《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件

第3章醫(yī)藥與中間體第3章醫(yī)藥與中間體本章教學(xué)目標(biāo)：

1.掌握抗腫瘤藥物及其藥理；

2.掌握抗生素藥物及其基本作用；

3.熟悉常見(jiàn)的心腦血管藥物；

4.熟悉解熱鎮(zhèn)痛類藥及其中間體；

5.了解藥物研究的新方法

本章教學(xué)重難點(diǎn)：抗腫瘤、抗生素類藥物及作用機(jī)理。本章教學(xué)目標(biāo)：醫(yī)藥按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物、抗菌藥物（包括抗生素）、抗精神失常藥、抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥、消化系統(tǒng)藥物、抗癌藥、呼吸系統(tǒng)藥、麻醉藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、抗組織胺藥、利尿脫水藥、腦血管障礙治療藥、抗寄生蟲(chóng)藥、降血糖藥、維生素類藥、激素類藥等

3.1概述醫(yī)藥按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物、抗菌藥物（包括抗生素）、抗腦白金（Melatonine)腦白金（Melatonine)感冒藥物快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾主要成份為對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生解熱作用感冒藥物快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾對(duì)乙白加黑成份:

每片含日用片夜用片

對(duì)乙酰氨基酚

325mg325mg

鹽酸偽麻黃堿30mg30mg

無(wú)水氫溴酸右美沙芬15mg15mg

鹽酸苯海拉明-25mg解熱鎮(zhèn)痛止咳藥白加黑成份:每片含日用片夜用片

鹽酸偽麻黃堿，具有選擇性收縮上呼吸道毛細(xì)血管，消除鼻咽部粘膜充血、減輕鼻塞癥狀。日用片在治療感冒中既可減輕上呼吸道粘膜充血，有明顯消除鼻塞、流涕、眼鼻搔癢、噴嚏、流淚等感冒的前期癥狀；又可治療由于感冒引起頭痛、發(fā)燒、咳嗽。

鹽酸苯海拉明為抗組胺藥，可減輕感冒所致的流涕、打噴嚏等過(guò)敏癥。無(wú)水氫溴酸右美沙芬為很好的鎮(zhèn)咳藥物鹽酸偽麻黃堿，具有選擇性收縮上呼吸道毛細(xì)血《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺鹽酸鹽，能有鎮(zhèn)靜，防暈動(dòng)，止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣?？惯^(guò)敏藥物N-甲基-3-甲氧基嗎啡烴，有鎮(zhèn)痛作用，但沒(méi)有嗎啡的成癮性和嗎啡樣的其它副作用。N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺鹽酸鹽，能有鎮(zhèn)靜，防暈阿莫西林阿莫西林非麻醉性的消炎鎮(zhèn)痛藥—(S)-酮咯酸

利尿藥：(S)-(-)-依托唑啉減肥藥—(S)-(+)-氟苯丙胺非麻醉性的消炎鎮(zhèn)痛藥利尿藥：(S)-(-)-依托唑啉減肥藥—氯胺酮(K粉)搖頭丸二乙酰嗎啡（海洛因）氯胺酮(K粉)搖頭丸二乙酰嗎啡一.藥物的基本知識(shí)1.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)又稱藥效學(xué)，主要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機(jī)制。2.受體理論從分子水平闡明病理生理過(guò)程的現(xiàn)象，解釋藥物的藥理作用，作用機(jī)制，藥物的分子結(jié)構(gòu)與效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。一.藥物的基本知識(shí)《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件(1)受體具有識(shí)別特異性配基(藥物)的能力，其識(shí)別的基礎(chǔ)是二者在化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)。(2)配基與受體結(jié)合后方可引發(fā)生物效應(yīng)，其結(jié)合具有特異性，飽和性和可逆性的特點(diǎn)。(3)與受體結(jié)合的配基，其生物效應(yīng)可分為激動(dòng)劑和拮抗劑?！锸荏w理論的基本特征可歸納為：★受體理論的基本特征可歸納為：簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的處置的動(dòng)態(tài)變化。

3.藥物代謝動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的處置的動(dòng)態(tài)變化。3.藥物代二.藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物2.特異性結(jié)構(gòu)藥物該類藥物的藥性與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，主要與藥物的物理化學(xué)性質(zhì)如溶解度、解離度、表面張力有關(guān)。也稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物，藥物的生理活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。二.藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物該類藥效團(tuán)具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分的藥物，具有相同的藥理作用?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物，它們以相同的機(jī)理與同一受體鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用藥效團(tuán)具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分的藥物，具有相同的藥理作用。化學(xué)三.藥物發(fā)展簡(jiǎn)史

（1）《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國(guó)最早的一部藥物學(xué)著作，早在公元一世紀(jì)前后就系統(tǒng)地總結(jié)了我國(guó)古代勞動(dòng)人民所積累的藥物知識(shí)。該書(shū)收載藥物365種，其中大部分藥物至今仍廣為應(yīng)用，如大黃導(dǎo)瀉、麻黃止喘、海藻治癭。常山截瘧等。

（2）《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典?！缎滦薇静荨繁任鞣阶钤绲募~倫堡藥典還早883年。

三.藥物發(fā)展簡(jiǎn)史（1）《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國(guó)最早的一部藥物

（3）《本草綱目》是明代（公元1596年）李時(shí)珍通過(guò)長(zhǎng)期從事醫(yī)藥實(shí)踐，行醫(yī)、采藥、考證、調(diào)查、總結(jié)用藥經(jīng)驗(yàn)等，寫(xiě)成的巨著，分52卷，收載藥物1892種，約190萬(wàn)字。他提出了科學(xué)的藥物分類法，敘述藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味和功能，促進(jìn)了祖國(guó)醫(yī)藥的發(fā)展。該書(shū)已受到國(guó)際醫(yī)藥界的廣泛重視，分別被譯成英、日、朝、德、法、俄；拉丁等國(guó)文字，對(duì)藥物學(xué)的發(fā)展作出了杰出貢獻(xiàn)。

（4）德國(guó)Serturner（1804）從阿片中提出嗎啡，用狗實(shí)驗(yàn)證明有鎮(zhèn)痛作用。

（5）法國(guó)

Magendi（1819）和

Bernald（1856），用青蛙做的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，分別確定了士的寧作用于脊髓，筒箭毒堿作用于神經(jīng)肌肉接頭，闡明了它們的藥理特點(diǎn)，為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的實(shí)驗(yàn)方法。

