ITP治療臨床研究進(jìn)展

主要內(nèi)容ITP疾病概況ITP一線治療研究進(jìn)展ITP二線治療研究進(jìn)展ITP是血液科常見的出血性疾病中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.ITP(immunethrombocytopenia)為一種獲得性自身免疫性出血性疾病多項流行病學(xué)研究顯示，ITP的年發(fā)病率約為5-10/10萬臨床以皮膚黏膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟甚至顱內(nèi)出血ITP約占出血性疾病總數(shù)的1/3秦平,侯明.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會繼續(xù)教育教材.育齡期女性與老年患者是ITP的高發(fā)人群秦平,侯明.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會繼續(xù)教育教材.SchoonenWM,etal.BrJHaematol.2009;145(2):235-44.ITP可發(fā)生于任何年齡段，育齡期女性發(fā)病率高于男性，女：男為1.2-1.9:11121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5960–6465–7475–8485–100Total年齡(歲)年均發(fā)病率

(每100,000人每年)女男N=1145占總患者30.9%育齡女性和老年人發(fā)病率高2老年ITP患者更易發(fā)生嚴(yán)重出血事件出血事件計數(shù)/(人*年）致死性出血風(fēng)險隨年齡增加而升高0.4%1.2%13%0.350.3050.100.050.00<4040–60>60年齡(歲）各種嚴(yán)重出血發(fā)生比例1.CohenYC,etal.ArchInternMed.2000;160(11):1630-8.2.FloresA,etal.SeminHematol.2013,50:S26-S30.

ITP患者的預(yù)期壽命顯著低于非ITP人群CohenYC,etal.ArchInternMed.2000;160(11):1630-8.患者年齡患者年齡預(yù)期壽命(生命調(diào)整年)預(yù)期壽命（年）ITP（血小板計數(shù)<30X109/L）非ITP一項臨床研究，納入1817例ITP（血小板計數(shù)<30X109/L)患者，旨在觀察ITP患者的出血風(fēng)險和對預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，ITP患者出血風(fēng)險高，出血事件明顯縮短患者預(yù)期壽命?；颊吣挲gITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者M(jìn)cMillanR,etal.AmJHematol.2008;83(2):150-4.SF-36生活質(zhì)量評分SF-36生活質(zhì)量評分SF-36生活質(zhì)量評分量表與ITP患者比較，高血壓（P<0.0001）關(guān)節(jié)炎（P=0.0014）癌癥（P=0.0003）糖尿?。≒=0.52）健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人血小板破壞增加和血小板生成減少是ITP的

兩大重要發(fā)生機(jī)制血小板破壞增加血小板生成減少中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.血小板生成減少同樣是ITP發(fā)病的重要原因

1.Wei,etal.NatMed.2008;14(9):917-8.2.秦平,侯明.臨床血液學(xué)雜志.2013.26(3):151-155.抗血小板自身抗體的產(chǎn)生介導(dǎo)血小板破壞的自身抗體或者細(xì)胞毒Ｔ細(xì)胞可損傷巨核細(xì)胞或抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，造成ITP患者血小板生成減少2巨核細(xì)胞成熟障礙-被吞噬或凋亡導(dǎo)致血小板生成減少Ｔ細(xì)胞參與抗體的生成抗巨核細(xì)胞抗體ITP患者的TPO水平相對缺乏

