷發(fā)生瞬間相對位移，從而產(chǎn)生瞬間偶極。12/19/20221:36:25AM37藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM38藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－色散力任何分子都有不斷運動的電子和不停振動的原子核；分子不斷產(chǎn)生瞬間偶極；色散力存在于各種分子之間，并且在vanderWaals力中占有相當大的比重。12/19/20221:36:25AM38藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM39藥物與靶標之間的作用方式氫鍵作用(hydrogenbonds)氫鍵的鍵能在42KJ/mol以下，它比化學(xué)鍵弱得多，但比vanderWaals力強；共價鍵的鍵長在1.0-1.5?，而氫鍵的鍵長則在1.5-2.2?；氫鍵具有飽和性和方向性12/19/20221:36:25AM39藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM40藥物與靶標之間的作用方式氫鍵的飽和性H原子形成1個共價鍵后，通常只能再形成1個氫鍵。H原子比X、Y原子小得多，當形成X－H…Y后，第二個Y原子再靠近H原子時，將會受到已形成氫鍵的Y原子電子云的強烈排斥。12/19/20221:36:26AM40藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM41藥物與靶標之間的作用方式氫鍵的方向性以H原子為中心的3個原子X－H…Y盡可能在一條直線上；X原子與Y原子間的距離較遠，斥力較小，形成的氫鍵穩(wěn)定。12/19/20221:36:26AM41藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM42藥物與靶標之間的作用方式氫鍵的飽和性和方向性12/19/20221:36:26AM42藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM43藥物與靶標之間的作用方式氫鍵作用(hydrogenbonds)氫鍵給體(hydrogenbonddonor,HBD)氫鍵受體(hydrogenbondacceptor,HBA)12/19/20221:36:26AM43藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM44新藥創(chuàng)制的基本過程新藥研究階段：靶標的發(fā)現(xiàn)和確定、活性評價模型的建立、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化；候選藥物的確立新藥開發(fā)階段：臨床前研究、臨床研究、新藥申請。12/19/20221:36:27AM44新藥創(chuàng)制的基本12/20/20224:21:30AM45新藥創(chuàng)制的基本過程藥物化學(xué)的主要任務(wù)之一：新藥的研究與開發(fā)。發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎，有自主知識產(chǎn)權(quán)保護的新化學(xué)實體(NCE)。新藥研究與開發(fā)是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。一個全新藥物從研發(fā)到上市，約需要10-12年的時間，耗資約10億美元。12/19/20221:36:27AM45新藥創(chuàng)制的基本12/20/20224:21:30AM46新藥的研究階段立項初期：確定所針對的疾病。確定針對該疾病的相關(guān)靶點。建立適合該靶點的生物學(xué)模型。合適的出發(fā)點：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，化合物的構(gòu)效關(guān)系研究。12/19/20221:36:27AM46新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM47新藥的研究階段疾病及靶標的確定新藥開發(fā)由市場主導(dǎo)對疾病的選擇：市場需求及盈利新的靶標：新的作用環(huán)節(jié)和機理；風險高但具有較強的競爭力非盈利及社會公益性藥物12/19/20221:36:27AM47新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM48新藥的研究階段生物學(xué)模型的建立目的：對未來合成的化合物進行篩選及活性評估不同層次的生物學(xué)模型：體外的分子模型(酶、受體、核酸等)、組織細胞培養(yǎng)、離體器官、整體動物的體內(nèi)實驗等12/19/20221:36:27AM48新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM49新藥的研究階段生物學(xué)模型的實驗標準化合物體外實驗的活性強度動物模型的建立應(yīng)該反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)體內(nèi)及體外的模型實驗結(jié)果應(yīng)該有較好的劑量響應(yīng)關(guān)系藥代動力學(xué)性質(zhì)的評估12/19/20221:36:28AM49新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM50新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研究的物質(zhì)基礎(chǔ)：化合物的收集和制備先導(dǎo)化合物是新藥研究的出發(fā)點先導(dǎo)化合物最好是結(jié)構(gòu)新穎的新化合物。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑：天然化合物、化學(xué)合成物、舊有的藥物及相關(guān)化合物、計算機輔助分子設(shè)計等。