（3）《本草綱目》是明代（公元1596年）李時(shí)珍通過(guò)長(zhǎng)期從（6）在此基礎(chǔ)上，德國(guó)Buchheim及其Schmiedberg（1832～1921）創(chuàng)立了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，分析藥物的作用部位，從而對(duì)現(xiàn)代藥理學(xué)的建立和發(fā)展作出了偉大貢獻(xiàn)。

（7）本世紀(jì)初，德國(guó)Ehrich（1909）發(fā)現(xiàn)胂凡納明（606）能治療錐蟲(chóng)病和梅毒，從而開(kāi)始用合成藥物治療傳染病。

（8）德國(guó)Domagk（1935）發(fā)現(xiàn)磺胺類可治療細(xì)菌感染。

（9）英國(guó)Florey（1940）在Fleming（1928）研究的基礎(chǔ)上，從青霉菌培養(yǎng)液中分離出青霉素，并開(kāi)始將抗生素應(yīng)用于臨床，開(kāi)辟了抗寄生蟲(chóng)病和細(xì)菌感染的藥物治療，促進(jìn)了化學(xué)治療學(xué)（chemotherapy）的發(fā)展。

（6）在此基礎(chǔ)上，德國(guó)Buchheim及其Schmiedbe

（10）近年來(lái)，由于分子生物學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，以及新技術(shù)在藥理學(xué)中的應(yīng)用，藥理學(xué)有了很大發(fā)展。a）如對(duì)藥物作用機(jī)制的研究，已由原來(lái)的系統(tǒng)、器官水平，深入到細(xì)胞、亞細(xì)胞、受體、分子和量子水平；

b）已分離純化得到多種受體（如N膽堿受體等）；闡明了多種藥物對(duì)鈣；鈉、鉀離子通道的作用機(jī)制。

c）從中藥中提出的鎮(zhèn)痛藥羅通定，解痙藥山莨菪堿，強(qiáng)心式類藥羊角拗甙、黃夾甙和鈴蘭毒甙，抗瘧藥青蒿素，抗癌藥高三尖杉，喜樹(shù)堿和紫衫醇等，均在臨床有廣泛應(yīng)用

（10）近年來(lái)，由于分子生物學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，以及新技（11）在藥理學(xué)的深度和廣度方面，出現(xiàn)了許多藥理學(xué)的分支學(xué)科：

（a）如生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、量子藥理學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)等邊緣學(xué)科，分別從不同方面研究藥物作用的基本理論。

（b）近來(lái)還開(kāi)設(shè)了臨床藥理學(xué)，研究藥物和人體相互作用的規(guī)律、闡明藥物的臨床療效、藥物不良反應(yīng)與監(jiān)測(cè)，藥物相互作用以及新藥的臨床評(píng)價(jià)等。這些分支學(xué)科的建立和發(fā)展，大大充實(shí)與豐富了藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容。

（11）在藥理學(xué)的深度和廣度方面，出現(xiàn)了許多藥理學(xué)的分支學(xué)科3.2心血管藥物心血管藥物主要作用于心臟或心血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟的功能、調(diào)節(jié)血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)個(gè)部分的血液分配。強(qiáng)心苷是一類天然存在于植物或動(dòng)物(蟾蜍毒)的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力，并對(duì)心肌自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物，臨床主要用于冶療心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齊。一.強(qiáng)心苷類3.2心血管藥物心血管藥物主要作用于心臟或心血管系強(qiáng)心苷類心血管藥物強(qiáng)心苷類心血管藥物二.有機(jī)硝酸酯

有機(jī)硝酸酯類藥物是一類提供一氧化氮的藥物。用于治療心絞痛，起血管擴(kuò)張的作用。包括有機(jī)硝酸酯類、亞硝酸酯類、亞硝酸硫醇酯類等。該類藥物的特點(diǎn)是吸收快、起效快。名稱起效/min作用時(shí)間/min硝酸甘油硝酸異戊四醇酯四硝酸赤蘚醇酯硝酸異山梨醇酯亞硝酸異戊酯2201530.2530330180601二.有機(jī)硝酸酯有機(jī)硝酸酯類藥物是一類提供一氧化（1）片劑

有含化片和控釋口服片兩種

（2）貼膜

硝酸甘油貼膜以鋁箔為底襯，中間藥層為糊狀物，上面覆蓋橢圓形片狀釋藥膜，臨用時(shí)揭去保護(hù)層，貼于前胸、上臂、腹部等處。

（3）氣霧劑

它是將硝酸甘油乙醇溶液充于密閉的氣霧劑瓶?jī)?nèi)，在拋射劑的推動(dòng)下，藥液以霧狀噴入口腔，從而迅速通過(guò)口腔黏膜吸收而發(fā)揮藥效。(4)硝酸甘油注射劑

硝酸甘油（1）片劑有含化片和控釋口服片兩種硝酸甘油1.

普魯卡因胺白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失?；钚?，用于室上性和室性心率失常。三.苯系衍生物合成過(guò)程參見(jiàn)課本P87用于治療心動(dòng)過(guò)速型的心律失常。1.普魯卡因胺三.苯系衍生物合成過(guò)程參見(jiàn)課本P87用于治療白色粉末，幾乎無(wú)臭，無(wú)味。熔點(diǎn)為200一204℃。易溶于水或乙醇，幾乎不溶于乙醚。2.美西津合成過(guò)程參見(jiàn)課本P88

作用屬于膜穩(wěn)定劑類型，適用于各種心律失常，對(duì)急性心肌梗塞和室性心律失常效果較好。白色粉末，幾乎無(wú)臭，無(wú)味。熔點(diǎn)為200一204℃用于降低血脂，主要針對(duì)膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。

四.苯氧乙酸類稱冠心平、安妥明，用于降血脂藥，能降低血漿纖維蛋白元含量和血小板的粘性，減少血栓的形成。其不良反應(yīng)是少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)有谷丙轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高的現(xiàn)象。

氯苯丁酯（Clofibratum）用于降低血脂，主要針對(duì)膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮氯苯丁酯的合成過(guò)程氯苯丁酯的合成過(guò)程五.其他雜環(huán)類（1）胍類（2）肼類五.其他雜環(huán)類（1）胍類★3.3抗腫瘤藥物及中間體

★抗代謝藥物通過(guò)對(duì)合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷進(jìn)行干擾，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。一、干擾核酸生物合成的藥物