Houetal.BrJHaematol.1998;101:420-4減少血小板破壞-Steroids（甾體類激素）-Splenectomy（切脾）-IVIg（免疫球蛋白）-免疫抑制劑（硫唑嘌呤；環(huán)孢素A；達(dá)那唑；抗CD20單克隆抗體；長春堿類等）增加血小板生成rhTPO（特比澳）-AMG531（雷米斯?。?Eltrombopag（艾曲泊帕）針對ITP發(fā)病機(jī)制的治療措施特比澳是目前我國唯一針對“血小板生成減少”機(jī)制的ITP治療藥物ITP的治療原則與目標(biāo)治療原則ITP患者（PLT<30X109/L），應(yīng)使用藥物積極治療；若患者有出血癥狀，無論此時血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療治療目標(biāo)（特別是重癥ITP患者PLT<10X109/L）快速提高血小板至安全水平（50X109/L以上）減少治療副作用的發(fā)生降低治療成本（縮短住院天數(shù)、減少復(fù)發(fā)）ITP的一線治療方案：糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白病史、查體、血常規(guī)、血涂片、X線胸片、B超、風(fēng)濕系列、APA、HIV/HCV、抗甲狀腺抗體、骨髓等緊急治療：血小板輸注靜脈丙種球蛋白甲潑尼龍重組人活化因子VIIa一線治療：糖皮質(zhì)激素（大劑量地塞米松或潑尼龍）或靜脈丙種球蛋白ITP觀察PLT<10x109/L嚴(yán)重出血或存在出血風(fēng)險PLT≥30x109/L無出血Conventionalprednisonevshigh-dosedexamethasoneOneortwocoursesofHD-DexdemonstratedhigherCRrate,shortertimetoresponseandlessadverseeventsthanPDN.YuWei,etal,ConventionalOralPrednisoneVersusHigh-DoseDexamethasoneforManagementofAdultImmuneThrombocytopenia:AProspectiveRandomizedMulticenterClinicalTrial,2014ASHabstract,1455大部分ITP患者近期可以獲得滿意療效，但仍有約1/3患者初始經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效2/3患者服用糖皮質(zhì)激素后2-4周出現(xiàn)治療反應(yīng)2目前，ITP患者使用糖皮質(zhì)激素治療失敗的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，可能與患者年齡、受體表達(dá)等多種因素有關(guān)1/3患者使用糖皮質(zhì)激素治療失敗1汪?？?等.中華全科醫(yī)學(xué).2009;7(7):738-739.英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會.成人、兒童和孕婦特發(fā)性血小板減少性紫癜診治指南.2004.糖皮質(zhì)激素誘發(fā)多種不良反應(yīng)干擾糖代謝，升高血糖；合并糖尿病的患者要監(jiān)控血糖糖皮質(zhì)激素治療會干擾兒童的生長發(fā)育長期應(yīng)用部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，尤其是老年患者1.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.2.侯明.中華血液學(xué)雜志.2012,33(9):697-8.糖皮質(zhì)激素引起鈉水潴留，升高血壓，加重心臟負(fù)擔(dān)，合并心腦血管疾病的患者監(jiān)控血壓使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔降低身體抵抗力，誘發(fā)各種感染ITP伴某些疾病患者應(yīng)慎用和禁用糖皮質(zhì)激素慎用/禁用糖皮質(zhì)激素BECDA伴肝炎活動患者伴糖尿病患者伴發(fā)腫瘤患者伴心衰患者伴消化道出血患者使用糖皮質(zhì)激素治療ITP，已有死亡病例報道使用糖皮質(zhì)激素治療ITP，已有感染死亡報道伍偉平,等.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.2011.27(5):741-742.熊金元,等.內(nèi)科急危重癥雜志.2004.10(3):184.丙種球蛋白易感染不良反應(yīng)費(fèi)用高昂來源緊張丙種球蛋白治療ITP的局限性可能發(fā)生類過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)過敏性休克等副作用1按照400mg/kg/天，50kg體重，500-600元（2.5g）/瓶，療程5天費(fèi)用：500*8*5=2萬-2.4萬供應(yīng)不足，容易缺貨血制品，易感染HCV、HIV等丙種球蛋白說明書.ITP診斷與治療中國專家共識推薦：促血小板生成類藥物（TPO和TPO受體激動劑）治療ITP中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.本研究結(jié)果與目前ITP常規(guī)治療用藥結(jié)果的初步比較