12/19/20221:36:28AM50新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM51新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化(leadoptimization)先導(dǎo)化合物一般不能直接作為藥物：作用強度或特異性不高；或藥代動力學(xué)性質(zhì)不適宜；或者毒副作用較大；或者化學(xué)或代謝上的不穩(wěn)定性等；先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造：優(yōu)化其物理化學(xué)性質(zhì)及生物活性、降低其毒副作用。12/19/20221:36:28AM51新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM52新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化(leadoptimization)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，化合物的制備，化合物構(gòu)效關(guān)系的建立?；衔飿?gòu)效關(guān)系：對化合物性能進行定性、定量評價。獲得藥效佳、副作用少的新化學(xué)實體。12/19/20221:36:28AM52新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM53新藥的研究階段候選藥物(drugcandidate)除了安全性和可靠性，還需要有合適的給藥途徑。知識產(chǎn)權(quán)和其他法律問題。必須有可靠的方法對所選定的化合物進行合成。12/19/20221:36:28AM53新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM54新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化(leadoptimization)藥物設(shè)計階段，平均要制備上萬個化合物。其中大約500個可以通過安全性有效性的評價，進行動物實驗，其中可以選出10個作為候選藥物，通過臨床研究，最后有一個成功上市。總金額8－10億美元。耗時10－12年。12/19/20221:36:29AM54新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM55新藥的開發(fā)階段新藥研究階段與開發(fā)階段的分界線是候選藥物的確定。國外新藥研究的時間大約為2-3年，而開發(fā)階段為6-10年。投入新藥開發(fā)的經(jīng)費也遠大于前期的新藥研究。12/19/20221:36:29AM55新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM56新藥的開發(fā)階段臨床前研究嚴格按照國家藥監(jiān)局對新藥審批的要求進行。候選藥物的制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標準、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)等研究。麻醉藥品、精神藥品、戒毒藥品、放射性藥品等，應(yīng)向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門提出申請，并報國家藥品監(jiān)督管理局批準立項后方可實施。12/19/20221:36:29AM56新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM57新藥的開發(fā)階段臨床前研究《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》候選藥物的工業(yè)化制備及工藝研究：制備穩(wěn)定的、可以程序化大批量生產(chǎn)的藥品，以供臨床前和臨床研究使用。對臨床前候選藥物的安全性評估：“三致(致癌，致畸，致突變)”試驗以及急性、亞急性、長期毒性試驗。12/19/20221:36:29AM57新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM58新藥的開發(fā)階段臨床研究《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》：加強藥物臨床試驗的監(jiān)督管理、保護藥物臨床試驗受試者的合法權(quán)益。受試者《知情同意書》。12/19/20221:36:29AM58新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM59新藥的開發(fā)階段臨床研究《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》候選藥物的安全性。優(yōu)化的生產(chǎn)工藝，可以制備足夠的候選藥物以確保臨床研究的進行；該藥物大規(guī)模的生產(chǎn)工藝是可行的，而且不應(yīng)造成環(huán)境問題；該藥物有確定的分析方法和對其血液、尿液主要代謝產(chǎn)物的檢測方法；早期的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能表明該藥物是穩(wěn)定的。12/19/20221:36:30AM59新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM60新藥的開發(fā)階段臨床研究候選藥物在動物試驗中表現(xiàn)出預(yù)期的生物活性；候選藥物比現(xiàn)有的治療方案有明顯的優(yōu)勢；候選藥物具有優(yōu)良的藥代動力學(xué)特性及簡單的代謝途徑；候選藥物具有一定的體內(nèi)半衰期，且沒有明顯的毒副作用。12/19/20221:36:30AM60新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM61新藥的開發(fā)階段臨床研究(I-IV期）I期臨床在健康志愿者身上進行的臨床試驗，主要是進行新藥在人體中的耐受性研究和在正常人體中的藥代動力學(xué)研究，而不對其療效進行評價。