常用抗代謝藥物有：嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物、嘧啶拮抗物等?！?.3抗腫瘤藥物及中間體★抗代謝藥物通過(guò)1.嘌呤類拮抗物巰嘌呤磺巰嘌呤鈉1.嘌呤類拮抗物巰嘌呤磺巰嘌呤鈉2.嘧啶拮抗物抗腫瘤效果較好，但毒性較大，可引起嚴(yán)重的消化道和骨髓抑制等副作用。2.嘧啶拮抗物抗腫瘤效果較好，但毒性較大，可引3.葉酸拮抗物

用于治療白血病.3.葉酸拮抗物用于治療白血病.烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)其他增生較快的正常細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的幅反應(yīng)，如惡心、嘔吐及脫發(fā)等。二.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物1.烷化劑

烷化劑作用機(jī)制：在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)，與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、羥基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的(1).氮芥類R稱為載體，可用來(lái)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等各方面性質(zhì)。β-氯乙胺基為烷化基團(tuán)，是抗腫瘤的功能基團(tuán)。(1).氮芥類R稱為載體，可用來(lái)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等(2).亞乙基亞胺類功能基團(tuán)：亞乙基亞胺(2).亞乙基亞胺類功能基團(tuán)：亞乙基亞胺(3).亞硝基脲類結(jié)構(gòu)持征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元。

(3).亞硝基脲類結(jié)構(gòu)持征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單2.金屬配合物抗腫瘤藥作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。

2.金屬配合物抗腫瘤藥作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻★3.4抗生素類藥物與中間體2.用途臨床應(yīng)用上，抑制病原菌生長(zhǎng)，治療細(xì)菌感染性急病。免疫抑制和刺激生長(zhǎng)作用。廣范用于醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、畜牧、食品、工業(yè)方面。1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代謝中所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)在很低的濃度下能抑制或殺滅其他微生物，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。

一.

概述★3.4抗生素類藥物與中間體2.用途1.抗生素的概念：3.抗生素發(fā)現(xiàn)歷史1929年發(fā)現(xiàn)青霉素、1940年青霉素作為藥品上市；1944年鏈霉素；1947年氯霉素；1948年金霉素；1949年四環(huán)素1950年土霉素1952年紅霉素1955年兩性霉素B，1957年卡那霉素1963年慶大霉素等3.抗生素發(fā)現(xiàn)歷史1929年發(fā)現(xiàn)青霉素、1940年青霉素作為

弗萊明青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)者是英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明。一天，弗萊明在他的一間簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)室里研究導(dǎo)致人體發(fā)熱的葡萄球菌。由于蓋子沒(méi)有蓋好，他發(fā)覺(jué)培養(yǎng)細(xì)菌用的瓊脂上附了一層青霉菌。這是從樓上的一位研究青霉菌的學(xué)者的窗口飄落進(jìn)來(lái)的。使弗萊明感到驚訝的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見(jiàn)了。這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)深深吸引了他，他設(shè)法培養(yǎng)這種霉菌進(jìn)行多次試驗(yàn)，證明青霉素可以在幾小時(shí)內(nèi)將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據(jù)此發(fā)明了葡萄球菌的克星—青霉素。1929年，弗萊明發(fā)表了學(xué)術(shù)論文，報(bào)告了他的發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)未引起重視，而且青霉素的提純問(wèn)題也還沒(méi)有解決。弗萊明青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)者1935年，英國(guó)牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和病理學(xué)家弗羅里對(duì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)大感興趣。錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅里負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物觀察試驗(yàn)。至此，青霉素的功效得到了證明。

弗羅里弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1935年，英國(guó)牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和病理學(xué)家弗羅里對(duì)弗萊l干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

青霉素類或頭孢菌素類l影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成

四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等l

抑制細(xì)菌核酸的合成

利福平l損傷細(xì)胞膜

多肽類、多烯類抗生素★4.抗生素類藥物作用機(jī)理l干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類或頭孢菌素類★4.抗生《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件l

β-內(nèi)酰胺類l

四環(huán)素類l

氯霉素類l

氨基糖苷類抗生素l

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素l

其他抗生素5.分類l

β-內(nèi)酰胺類5.分類二.β-內(nèi)酰胺類

1.藥物分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中含又有四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必須基團(tuán)。

在與細(xì)菌作用時(shí)，β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個(gè)原子組成，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開(kāi)環(huán)。二.β-內(nèi)酰胺類1.藥物分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在與細(xì)菌作用時(shí)細(xì)胞壁是包裹在微生物細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著細(xì)胞的形狀，保護(hù)其不因內(nèi)部的高滲透壓二破裂。細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，形成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。2.作用機(jī)理：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。3.分類：包括青霉素類和頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類。細(xì)胞壁是包裹在微生物細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著細(xì)胞的形青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。天然青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素。

4.青霉素類

青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。4.改變藥物的極性，易于通過(guò)細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。在適當(dāng)部位引入立體障礙的基團(tuán)可以克服耐藥性。青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團(tuán)，不能被取代。

青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系：青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系：側(cè)鏈修飾方法：酰氯法酸酐法N，N’-二環(huán)己碳二亞胺法固相酶法側(cè)鏈修飾方法：酰氯法5.頭孢菌素類

頭孢菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢菌屬的真菌所產(chǎn)生的抗生素。2頭孢菌素類5.頭孢菌素類頭孢菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢——親水性的側(cè)鏈口服吸收差，毒性比較小，對(duì)酸比較穩(wěn)定，與青霉素很少或無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)。天然頭孢菌素C——親水性的側(cè)鏈口服吸收差，毒性比較小，對(duì)酸比較穩(wěn)定，與青霉對(duì)抗菌效力有影響

影響抗生素效力和藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)

影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性抗菌譜的決定性基團(tuán)

2結(jié)構(gòu)改造的位置:對(duì)抗菌效力有影響影響抗生素效力影響對(duì)β-內(nèi)?？咕V的2結(jié)構(gòu)★

6.β-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng)

腎毒性過(guò)敏反應(yīng)神經(jīng)毒性血液系統(tǒng)損害胃腸道反應(yīng)二重感染★6.β-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng)腎毒性腎毒性