Chengetal.Zajaetal.Sifetal.本研究*

藥物RR藥物RR藥物RR藥物RR持續(xù)反應(yīng)(50x109/L)D

47%R+D63%R+D58%D+E

75%D36%D37%持續(xù)完全反應(yīng)(100x109/L)R+D53%

D+E50%D33%持續(xù)完全反應(yīng)(150x109/L)R+D43%

D+E

50%D25%初始反應(yīng)(30-50x109/L)D85%R+D46%

D+E

100%D37%注：RR:反應(yīng)率D:地塞米松,R:利妥昔單抗,E:艾曲波帕

*本研究的初步隨訪情況來自于12例中的4例DavidGomez-Almaguer,etal.2013ASH:Abstrsct3544TPO-RA聯(lián)合激素一線治療ITP：較單用激素或聯(lián)合免疫抑制劑反應(yīng)率更高D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243特比澳聯(lián)合激素治療：快速起效，3天血小板升至安全水平顧史洋,莊靜麗,等.中華血液學(xué)雜志.2013.34(10):883-886.**血小板計數(shù)（X109/L）*一項隨機(jī)、對照臨床研究，納入62例新診斷重度ITP患者，分為試驗組和對照組治療，試驗組接受特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天，甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對照組接受甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時兩組均可予以其他對癥支持治療，結(jié)果顯示，特比澳聯(lián)合激素較激素單藥治療，血小板恢復(fù)快。血小板升高至100X109L，即可出院治療，快速升高血小板可以有效縮短住院天數(shù)，減少出血風(fēng)險，降低血小板輸注P值均＜0.05TPO聯(lián)合激素治療：完全反應(yīng)率更高、療效更持久完全反應(yīng)率顧史洋,莊靜麗,等.中華血液學(xué)雜志.2013.34(10):883-886.一項隨機(jī)、對照臨床研究，納入62例新診斷重度ITP患者，分為試驗組和對照組治療，試驗組接受特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天，甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對照組接受甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時兩組均可予以其他對癥支持治療，結(jié)果顯示，特比澳聯(lián)合激素較激素單藥治療，完全反應(yīng)率更高且療效持久。停藥后21天，完全反應(yīng)率仍顯著高于激素單藥治療TPO治療ITP不良反應(yīng)輕微，耐受性好TPO主要不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈和乏力，未報道嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)的不良反應(yīng)可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解不良反應(yīng)發(fā)生率一項多中心、隨機(jī)開放、空白對照臨床研究，納入140例激素治療失敗ITP患者，接受rhTPO300U/kg×14d治療，結(jié)果顯示，TPO治療ITP，耐受性良好。WangS,etal.IntJHematol.2012;96(2):222-8.TPO-RA類藥物在>65歲ITP患者中的初始使用率較≤65人群逐漸增加MoulisG,etal.AutoimmunRev.2015;14(2):168-73.

患者使用百分比一項法國以全國人口為基礎(chǔ)的調(diào)查，納入443例ITP患者，旨在觀察ITP患者使用非糖皮質(zhì)激素治療的情況，結(jié)果顯示，TPO-RA在年齡>65歲ITP患者中的使用較≤65歲人群有所增加。一線治療小結(jié)ITP是常見的出血性疾病且嚴(yán)重影響患者的生命及生活質(zhì)量；現(xiàn)有一線治療方案雖得到了臨床廣泛共識，但也存在較多局限性，因此需要進(jìn)行優(yōu)化；特比澳聯(lián)合激素治療初始重癥患者較單用激素，血小板更快達(dá)到安全范圍；糖皮質(zhì)激素治療失敗，血小板計數(shù)仍<30X109/L

需尋求其他治療方案中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.糖皮質(zhì)激素治療失敗患者，血小板計數(shù)仍<30X109/L，有出血，需尋求其他治療方案初始使用糖皮質(zhì)激素，療效穩(wěn)定后劑量至最小維持量（≤15mg/d），如不能維持，應(yīng)考慮二線治療方案2012成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識2012成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與