12/19/20221:36:30AM61新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM62新藥的開發(fā)階段臨床研究(I-IV期）II期臨床在少數(shù)患者中進行試驗觀察，如果同時有多個候選藥物進行評價，這時要優(yōu)選出一個候選藥物。采用隨機雙盲對照的方法進行無偏見的對比治療研究。確定試驗藥品的藥效學(xué)作用；通過與對照藥的比較，了解其治療價值和安全性；確定新藥的適應(yīng)證及最佳治療方案，包括劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、療程等；考察新藥的不良反應(yīng)及其危險性。12/19/20221:36:30AM62新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM63新藥的開發(fā)階段臨床研究(I-IV期）III期臨床仍然采用隨機雙盲對照，但研究的病例數(shù)則遠遠多于II期臨床，以判斷候選藥物的療效和不良反應(yīng)。12/19/20221:36:31AM63新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM64新藥的開發(fā)階段臨床研究(I-IV期）III期臨床新藥申請(newdrugapplication,NDA)獲得批準的新藥，可進行試生產(chǎn)。投放市場后，進行IV期臨床試驗。12/19/20221:36:31AM64新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM65新藥的開發(fā)階段臨床研究(I-IV期）IV期臨床投放市場后，進行IV期臨床試驗。在長時間和大規(guī)模人群中進一步觀察新藥的安全性、療效和適應(yīng)癥。轉(zhuǎn)正后，列為正式藥物。12/19/20221:36:31AM65新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM66新藥創(chuàng)制的過程12/19/20221:36:32AM66新藥創(chuàng)制的過程12/20/20224:21:30AM67新藥創(chuàng)制的過程DrugdiscoveryChooseadisease!Chooseadrugtarget.Identifyabioassay.Finda‘leadcompound’.Isolateandpurifytheleadcompoundifnecessary.Determinethestructureoftheleadcompoundifnecessary.DrugdesignIdentifystructure-activityrelationships(SARs).Identifythepharmacophore.Improvetargetinteractions(pharmacodynamics).Improvepharmacokineticproperties.DrugdevelopmentPatentthedrug.

Carryoutpreclinicaltrials(drugmetabolism,toxicology,formulationandstabilitytests,pharmacologystudiesetc).Designamanufacturingprocess(chemicalandprocessdevelopment).Carryoutclinicaltrials.Registerandmarketthedrug.Makemoney!12/19/20221:36:32AM67新藥創(chuàng)制的過程藥物設(shè)計與合成南開大學(xué)藥學(xué)院2022年12月20日藥物設(shè)計與合成南開大學(xué)藥學(xué)院12/20/20224:21:30AM69藥物發(fā)展簡史19世紀前：天然藥物原始發(fā)現(xiàn)時期；19世紀(藥物學(xué),materialmedica)：天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)時期；20世紀初到20世紀中葉：化學(xué)合成藥物發(fā)現(xiàn)時期；20世紀中葉到現(xiàn)在：藥物設(shè)計時期。12/19/20221:36:18AM2藥物發(fā)展簡史1912/20/20224:21:30AM70藥物發(fā)展簡史嗎啡1817年，德國科學(xué)家FriedrichSertürner;用熱水提取鴉片，再用氨沉淀，得到無色晶體；難溶于水，溶于乙醇和酸，具有強的鎮(zhèn)痛效果；在美國南北戰(zhàn)爭期間大量使用；嗎啡的副作用：成癮。12/19/20221:36:18AM3藥物發(fā)展簡史嗎啡12/20/20224:21:30AM71藥物發(fā)展簡史1874年，德國拜耳公司制備二乙?；鶈岱?；1895年，拜耳公司生產(chǎn)二乙?；鶈岱?，并為其申請注冊商標。12/19/20221:36:19AM4藥物發(fā)展簡史1812/20/20224:21:30AM72藥物發(fā)展簡史阿司匹林1839年，意大利化學(xué)家RaffaelePiria分離到水楊苷；1853年CharlesFredericGerhardt用水楊酸與醋酸酐合成了乙酰水楊酸；1898年德國化學(xué)家FelixHoffmann又進行了合成，并用該化合物為他父親治療風濕關(guān)節(jié)炎;1899年由HeinrichDreser介紹到臨床。12/19/20221:36:19AM5藥物發(fā)展簡史阿司12/20/20224:21:30AM73藥物發(fā)展簡史19世紀中后期，化學(xué)工業(yè)(染料化工、煤化工)為人們提供了更多的化學(xué)物質(zhì)和原料;對有機合成化學(xué)的中間體、產(chǎn)物等進行藥理活性研究。有機合成技術(shù)的發(fā)展，使合成藥物成為可能。氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯乙醛作為鎮(zhèn)靜安眠藥。12/19/20221:36:19AM6藥物發(fā)展簡史1912/20/20224:21:30AM74藥物發(fā)展簡史20世紀初到20世紀50年代：有機化學(xué)和生理學(xué)飛速發(fā)展的時期；有機合成技術(shù)和生物學(xué)方法的成就；藥物發(fā)展的黃金時代；如磺胺類藥物，青霉素類藥物等是這一時期的代表性藥物。12/19/20221:36:19AM7藥物發(fā)展簡史2012/20/20224:21:30AM75藥物發(fā)展簡史20世紀后半葉到現(xiàn)在：藥物分子設(shè)計時期。構(gòu)效關(guān)系研究；新藥創(chuàng)制的合理性和科學(xué)性。主要目的：減少藥物研究的盲目性，提高新藥研究的成功率。12/19/20221:36:19AM8藥物發(fā)展簡史2012/20/20224:21:30AM76藥物發(fā)展簡史12/19/20221:36:19AM9藥物發(fā)展簡史12/20/20224:21:30AM77藥物的基本屬性藥物與其靶標作用，對靶標的功能進行調(diào)控，最后表現(xiàn)出生物學(xué)響應(yīng)，或者說產(chǎn)生生物活性。安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性藥物的基本屬性由藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定。12/19/20221:36:20AM10藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM78藥物的基本屬性安全性藥物的最終目的是為了防治疾?。徊煌N類的疾病，對藥物的安全性的要求也不同；癌癥或者艾滋病，在目前的情況下可以允許藥物有些不良反應(yīng)；藥物所表現(xiàn)的毒副作用必須以治愈或緩解病情為前提。12/19/20221:36:20AM11藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM79藥物的基本屬性有效性藥物的有效性是用藥之目的所在?；瘜W(xué)治療藥物(chemotherapeutics)：病原體如細菌、真菌、原蟲和病毒所導(dǎo)致的感染性疾??；藥效藥物(pharmacodynamics)：糾正失衡的組織器官使其成為正常的狀態(tài)。12/19/20221:36:20AM12藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM80藥物的基本屬性有效性合理的藥代動力學(xué)性質(zhì)是產(chǎn)生藥效的前提；藥物的吸收、分布、代謝和排泄，直接影響作用部位的藥物量和相應(yīng)的藥物的存留時間。12/19/20221:36:20AM13藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM81藥物的基本屬性穩(wěn)定性藥物的安全性和有效性的保證化學(xué)穩(wěn)定性代謝穩(wěn)定性12/19/20221:36:20AM14藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM82藥物的基本屬性可控性可以控制的質(zhì)量和含量通過對藥物的物理、化學(xué)以及生物學(xué)性質(zhì)進行監(jiān)控，有效地控制藥物的質(zhì)量和含量。藥物的安全性和有效性的保證。12/19/20221:36:21AM15藥物的基本屬性12/20/20224:21:30AM83藥物基本屬性的物質(zhì)基礎(chǔ)優(yōu)良的藥物：特異性的藥效學(xué)效應(yīng)、合理的藥代動力學(xué)行為、沒有或盡可能低的不良反應(yīng)、良好的化學(xué)和代謝穩(wěn)定性、可控制的物理、化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)。藥物基本屬性的物質(zhì)基礎(chǔ)是藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。12/19/20221:36:21AM16藥物基本屬性的12/20/20224:21:30AM84藥物在體內(nèi)的三個時相藥劑相(pharmaceuticalphase)：劑型的崩解和分散，有效成份的釋放和溶解。藥物成為便于吸收的高度分散狀態(tài)；藥劑相的決定因素：恰當?shù)膭┬汀⑦m宜的給藥途徑。12/19/20221:36:21AM17藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM85藥物在體內(nèi)的三個時相對藥物及劑型的要求：保證藥物成為容易吸收的狀態(tài)，同時應(yīng)該保證藥物在吸收前具有足夠的化學(xué)穩(wěn)定性，且在吸收后具有代謝穩(wěn)定性。影響藥劑相的因素：原料藥的精制方法、劑型、制劑的賦形劑或制劑工藝等。12/19/20221:36:21AM18藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM86藥物在體內(nèi)的三個時相藥代動力相(pharmacokineticphase)：藥物進入血液循環(huán)系統(tǒng)后向各組織和器官的分布，與血漿蛋白或體內(nèi)其它組織的非特異結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化以及排泄途徑等過程。生物利用度：口服給藥時，藥物進入血液循環(huán)部分占總給藥量的比。12/19/20221:36:21AM19藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM87藥物在體內(nèi)的三個時相藥代動力相：機體在時間和空間上對藥物的作用和處置。