機(jī)理：進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞后選擇性的與線粒體膜結(jié)合，引起能量代謝障礙，線粒體呼吸管窘迫以致細(xì)胞壞死。腎毒性機(jī)理：進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞后選擇性的與線粒體膜結(jié)合，引癥狀：過(guò)敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血液惡病質(zhì)、膠原性疾病等過(guò)敏反應(yīng)。其中以遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)最大癥狀：（輕微）：頭痛、頭暈、感覺(jué)異常嚴(yán)重：精神錯(cuò)亂、譫妄，驚厥、癲癇如：頭孢酚（Cephalotin）、頭孢唑(Cefazolin)等可過(guò)敏反應(yīng)神經(jīng)毒性癥狀：過(guò)敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血液惡病質(zhì)、胃腸道反應(yīng)癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉二重感染廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖所造成的繼發(fā)感染。胃腸道反應(yīng)癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉二重感染廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)三.四環(huán)素類

四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗生素及半合成抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架。R1R2R3R4金霉素土霉素四環(huán)素-H-OH-H-OH-OH-OH-CH3-CH3-CH3-Cl-H-H詳見(jiàn)表5-5！三.四環(huán)素類四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成臨床應(yīng)用 首選

立克次氏體→斑疹傷寒支原體→肺炎不良反應(yīng) ①胃腸反應(yīng) ②二重感染 ③對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成

四.氯霉素類

氯霉素在鏈霉菌培養(yǎng)液中得到，其抗菌活性基團(tuán)為二氯乙酰胺基。

四.氯霉素類氯霉素在鏈霉菌培養(yǎng)液中得到，其抗菌活性基團(tuán)為臨床應(yīng)用首選傷寒、副傷寒斑疹傷寒、沙眼、結(jié)膜炎、敏感菌致嚴(yán)重感染不良反應(yīng)①抑制骨髓造血系統(tǒng)

a.可逆性血細(xì)胞減少

b.不可逆性再生障礙性貧血②其它過(guò)敏反應(yīng)、二重感染、胃腸反應(yīng)作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)合成臨床應(yīng)用首選不良反應(yīng)作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)合五.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。結(jié)構(gòu)特征為：分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四或十六元大環(huán)。類型：紅霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等。五.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件3.5解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體一.概述1.解熱鎮(zhèn)痛藥大多作用于外周神經(jīng)，可使發(fā)熱病人體溫下降至正常，而不影響正常人的體溫。常用解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：水楊酸類，苯胺類，吡唑酮類。該類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是對(duì)頭痛、牙痛等效果好，對(duì)外傷性及內(nèi)臟平滑肌疼痛無(wú)效，其中一些藥還兼有抗炎作用。3.5解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體一.概述二.藥物作用機(jī)理前列腺素（PG）1.解熱作用二.藥物作用機(jī)理前列腺素（PG）1.解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響.

機(jī)理：抑制PG合成。（PG是致熱物質(zhì)）

發(fā)熱是機(jī)體一種防御反應(yīng)（巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞吞噬活動(dòng)增強(qiáng)，抗體生成增加等），且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對(duì)一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥；但熱度過(guò)高，可引起頭痛、失眠，甚至驚厥，適當(dāng)選用退燒藥降體溫是必要的，退燒是對(duì)癥，應(yīng)著重對(duì)因治療。解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響.解熱作用2.鎮(zhèn)痛作用2.鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn):

?適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛

?無(wú)效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛?無(wú)欣快現(xiàn)象，無(wú)呼吸抑制作用?長(zhǎng)期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性鎮(zhèn)痛作用機(jī)理:抑制PG合成。（PG是致痛物質(zhì)）特點(diǎn):鎮(zhèn)痛作用機(jī)理:抑制PG合成。（PG是致痛物質(zhì)）1.類型：水楊酸類苯胺類吡唑酮類等三.解熱鎮(zhèn)痛藥2.藥物發(fā)展簡(jiǎn)史1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylicacid）；1899年Bayer藥廠合成aspirin(乙酰水楊酸);20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類；20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類；20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等；

1.類型：三.解熱鎮(zhèn)痛藥2.藥物發(fā)展簡(jiǎn)史3.重要的解熱鎮(zhèn)痛藥

水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用，但對(duì)腸道的刺激較大。

1）.水楊酸類水楊酸

阿司匹林（乙酰水楊酸）3.重要的解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作體內(nèi)代謝過(guò)程

1.口服吸收迅速，弱有機(jī)酸。2.吸收后被水解為乙酸和水楊酸。3.肝臟代謝。4.以代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出。阿司匹林（aspirin）

阿司匹林（乙酰水楊酸）體內(nèi)代謝過(guò)程阿司匹林（aspirin）阿司匹林藥物作用:解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕

抗血栓形成

不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)水楊酸反應(yīng)凝血障礙過(guò)敏反應(yīng)瑞氏綜合征藥物作用:不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

1、直接刺激–

惡心，嘔吐，上腹不適2、長(zhǎng)期使用

--胃黏膜損傷

（糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血）水楊酸反應(yīng)

劑量過(guò)大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。凝血障礙

出血傾向多見(jiàn)有凝血障礙或出血傾向的病人；術(shù)前；產(chǎn)前等不宜胃腸道反應(yīng)水楊酸反應(yīng)凝血障礙過(guò)敏反應(yīng)

皮疹阿司匹林哮喘禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者瑞氏綜合征(Reye’ssyndrome)1、少見(jiàn)，但后果嚴(yán)重2、兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者瑞氏綜合征是一種以急性腦病合并內(nèi)臟脂肪變性為特點(diǎn)的綜合征