治療中國專家共識二線治療方案二線治療方案脾切除硫唑嘌呤達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體長春堿類環(huán)孢素ATPO及其受體激動劑:如特比澳中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.免疫抑制藥物即使經(jīng)脾切除治療，20%-30%的患者仍存在失敗或復(fù)發(fā)28%患者經(jīng)脾切除治療仍失敗11.MikhaelJ,etal.AmJHematol.2009;84(11):743-8.2.WangT,etal.EurJHaematol.2005;75(5):424-9.19.5%患者經(jīng)脾切除治療仍復(fù)發(fā)2一項我國完成的回顧性臨床調(diào)查，納入211例慢性ITP行切脾治療患者，旨在觀察切脾治療ITP的療效，149例患者隨訪時間超過6個月，結(jié)果顯示，即使切脾治療，患者復(fù)發(fā)率高。一項系統(tǒng)分析，納入170項研究，包括1223例行切脾治療ITP患者，旨在觀察切脾治療ITP的遠(yuǎn)期失敗率，結(jié)果顯示，即使經(jīng)切脾治療，患者5年失敗率高。ComplicationsaftersplenectomyLong-termsplenectomizedpatientshavenotonlyanincreaseriskoflife-threateninginfections,butalsoanincreasedriskofthromboembolic,andcardiovascularevents.MonthsaftersplenectomyMonthsaftersplenectomyCardiovasculareventsThromboemboliceventsLan-huongThai,etal,Long-TermComplicationsafterSplenectomyinAdultChronicImmuneThrombocytopeniawithaMinimumFollowupof10Years.FirstResultsfromaSingle-CenterCase-ControlStudyin140PatientswithPrimaryITP,2014ASHabstract,232SplenectomyresponsepredictorTheplateletcountonpostoperativeday1isasignificantpredictoroflongtermresponsetosplenectomy,withalmost4-foldincreasedprobabilityofachievingremissionifthisvalueis>112x109/L.ShylajaMani,etalTheDay1PostoperativePlateletCountPredictsSplenectomyResponseinPatientswithImmuneThrombocytopenia(ITP),2014ASHabstract,1448免疫抑制類藥物治療ITP存在較高比例的無效免疫抑制藥物不應(yīng)答/無效患者比例硫唑嘌呤治療4-6周，不應(yīng)答率36%1達(dá)那唑+長春新堿治療8個月，不應(yīng)答率41.2%2抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）治療4周，不應(yīng)答率46%3長春新堿治療8周，無效率66.7%4環(huán)孢素A治療4周，不應(yīng)答率45%5QuiquandonI,etal.

BrJHaematol.1990Feb;74(2):223-8.裘紅英,等.2002..浙江省醫(yī)學(xué)會成立70周年紀(jì)念大會暨2002年浙江省內(nèi)科系統(tǒng)學(xué)術(shù)交流會.CooperN,etal.BrJHaematol.2004;125(2):232-9.范蕓,等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2008.27(4):276-279.Kappers-KlunneMC,etal.BrJHaematol.2001;114(1):121-5.TPO是我國目前唯一針對ITP“血小板生成減少”機(jī)制的藥物特比澳是我國唯一針對