藥代動力學(xué)的主要研究內(nèi)容：藥物在體內(nèi)的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)；藥物的結(jié)構(gòu)決定藥物的藥代動力學(xué)特性。12/19/20221:36:21AM20藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM88藥物在體內(nèi)的三個時相藥效相(pharmacodynamicphase)：藥代動力相的續(xù)發(fā)，代表藥物對機體的作用；藥物在體內(nèi)的作用：藥理學(xué)和毒理學(xué)；藥物的不良反應(yīng)；理想的藥物：良好的物理、化學(xué)特性；良好的化學(xué)穩(wěn)定性；適宜的藥代動力學(xué)特定、特異性的藥效；以及較弱的毒副作用(不良反應(yīng))。12/19/20221:36:22AM21藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM89注射劑的非預(yù)期情況在血液中，藥物可能與血漿蛋白結(jié)合，或者與血細胞結(jié)合，或者與血小板結(jié)合，使作用部位的藥物濃度并不能達到預(yù)期的水平；某些藥物具有離子化特性，這種強極性特性使其未能穿過脂性生物膜；有些藥物可能聚集在脂肪中；藥物結(jié)構(gòu)經(jīng)代謝途徑發(fā)生改變。代謝反應(yīng)可能將藥物變成水溶性高但活性和毒性都較低的衍生物，或?qū)⑺幬镒兂苫钚曰蚨拘愿叩幕衔?。在血液循環(huán)時與腸道、腎臟和肺部的交換過程中，藥物或其代謝物可能很快從組織器官中移除；在實際使用中，只有水溶性藥物才可以通過靜脈注射給藥，這時給藥速度必須非常慢，以避免藥物在心臟組織中的高度聚集(有時濃度甚至是最終血藥濃度的400倍)。12/19/20221:36:22AM22注射劑的非預(yù)期12/20/20224:21:30AM90藥物在體內(nèi)的三個時相給藥劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶標相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動力相藥效相12/19/20221:36:22AM23藥物在體內(nèi)的三12/20/20224:21:30AM91藥物的分類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：精神科藥物和神經(jīng)科藥物等；藥效藥物：對機體的功能尤其是心血管功能產(chǎn)生影響；化療藥物：化學(xué)治療藥物；代謝疾病及內(nèi)分泌功能藥物：炎藥物、抗關(guān)節(jié)炎藥物、抗糖尿病藥物、降脂肪藥物、減少食欲藥物、大多數(shù)肽類及甾族激素類化合物等。12/19/20221:36:22AM24藥物的分類作用12/20/20224:21:30AM92藥物與靶標之間的作用方式藥物的靶標：在藥物的作用部位與藥物發(fā)生作用；藥物的靶標一般是生物大分子：蛋白質(zhì)(酶、受體、轉(zhuǎn)運蛋白等)、核酸(RNA、DNA)；藥物的結(jié)合位點：在靶標上，與藥物發(fā)生結(jié)合的特定部位。12/19/20221:36:23AM25藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM93藥物與靶標之間的作用方式分子之間的作用共價鍵疏水作用靜電作用氫鍵范德華作用12/19/20221:36:23AM26藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM94藥物與靶標之間的作用方式共價鍵結(jié)合共價鍵結(jié)合是最強的結(jié)合方式共價鍵結(jié)合是不可逆結(jié)合共價鍵結(jié)合的優(yōu)缺點12/19/20221:36:23AM27藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM95藥物與靶標之間的作用方式非鍵結(jié)合藥物與結(jié)合部位的作用：可逆結(jié)合，動態(tài)過程非鍵結(jié)合是藥物與靶標的主要結(jié)合方式非鍵結(jié)合的強弱決定了藥物的藥效藥物化學(xué)家的任務(wù)之一：實現(xiàn)藥物分子與靶標之間的特異性作用，并使之最大化。12/19/20221:36:23AM28藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM96藥物與靶標之間的作用方式水的作用溶解的本質(zhì)：兩種以上物質(zhì)混合而成為一個分子狀態(tài)的均勻相的過程稱為溶解。有機物溶于水：溶質(zhì)被溶劑所包圍。極性官能團與水作用，具有親水性，相應(yīng)的化合物易溶于水。不含極性官能團的有機物較難與水作用，疏水，難溶于水。12/19/20221:36:23AM29藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM97藥物與靶標之間的作用方式大多數(shù)藥物中都含有親水性官能團。大多數(shù)藥物都具有一定的水溶性。作為藥物作用靶標的生物大分子，在體內(nèi)也普遍處于水溶液中，被水所包圍。藥物和靶標的活性部位發(fā)生作用，必須移除包圍藥物的水分子和包圍靶標活性部位的水分子。12/19/20221:36:23AM30藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM98藥物與靶標之間的作用方式12/19/20221:36:24AM31藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM99藥物與靶標之間的作用方式靜電吸引或離子鍵(electrostaticinteraction)最強的非鍵作用通常在含有相反電荷的官能團之間發(fā)生。一個化合物中含有羧酸根負離子，另一個化合物中含有銨鹽的正離子，二者之間就可以發(fā)生靜電作用。