過(guò)敏反應(yīng)瑞氏綜合征(Reye’ssyndrome)瑞氏綜成鹽

阿司匹林的結(jié)構(gòu)修飾的方法：成酰胺

成酯

其他成鹽阿司匹林的結(jié)構(gòu)修飾的方法：成酰胺成酯其他2）.苯胺類藥2）.苯胺類藥3）.吡唑酮類

這類藥物具有明顯的解熱鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，一般用于高熱和鎮(zhèn)痛，由于該類藥物過(guò)敏反應(yīng)多，對(duì)造血系統(tǒng)毒性較大，因而限制了他們的臨床應(yīng)用。3）.吡唑酮類這類藥物具有明顯的解熱鎮(zhèn)痛和一本品用于各種發(fā)熱的解熱,還可以治療急性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕以及頭痛等.本品用于各種發(fā)熱的解熱,還可以治療3.6新藥研究的途徑與新方法一.途徑：發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，進(jìn)而進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。先導(dǎo)化合物的尋找：從天然資源中篩選先導(dǎo)化合物組合化學(xué)活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物生命基礎(chǔ)過(guò)程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物3.6新藥研究的途徑與新方法一.途徑：發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，進(jìn)而植物中發(fā)現(xiàn)和分離有效成分青蒿素植物中發(fā)現(xiàn)和分離有效成分青蒿素為了提高先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)機(jī)率，從組合化學(xué)庫(kù)中篩選先導(dǎo)化合物已受到重視。組合化學(xué)實(shí)際是以隨機(jī)篩選為基礎(chǔ)的一種尋找新藥的高效形式，是以結(jié)構(gòu)單元的組合、連接為特征，平行、系統(tǒng)、反復(fù)的合成大量化學(xué)實(shí)體、形成組合化學(xué)庫(kù)的合成技術(shù)。為了提高先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)機(jī)率，從組合化學(xué)庫(kù)中篩有些藥物本身已有活性，在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性強(qiáng)、副作用小的代謝物，研究藥物代謝以發(fā)現(xiàn)活性代謝物也是尋找先導(dǎo)化合物的一種途徑。安定代謝有些藥物本身已有活性，在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性β-內(nèi)酰胺酶使青霉素水解，設(shè)計(jì)了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青酶烷砜酸，它能與靶酶結(jié)合，使酶失活，當(dāng)它與青霉素類合并用藥，增強(qiáng)抗菌活性。青酶烷砜酸β-內(nèi)酰胺酶使青霉素水解，設(shè)計(jì)了β-內(nèi)酰胺酶抑二.新藥研究的新方法1.分子水平上藥物新靶點(diǎn)的研究2.分子生物學(xué)及基因克隆技術(shù)的應(yīng)用3.新藥的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用4.藥物劑型和給藥方法的創(chuàng)新二.新藥研究的新方法1.分子水平上藥物新靶點(diǎn)的研究我國(guó)新藥研究開(kāi)發(fā)的主要進(jìn)展1.創(chuàng)新藥物研究

3.建立了新藥安全評(píng)價(jià)研究中心（GLP）及GLP重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2.啟動(dòng)建立新藥篩選中心和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室4.籌建了10個(gè)新藥臨床試驗(yàn)研究中心（GCP）

5.推動(dòng)中藥現(xiàn)代化

我國(guó)新藥研究開(kāi)發(fā)的主要進(jìn)展1.創(chuàng)新藥物研究3.建立了新藥安《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件本章總結(jié)本章總結(jié)作業(yè)1.簡(jiǎn)述表面活性劑的CMC、分類及其親水親油值。2.簡(jiǎn)述陰離子表面活性劑的結(jié)構(gòu)與生物降解的關(guān)系。3.表面活性劑的基本作用。4.兩性表面活性劑的突出特點(diǎn)有哪些。5.非離子表面活性劑的降解同哪些結(jié)構(gòu)因素有關(guān)。6.簡(jiǎn)述受體理論的理論要點(diǎn)。7.概述抗生素類藥物殺菌的作用方式及主要抗生素品種。8.抗腫瘤藥物的作用機(jī)理。9.簡(jiǎn)述抗生素藥物濫用的危害及防治措施。作業(yè)1.簡(jiǎn)述表面活性劑的CMC、分類及其親水親油值。第3章醫(yī)藥與中間體第3章醫(yī)藥與中間體本章教學(xué)目標(biāo)：

1.掌握抗腫瘤藥物及其藥理；

2.掌握抗生素藥物及其基本作用；

3.熟悉常見(jiàn)的心腦血管藥物；

4.熟悉解熱鎮(zhèn)痛類藥及其中間體；

5.了解藥物研究的新方法

本章教學(xué)重難點(diǎn)：抗腫瘤、抗生素類藥物及作用機(jī)理。本章教學(xué)目標(biāo)：醫(yī)藥按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物、抗菌藥物（包括抗生素）、抗精神失常藥、抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥、消化系統(tǒng)藥物、抗癌藥、呼吸系統(tǒng)藥、麻醉藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、抗組織胺藥、利尿脫水藥、腦血管障礙治療藥、抗寄生蟲(chóng)藥、降血糖藥、維生素類藥、激素類藥等

3.1概述醫(yī)藥按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物、抗菌藥物（包括抗生素）、抗腦白金（Melatonine)腦白金（Melatonine)感冒藥物快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾主要成份為對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生解熱作用感冒藥物快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾對(duì)乙白加黑成份:

每片含日用片夜用片

對(duì)乙酰氨基酚

325mg325mg

鹽酸偽麻黃堿30mg30mg

無(wú)水氫溴酸右美沙芬15mg15mg

鹽酸苯海拉明-25mg解熱鎮(zhèn)痛止咳藥白加黑成份:每片含日用片夜用片

鹽酸偽麻黃堿，具有選擇性收縮上呼吸道毛細(xì)血管，消除鼻咽部粘膜充血、減輕鼻塞癥狀。日用片在治療感冒中既可減輕上呼吸道粘膜充血，有明顯消除鼻塞、流涕、眼鼻搔癢、噴嚏、流淚等感冒的前期癥狀；又可治療由于感冒引起頭痛、發(fā)燒、咳嗽。

鹽酸苯海拉明為抗組胺藥，可減輕感冒所致的流涕、打噴嚏等過(guò)敏癥。無(wú)水氫溴酸右美沙芬為很好的鎮(zhèn)咳藥物鹽酸偽麻黃堿，具有選擇性收縮上呼吸道毛細(xì)血《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺鹽酸鹽，能有鎮(zhèn)靜，防暈動(dòng)，止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣?？惯^(guò)敏藥物N-甲基-3-甲氧基嗎啡烴，有鎮(zhèn)痛作用，但沒(méi)有嗎啡的成癮性和嗎啡樣的其它副作用。N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺鹽酸鹽，能有鎮(zhèn)靜，防暈阿莫西林阿莫西林非麻醉性的消炎鎮(zhèn)痛藥—(S)-酮咯酸