“血小板生成減少”機(jī)制的ITP治療藥物中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.TPO快速升高血小板計數(shù)BusselJB,ProvanD,KovalevaL,etal.Lancet.2009;373(9664):641-648.KuterDJ,BusselJB,LyonsRM,SenecalFM,etal.Lancet.2008;371(9610):395-403.WangSJ,YangRC,ZouP,etal.IntJHematol.2012;96(2):222-2228.ArnoldDM,DentaliF,CrowtherMA,MeyerRM,CookRJ,SigouinC,etal.AnnInternMed.2007;146:25-33治療措施 起效時間*（天）達(dá)峰時間（天）重組人血小板生成素（rhTPO，特比澳）3-712-14硫唑嘌呤30-9030-180達(dá)那唑14-9028-180利妥昔單抗7-5614-180長春新堿7-147-42長春花堿酰胺7-147-42多項臨床研究有力驗證TPO對ITP的治療效果文獻(xiàn)年份文獻(xiàn)標(biāo)題納入患者特征有效率2013年重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥新診斷原發(fā)免疫性血小板減少癥患者臨床觀察62例新診斷重度ITP患者81%22013年重組人血小板生成素治療老年慢性免疫性血小板減少性紫癜的療效觀察25例慢性ITP老年患者80%42010年重組人血小板生成素治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的多中心隨機(jī)對照臨床試驗140例激素治療失敗ITP患者66.7%52009年重組人血小板生成素治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床對照試驗21例糖皮質(zhì)激素治療失敗，且不接受脾切除治療或脾切除治療無效84.2%32004年重組人血小板生成素治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的多中心臨床試驗82例正規(guī)糖皮質(zhì)激素和達(dá)那唑、免疫抑制劑治療或脾切除術(shù)無效患者85.3%11.顧史洋,莊靜麗,等.中華血液學(xué)雜志.2013.34(10):883-886.2.劉雋,等.中國臨床醫(yī)學(xué).2013;20(3):390-392.3.王書杰,等.血栓與止血學(xué).2010;15(4):149-157.4.趙娟,等.臨床血液學(xué)雜志.2009;22(9):457-459.5.趙永強(qiáng),等.中華內(nèi)科雜志.2004;43(8):608-610.TPO單藥治療14天：3天快速起效

有效率高達(dá)85.3%一項多中心臨床研究，納入82例經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素和達(dá)那唑、免疫抑制劑治療或脾切除術(shù)無效ITP患者，血小板計數(shù)<30×109/L，接受rhTPO300U/kg×14d治療，結(jié)果顯示，TPO單藥治療ITP，快速升高血小板計數(shù)，有效率高。趙永強(qiáng),等.

中華內(nèi)科雜志.2004;43(8):608-610.*P<0.01***********停藥14天后，血小板水平仍顯著高于治療前水平治療第3天后，血小板水平即顯著升高85.3%有效率高達(dá)85.3%TPO單藥治療14天：總有效率高達(dá)80%

療效持久即使停用特比澳，療效仍顯著高于治療前水平血小板計數(shù)（X109/L）一項臨床研究，納入25例慢性ITP老年患者（68-70歲，ITP病程>1年，血小板<30×109/L），旨在評價重組人血小板生成素治療ITP的臨床療效和不良反應(yīng)，患者接受皮下注射rhTPO300u／(kg·d)，每天1次，共14d或至血小板計數(shù)≥100X109／L時，停止給藥，停藥后繼續(xù)觀察14d。結(jié)果顯示，使用特比澳治療ITP有效率高，且療效持久?？傆行?完全反應(yīng)率+有效率。劉雋,等.中國臨床醫(yī)學(xué).2013;20(3):390-392.P<0.01TPO單藥維持治療12周：有效率高達(dá)83%維持周數(shù)N=注：每周治療有效（血小板計數(shù)≥30×109/L）的患者比例。W4：92.65%（63/68）W8：81.63%（40/49）W12：83.33%（30/36）N=91例。其中3例入組前血小板恢復(fù)到正常入組后未參與維持治療EltrombopagmaintenancetherapyMaintenancetherapywasmanageableandwell-tolerated.Itmaybeaneffectivealternativeforpatientswhocannotdiscontinuethedrug.FrancescoIuliano,etal,EffectivenessandSafetyofLowDoseEltrombopagTwiceWeeklyinITPPatientsThatAchievedCRafter50mgDailyStandardDose,2014ASHabstract,27887CRITPpatientsaftereltrombopaginductiontherapy(50mgqd)maintenancetherapy(25mgevery3days)1patient:tooearlytobeevaluated6patientsAllmaintainedasafeplateletcount.Norelapse.

Noadverseevents

.DiscontinuationofeltrombopagPlateletresponsefollowingeltrombopagcessationmaybesustainedinnearlyhalfofadultpatientswithprimaryITPafterCRwitheltrombopag.260ITPpatients77%(201/260)CR80/201Eltrombopagwasdiscontinued49evalublepatients45%(22/49