12/19/20221:36:24AM32藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM100藥物與靶標之間的作用方式12/19/20221:36:24AM33藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM101藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力一種非常弱的分子間作用；JohannesDiderikvanderWaals獲得1910年諾貝爾物理學(xué)獎；對物質(zhì)的物理性質(zhì)如沸點、溶解度、表面張力等有重要影響；按照作用力產(chǎn)生的原因和特性，分為取向力、誘導(dǎo)力和色散力三種。12/19/20221:36:24AM34藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM102藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－取向力兩個永久偶極之間的作用力，也稱vanderWaals-Keesom力：同極相斥，異極相吸，分子將發(fā)生相對轉(zhuǎn)動(取向，orientation)，力圖使分子間按異極相鄰的狀態(tài)排列。12/19/20221:36:25AM35藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM103藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－誘導(dǎo)力一個永久偶極和一個誘導(dǎo)偶極之間的作用力，也稱vanderWaals-Debye力：極性分子與非極性分子接近時，極性分子的永久偶極使非極性分子極化，誘導(dǎo)偶極與永久偶極相吸引。12/19/20221:36:25AM36藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM104藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－色散力非極性分子之間的相互作用。兩個誘導(dǎo)偶極之間的作用力，也稱London色散力，或vanderWaals-London力。分子內(nèi)部的電子在不斷地運動，原子核在不斷地振動，使分子的正、負電荷重心不斷發(fā)生瞬間相對位移，從而產(chǎn)生瞬間偶極。12/19/20221:36:25AM37藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM105藥物與靶標之間的作用方式vanderWaals力－色散力任何分子都有不斷運動的電子和不停振動的原子核；分子不斷產(chǎn)生瞬間偶極；色散力存在于各種分子之間，并且在vanderWaals力中占有相當大的比重。12/19/20221:36:25AM38藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM106藥物與靶標之間的作用方式氫鍵作用(hydrogenbonds)氫鍵的鍵能在42KJ/mol以下，它比化學(xué)鍵弱得多，但比vanderWaals力強；共價鍵的鍵長在1.0-1.5?，而氫鍵的鍵長則在1.5-2.2?；氫鍵具有飽和性和方向性12/19/20221:36:25AM39藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM107藥物與靶標之間的作用方式氫鍵的飽和性H原子形成1個共價鍵后，通常只能再形成1個氫鍵。H原子比X、Y原子小得多，當形成X－H…Y后，第二個Y原子再靠近H原子時，將會受到已形成氫鍵的Y原子電子云的強烈排斥。12/19/20221:36:26AM40藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM108藥物與靶標之間的作用方式氫鍵的方向性以H原子為中心的3個原子X－H…Y盡可能在一條直線上；X原子與Y原子間的距離較遠，斥力較小，形成的氫鍵穩(wěn)定。12/19/20221:36:26AM41藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM109藥物與靶標之間的作用方式氫鍵的飽和性和方向性12/19/20221:36:26AM42藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM110藥物與靶標之間的作用方式氫鍵作用(hydrogenbonds)氫鍵給體(hydrogenbonddonor,HBD)氫鍵受體(hydrogenbondacceptor,HBA)12/19/20221:36:26AM43藥物與靶標之間12/20/20224:21:30AM111新藥創(chuàng)制的基本過程新藥研究階段：靶標的發(fā)現(xiàn)和確定、活性評價模型的建立、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化；候選藥物的確立新藥開發(fā)階段：臨床前研究、臨床研究、新藥申請。12/19/20221:36:27AM44新藥創(chuàng)制的基本12/20/20224:21:30AM112新藥創(chuàng)制的基本過程藥物化學(xué)的主要任務(wù)之一：新藥的研究與開發(fā)。發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎，有自主知識產(chǎn)權(quán)保護的新化學(xué)實體(NCE)。新藥研究與開發(fā)是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。一個全新藥物從研發(fā)到上市，約需要10-12年的時間，耗資約10億美元。12/19/20221:36:27AM45新藥創(chuàng)制的基本12/20/20224:21:30AM113新藥的研究階段立項初期：確定所針對的疾病。確定針對該疾病的相關(guān)靶點。建立適合該靶點的生物學(xué)模型。合適的出發(fā)點：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，化合物的構(gòu)效關(guān)系研究。