利尿藥：(S)-(-)-依托唑啉減肥藥—(S)-(+)-氟苯丙胺非麻醉性的消炎鎮(zhèn)痛藥利尿藥：(S)-(-)-依托唑啉減肥藥—氯胺酮(K粉)搖頭丸二乙酰嗎啡（海洛因）氯胺酮(K粉)搖頭丸二乙酰嗎啡一.藥物的基本知識(shí)1.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)又稱藥效學(xué)，主要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機(jī)制。2.受體理論從分子水平闡明病理生理過(guò)程的現(xiàn)象，解釋藥物的藥理作用，作用機(jī)制，藥物的分子結(jié)構(gòu)與效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。一.藥物的基本知識(shí)《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件(1)受體具有識(shí)別特異性配基(藥物)的能力，其識(shí)別的基礎(chǔ)是二者在化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)。(2)配基與受體結(jié)合后方可引發(fā)生物效應(yīng)，其結(jié)合具有特異性，飽和性和可逆性的特點(diǎn)。(3)與受體結(jié)合的配基，其生物效應(yīng)可分為激動(dòng)劑和拮抗劑。★受體理論的基本特征可歸納為：★受體理論的基本特征可歸納為：簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的處置的動(dòng)態(tài)變化。

3.藥物代謝動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的處置的動(dòng)態(tài)變化。3.藥物代二.藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物2.特異性結(jié)構(gòu)藥物該類藥物的藥性與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，主要與藥物的物理化學(xué)性質(zhì)如溶解度、解離度、表面張力有關(guān)。也稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物，藥物的生理活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。二.藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物該類藥效團(tuán)具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分的藥物，具有相同的藥理作用?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物，它們以相同的機(jī)理與同一受體鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用藥效團(tuán)具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分的藥物，具有相同的藥理作用?；瘜W(xué)三.藥物發(fā)展簡(jiǎn)史

（1）《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國(guó)最早的一部藥物學(xué)著作，早在公元一世紀(jì)前后就系統(tǒng)地總結(jié)了我國(guó)古代勞動(dòng)人民所積累的藥物知識(shí)。該書(shū)收載藥物365種，其中大部分藥物至今仍廣為應(yīng)用，如大黃導(dǎo)瀉、麻黃止喘、海藻治癭。常山截瘧等。

（2）《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典?！缎滦薇静荨繁任鞣阶钤绲募~倫堡藥典還早883年。

三.藥物發(fā)展簡(jiǎn)史（1）《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國(guó)最早的一部藥物

（3）《本草綱目》是明代（公元1596年）李時(shí)珍通過(guò)長(zhǎng)期從事醫(yī)藥實(shí)踐，行醫(yī)、采藥、考證、調(diào)查、總結(jié)用藥經(jīng)驗(yàn)等，寫(xiě)成的巨著，分52卷，收載藥物1892種，約190萬(wàn)字。他提出了科學(xué)的藥物分類法，敘述藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味和功能，促進(jìn)了祖國(guó)醫(yī)藥的發(fā)展。該書(shū)已受到國(guó)際醫(yī)藥界的廣泛重視，分別被譯成英、日、朝、德、法、俄；拉丁等國(guó)文字，對(duì)藥物學(xué)的發(fā)展作出了杰出貢獻(xiàn)。

（4）德國(guó)Serturner（1804）從阿片中提出嗎啡，用狗實(shí)驗(yàn)證明有鎮(zhèn)痛作用。

（5）法國(guó)

Magendi（1819）和

Bernald（1856），用青蛙做的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，分別確定了士的寧作用于脊髓，筒箭毒堿作用于神經(jīng)肌肉接頭，闡明了它們的藥理特點(diǎn)，為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的實(shí)驗(yàn)方法。

（3）《本草綱目》是明代（公元1596年）李時(shí)珍通過(guò)長(zhǎng)期從（6）在此基礎(chǔ)上，德國(guó)Buchheim及其Schmiedberg（1832～1921）創(chuàng)立了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，分析藥物的作用部位，從而對(duì)現(xiàn)代藥理學(xué)的建立和發(fā)展作出了偉大貢獻(xiàn)。

（7）本世紀(jì)初，德國(guó)Ehrich（1909）發(fā)現(xiàn)胂凡納明（606）能治療錐蟲(chóng)病和梅毒，從而開(kāi)始用合成藥物治療傳染病。

（8）德國(guó)Domagk（1935）發(fā)現(xiàn)磺胺類可治療細(xì)菌感染。

（9）英國(guó)Florey（1940）在Fleming（1928）研究的基礎(chǔ)上，從青霉菌培養(yǎng)液中分離出青霉素，并開(kāi)始將抗生素應(yīng)用于臨床，開(kāi)辟了抗寄生蟲(chóng)病和細(xì)菌感染的藥物治療，促進(jìn)了化學(xué)治療學(xué)（chemotherapy）的發(fā)展。

（6）在此基礎(chǔ)上，德國(guó)Buchheim及其Schmiedbe

（10）近年來(lái)，由于分子生物學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，以及新技術(shù)在藥理學(xué)中的應(yīng)用，藥理學(xué)有了很大發(fā)展。a）如對(duì)藥物作用機(jī)制的研究，已由原來(lái)的系統(tǒng)、器官水平，深入到細(xì)胞、亞細(xì)胞、受體、分子和量子水平；

b）已分離純化得到多種受體（如N膽堿受體等）；闡明了多種藥物對(duì)鈣；鈉、鉀離子通道的作用機(jī)制。

c）從中藥中提出的鎮(zhèn)痛藥羅通定，解痙藥山莨菪堿，強(qiáng)心式類藥羊角拗甙、黃夾甙和鈴蘭毒甙，抗瘧藥青蒿素，抗癌藥高三尖杉，喜樹(shù)堿和紫衫醇等，均在臨床有廣泛應(yīng)用

（10）近年來(lái)，由于分子生物學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，以及新技（11）在藥理學(xué)的深度和廣度方面，出現(xiàn)了許多藥理學(xué)的分支學(xué)科：

（a）如生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、量子藥理學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)等邊緣學(xué)科，分別從不同方面研究藥物作用的基本理論。

（b）近來(lái)還開(kāi)設(shè)了臨床藥理學(xué)，研究藥物和人體相互作用的規(guī)律、闡明藥物的臨床療效、藥物不良反應(yīng)與監(jiān)測(cè)，藥物相互作用以及新藥的臨床評(píng)價(jià)等。這些分支學(xué)科的建立和發(fā)展，大大充實(shí)與豐富了藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容。

（11）在藥理學(xué)的深度和廣度方面，出現(xiàn)了許多藥理學(xué)的分支學(xué)科3.2心血管藥物心血管藥物主要作用于心臟或心血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟的功能、調(diào)節(jié)血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)個(gè)部分的血液分配。強(qiáng)心苷是一類天然存在于植物或動(dòng)物(蟾蜍毒)的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力，并對(duì)心肌自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物，臨床主要用于冶療心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齊。一.強(qiáng)心苷類3.2心血管藥物心血管藥物主要作用于心臟或心血管系強(qiáng)心苷類心血管藥物強(qiáng)心苷類心血管藥物二.有機(jī)硝酸酯

有機(jī)硝酸酯類藥物是一類提供一氧化氮的藥物。用于治療心絞痛，起血管擴(kuò)張的作用。包括有機(jī)硝酸酯類、亞硝酸酯類、亞硝酸硫醇酯類等。該類藥物的特點(diǎn)是吸收快、起效快。名稱起效/min作用時(shí)間/min硝酸甘油硝酸異戊四醇酯四硝酸赤蘚醇酯硝酸異山梨醇酯亞硝酸異戊酯2201530.2530330180601二.有機(jī)硝酸酯有機(jī)硝酸酯類藥物是一類提供一氧化（1）片劑

有含化片和控釋口服片兩種

（2）貼膜

硝酸甘油貼膜以鋁箔為底襯，中間藥層為糊狀物，上面覆蓋橢圓形片狀釋藥膜，臨用時(shí)揭去保護(hù)層，貼于前胸、上臂、腹部等處。

（3）氣霧劑

它是將硝酸甘油乙醇溶液充于密閉的氣霧劑瓶?jī)?nèi)，在拋射劑的推動(dòng)下，藥液以霧狀噴入口腔，從而迅速通過(guò)口腔黏膜吸收而發(fā)揮藥效。(4)硝酸甘油注射劑

硝酸甘油（1）片劑有含化片和控釋口服片兩種硝酸甘油1.

普魯卡因胺白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。三.苯系衍生物合成過(guò)程參見(jiàn)課本P87用于治療心動(dòng)過(guò)速型的心律失常。1.普魯卡因胺三.苯系衍生物合成過(guò)程參見(jiàn)課本P87用于治療白色粉末，幾乎無(wú)臭，無(wú)味。熔點(diǎn)為200一204℃。易溶于水或乙醇，幾乎不溶于乙醚。2.美西津合成過(guò)程參見(jiàn)課本P88

作用屬于膜穩(wěn)定劑類型，適用于各種心律失常，對(duì)急性心肌梗塞和室性心律失常效果較好。白色粉末，幾乎無(wú)臭，無(wú)味。熔點(diǎn)為200一204℃用于降低血脂，主要針對(duì)膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。

四.苯氧乙酸類稱冠心平、安妥明，用于降血脂藥，能降低血漿纖維蛋白元含量和血小板的粘性，減少血栓的形成。其不良反應(yīng)是少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)有谷丙轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高的現(xiàn)象。

氯苯丁酯（Clofibratum）用于降低血脂，主要針對(duì)膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮氯苯丁酯的合成過(guò)程氯苯丁酯的合成過(guò)程五.其他雜環(huán)類（1）胍類（2）肼類五.其他雜環(huán)類（1）胍類★3.3抗腫瘤藥物及中間體

★抗代謝藥物通過(guò)對(duì)合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷進(jìn)行干擾，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。一、干擾核酸生物合成的藥物

常用抗代謝藥物有：嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物、嘧啶拮抗物等?！?.3抗腫瘤藥物及中間體★抗代謝藥物通過(guò)1.嘌呤類拮抗物巰嘌呤磺巰嘌呤鈉1.嘌呤類拮抗物巰嘌呤磺巰嘌呤鈉2.嘧啶拮抗物抗腫瘤效果較好，但毒性較大，可引起嚴(yán)重的消化道和骨髓抑制等副作用。2.嘧啶拮抗物抗腫瘤效果較好，但毒性較大，可引3.葉酸拮抗物

用于治療白血病.3.葉酸拮抗物用于治療白血病.烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)其他增生較快的正常細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的幅反應(yīng)，如惡心、嘔吐及脫發(fā)等。二.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物1.烷化劑

烷化劑作用機(jī)制：在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)，與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、羥基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的(1).氮芥類R稱為載體，可用來(lái)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等各方面性質(zhì)。β-氯乙胺基為烷化基團(tuán)，是抗腫瘤的功能基團(tuán)。(1).氮芥類R稱為載體，可用來(lái)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等(2).亞乙基亞胺類功能基團(tuán)：亞乙基亞胺(2).亞乙基亞胺類功能基團(tuán)：亞乙基亞胺(3).亞硝基脲類結(jié)構(gòu)持征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元。

(3).亞硝基脲類結(jié)構(gòu)持征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單2.金屬配合物抗腫瘤藥作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。

2.金屬配合物抗腫瘤藥作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻★3.4抗生素類藥物與中間體2.用途臨床應(yīng)用上，抑制病原菌生長(zhǎng)，治療細(xì)菌感染性急病。免疫抑制和刺激生長(zhǎng)作用。廣范用于醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、畜牧、食品、工業(yè)方面。1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代謝中所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)在很低的濃度下能抑制或殺滅其他微生物，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。

一.

概述★3.4抗生素類藥物與中間體2.用途1.抗生素的概念：3.抗生素發(fā)現(xiàn)歷史1929年發(fā)現(xiàn)青霉素、1940年青霉素作為藥品上市；1944年鏈霉素；1947年氯霉素；1948年金霉素；1949年四環(huán)素1950年土霉素1952年紅霉素1955年兩性霉素B，1957年卡那霉素1963年慶大霉素等3.抗生素發(fā)現(xiàn)歷史1929年發(fā)現(xiàn)青霉素、1940年青霉素作為

弗萊明青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)者是英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明。一天，弗萊明在他的一間簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)室里研究導(dǎo)致人體發(fā)熱的葡萄球菌。由于蓋子沒(méi)有蓋好，他發(fā)覺(jué)培養(yǎng)細(xì)菌用的瓊脂上附了一層青霉菌。這是從樓上的一位研究青霉菌的學(xué)者的窗口飄落進(jìn)來(lái)的。使弗萊明感到驚訝的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見(jiàn)了。這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)深深吸引了他，他設(shè)法培養(yǎng)這種霉菌進(jìn)行多次試驗(yàn)，證明青霉素可以在幾小時(shí)內(nèi)將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據(jù)此發(fā)明了葡萄球菌的克星—青霉素。1929年，弗萊明發(fā)表了學(xué)術(shù)論文，報(bào)告了他的發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)未引起重視，而且青霉素的提純問(wèn)題也還沒(méi)有解決。弗萊明青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)者1935年，英國(guó)牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和病理學(xué)家弗羅里對(duì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)大感興趣。錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅里負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物觀察試驗(yàn)。至此，青霉素的功效得到了證明。