12/19/20221:36:27AM46新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM114新藥的研究階段疾病及靶標的確定新藥開發(fā)由市場主導(dǎo)對疾病的選擇：市場需求及盈利新的靶標：新的作用環(huán)節(jié)和機理；風險高但具有較強的競爭力非盈利及社會公益性藥物12/19/20221:36:27AM47新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM115新藥的研究階段生物學(xué)模型的建立目的：對未來合成的化合物進行篩選及活性評估不同層次的生物學(xué)模型：體外的分子模型(酶、受體、核酸等)、組織細胞培養(yǎng)、離體器官、整體動物的體內(nèi)實驗等12/19/20221:36:27AM48新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM116新藥的研究階段生物學(xué)模型的實驗標準化合物體外實驗的活性強度動物模型的建立應(yīng)該反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)體內(nèi)及體外的模型實驗結(jié)果應(yīng)該有較好的劑量響應(yīng)關(guān)系藥代動力學(xué)性質(zhì)的評估12/19/20221:36:28AM49新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM117新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研究的物質(zhì)基礎(chǔ)：化合物的收集和制備先導(dǎo)化合物是新藥研究的出發(fā)點先導(dǎo)化合物最好是結(jié)構(gòu)新穎的新化合物。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑：天然化合物、化學(xué)合成物、舊有的藥物及相關(guān)化合物、計算機輔助分子設(shè)計等。12/19/20221:36:28AM50新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM118新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化(leadoptimization)先導(dǎo)化合物一般不能直接作為藥物：作用強度或特異性不高；或藥代動力學(xué)性質(zhì)不適宜；或者毒副作用較大；或者化學(xué)或代謝上的不穩(wěn)定性等；先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造：優(yōu)化其物理化學(xué)性質(zhì)及生物活性、降低其毒副作用。12/19/20221:36:28AM51新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM119新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化(leadoptimization)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，化合物的制備，化合物構(gòu)效關(guān)系的建立?；衔飿?gòu)效關(guān)系：對化合物性能進行定性、定量評價。獲得藥效佳、副作用少的新化學(xué)實體。12/19/20221:36:28AM52新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM120新藥的研究階段候選藥物(drugcandidate)除了安全性和可靠性，還需要有合適的給藥途徑。知識產(chǎn)權(quán)和其他法律問題。必須有可靠的方法對所選定的化合物進行合成。12/19/20221:36:28AM53新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM121新藥的研究階段先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化(leadoptimization)藥物設(shè)計階段，平均要制備上萬個化合物。其中大約500個可以通過安全性有效性的評價，進行動物實驗，其中可以選出10個作為候選藥物，通過臨床研究，最后有一個成功上市?？偨痤~8－10億美元。耗時10－12年。12/19/20221:36:29AM54新藥的研究階段12/20/20224:21:30AM122新藥的開發(fā)階段新藥研究階段與開發(fā)階段的分界線是候選藥物的確定。國外新藥研究的時間大約為2-3年，而開發(fā)階段為6-10年。投入新藥開發(fā)的經(jīng)費也遠大于前期的新藥研究。12/19/20221:36:29AM55新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM123新藥的開發(fā)階段臨床前研究嚴格按照國家藥監(jiān)局對新藥審批的要求進行。候選藥物的制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標準、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)等研究。麻醉藥品、精神藥品、戒毒藥品、放射性藥品等，應(yīng)向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門提出申請，并報國家藥品監(jiān)督管理局批準立項后方可實施。12/19/20221:36:29AM56新藥的開發(fā)階段12/20/20224:21:30AM124新藥的開發(fā)階段臨床前研究《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》候選藥物的工業(yè)化制備及工藝研究：制備穩(wěn)定的、可以程序化大批量生產(chǎn)的藥品，以供臨床