弗羅里弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1935年，英國(guó)牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和病理學(xué)家弗羅里對(duì)弗萊l干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

青霉素類或頭孢菌素類l影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成

四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等l

抑制細(xì)菌核酸的合成

利福平l損傷細(xì)胞膜

多肽類、多烯類抗生素★4.抗生素類藥物作用機(jī)理l干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類或頭孢菌素類★4.抗生《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件l

β-內(nèi)酰胺類l

四環(huán)素類l

氯霉素類l

氨基糖苷類抗生素l

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素l

其他抗生素5.分類l

β-內(nèi)酰胺類5.分類二.β-內(nèi)酰胺類

1.藥物分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中含又有四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必須基團(tuán)。

在與細(xì)菌作用時(shí)，β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個(gè)原子組成，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開(kāi)環(huán)。二.β-內(nèi)酰胺類1.藥物分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在與細(xì)菌作用時(shí)細(xì)胞壁是包裹在微生物細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著細(xì)胞的形狀，保護(hù)其不因內(nèi)部的高滲透壓二破裂。細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，形成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。2.作用機(jī)理：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。3.分類：包括青霉素類和頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類。細(xì)胞壁是包裹在微生物細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著細(xì)胞的形青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。天然青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素。

4.青霉素類

青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。4.改變藥物的極性，易于通過(guò)細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。在適當(dāng)部位引入立體障礙的基團(tuán)可以克服耐藥性。青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團(tuán)，不能被取代。

青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系：青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系：側(cè)鏈修飾方法：酰氯法酸酐法N，N’-二環(huán)己碳二亞胺法固相酶法側(cè)鏈修飾方法：酰氯法5.頭孢菌素類

頭孢菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢菌屬的真菌所產(chǎn)生的抗生素。2頭孢菌素類5.頭孢菌素類頭孢菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢——親水性的側(cè)鏈口服吸收差，毒性比較小，對(duì)酸比較穩(wěn)定，與青霉素很少或無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)。天然頭孢菌素C——親水性的側(cè)鏈口服吸收差，毒性比較小，對(duì)酸比較穩(wěn)定，與青霉對(duì)抗菌效力有影響

影響抗生素效力和藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)

影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性抗菌譜的決定性基團(tuán)

2結(jié)構(gòu)改造的位置:對(duì)抗菌效力有影響影響抗生素效力影響對(duì)β-內(nèi)?？咕V的2結(jié)構(gòu)★

6.β-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng)

腎毒性過(guò)敏反應(yīng)神經(jīng)毒性血液系統(tǒng)損害胃腸道反應(yīng)二重感染★6.β-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng)腎毒性腎毒性

機(jī)理：進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞后選擇性的與線粒體膜結(jié)合，引起能量代謝障礙，線粒體呼吸管窘迫以致細(xì)胞壞死。腎毒性機(jī)理：進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞后選擇性的與線粒體膜結(jié)合，引癥狀：過(guò)敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血液惡病質(zhì)、膠原性疾病等過(guò)敏反應(yīng)。其中以遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)最大癥狀：（輕微）：頭痛、頭暈、感覺(jué)異常嚴(yán)重：精神錯(cuò)亂、譫妄，驚厥、癲癇如：頭孢酚（Cephalotin）、頭孢唑(Cefazolin)等可過(guò)敏反應(yīng)神經(jīng)毒性癥狀：過(guò)敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血液惡病質(zhì)、胃腸道反應(yīng)癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉二重感染廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖所造成的繼發(fā)感染。胃腸道反應(yīng)癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉二重感染廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)三.四環(huán)素類

四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗生素及半合成抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架。R1R2R3R4金霉素土霉素四環(huán)素-H-OH-H-OH-OH-OH-CH3-CH3-CH3-Cl-H-H詳見(jiàn)表5-5！三.四環(huán)素類四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成臨床應(yīng)用 首選

立克次氏體→斑疹傷寒支原體→肺炎不良反應(yīng) ①胃腸反應(yīng) ②二重感染 ③對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成

四.氯霉素類

氯霉素在鏈霉菌培養(yǎng)液中得到，其抗菌活性基團(tuán)為二氯乙酰胺基。

四.氯霉素類氯霉素在鏈霉菌培養(yǎng)液中得到，其抗菌活性基團(tuán)為臨床應(yīng)用首選傷寒、副傷寒斑疹傷寒、沙眼、結(jié)膜炎、敏感菌致嚴(yán)重感染不良反應(yīng)①抑制骨髓造血系統(tǒng)

a.可逆性血細(xì)胞減少

b.不可逆性再生障礙性貧血②其它過(guò)敏反應(yīng)、二重感染、胃腸反應(yīng)作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)合成臨床應(yīng)用首選不良反應(yīng)作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)合五.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。結(jié)構(gòu)特征為：分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四或十六元大環(huán)。類型：紅霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等。五.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)《精細(xì)化學(xué)品化學(xué)》第03章-醫(yī)藥與中間體課件3.5解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體一.概述1.解熱鎮(zhèn)痛藥大多作用于外周神經(jīng)，可使發(fā)熱病人體溫下降至正常，而不影響正常人的體溫。常用解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：水楊酸類，苯胺類，吡唑酮類。該類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是對(duì)頭痛、牙痛等效果好，對(duì)外傷性及內(nèi)臟平滑肌疼痛無(wú)效，其中一些藥還兼有抗炎作用。3.5解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體一.概述二.藥物作用機(jī)理前列腺素（PG）1.解熱作用二.藥物作用機(jī)理前列腺素（PG）1.解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響.

機(jī)理：抑制PG合成。（PG是致熱物質(zhì)）

發(fā)熱是機(jī)體一種防御反應(yīng)（巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞吞噬活動(dòng)增強(qiáng)，抗體生成增加等），且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對(duì)一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥；但熱度過(guò)高，可引起頭痛、失眠，甚至驚厥，適當(dāng)選用退燒藥降體溫是必要的，退燒是對(duì)癥，應(yīng)著重對(duì)因治療。解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響.解熱作用2.鎮(zhèn)痛作用2.鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn):

?適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛

?無(wú)效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛?無(wú)欣快現(xiàn)象，