藥物設計學考試題庫及答案

一選擇題.以下哪個不是生物信息的特征DA級聯(lián)反應 B網絡結構 C多樣性 D不可逆性.體內信號轉導的主體是AA蛋白質 B小分子物質 C多糖 D脂質.凡是由細胞分泌的，能夠調節(jié)特定靶細胞生理活動的化學物質都稱為細胞間物質，稱為第一信使，它屬于DA物理信號 B機械力C生物體外信號 D化學信號.下列哪個不是細胞間化學信號分子的特點BA特異性 B持續(xù)性C時間效應各異 D復雜性.第三信使是下列哪種物質 CA花生四烯酸 B二十碳酸類CDNA結合蛋白 D磷脂酰肌醇.基于調節(jié)第二信使的藥物設計不是AA維生素D受體配體的藥物設計B調節(jié)cAMP和cGMP信號通路的藥物設計C調節(jié)激酶系統(tǒng)的藥物設計D調節(jié)鈣的藥物設計.下列哪個是基于調節(jié)第三信使的藥物設計AA過氧化物酶體增殖因子活化受體配體的藥物設計B磷酸二酯酶抑制劑活化受體配體的藥物設計C磷酸二酯酶V的抑制劑活化受體配體的藥物設計D糖原合成激酶-3抑制劑活化受體配體的藥物設計.不是對信號轉導系統(tǒng)的藥物干預的選項是A影響信號分子的藥物B影響信號接受系統(tǒng)的藥物C影響信號傳輸系統(tǒng)的藥物D影響細胞內信號轉導系統(tǒng)的藥物.生物體內瞟呤核苷酸的合成除了補救合成外，還有（）A.從頭合成B.中間合成C.最后合成D.中間體合成.（）是嘧啶生物合成的重要中間體A.天冬氨酸B.氨甲酰磷酸C.乳清苷酸D.谷氨酰胺.既是核酸生物合成的代謝產物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子的是（）A.核苷B.磷酸C.戊糖D葉酸.氨基瞟呤和甲氨瞟呤是最早用于腫瘤臨床治療的（）還原酶抑制劑A.血清鐵蛋白B.黏蛋白C.二氫葉酸D.甲胎蛋白.（問以影響IMP、AMP或GMP的形成，從而抑制DNA和RNA的合成A.次黃瞟呤B.鳥瞟呤C.腺甘酸D.巰瞟呤核苷酸.下列哪個不是反義藥物與傳統(tǒng)藥物的區(qū)別（）A.特異性較強B.信息量較大q反義藥物以核酸為靶點D副作用可能較多1在目前已知的500多種藥物作用靶標中，酶是最重要的一類，約占（）A.25% B.40% C.45% D.50%.酶的激活作用不包括以下（）A.酶原的激活 B.酶的變構激活C.酶的共價修飾激活 D.酶的活性位點激活.（）定量的描述了穩(wěn)態(tài)條件下酶催化反應的動力學參數(shù)。A.米式方程 B.米歇爾方程C.Hansch方程 D.Whitney方程.下面哪個不是從動力學角度劃分酶抑制劑的（）A.快速結合 B.緩慢結合C.快速-緊密結合 D.緩慢-緊密結合.藥物的酶抑制劑不具備以下哪種特征（）A.對靶酶的抑制活性 B.對靶酶的特異性C.對靶酶的高效性 D.良好的藥物代謝與動力學性質.以下哪種不是已上市的DDPIV抑制劑（）A.西他歹1」汀 B.維格歹I」汀C.沙格歹1」汀 口.阿格歹1」汀.腺苷脫氨基酶可以使腺苷脫氨基生成肌苷的反應速度提高（）倍。A.1013C.1011 D.1012A.1013.（）系統(tǒng)是機體重要的體液調節(jié)系統(tǒng)A.腎素-血管緊張素 B.胰島素C.促甲狀腺激素 D.腎上腺素.（）是引起全球艾滋病蔓延的主要病原體A.HIV-1 B.HIV-2C.HSV D.VZV答案1.C2.D3.A4.C5.C6.D7.D8.A9.A1、肽分子中使原子或原子團結合在一起的力是（B）A.共價鍵B.非共價鍵C.非極性鍵D極性鍵2、下列哪個不是肽類藥物的缺點（D）A.易被內源性肽酶快速降解8才非泄快、作用時間短C.不能透過血腦屏障D.可以在低數(shù)量級顯示出受體親和力3、下列關于氨肽酶N錯誤的是（D）A.是一種金屬內切蛋白酶B.是一種蛋白水解酶C.表達于腫瘤細胞表面口.其催化化學中心有一個鎂離子4、類肽常見的修飾方法不包括（D）A.環(huán)化修飾8.引入限制性氨基酸C.骨架修飾D.三級結構模擬物5、關于B-分泌酶錯誤的是（A）AK活性部位有相對親水性、短厚的特點B.抑制B-分泌酶是治療阿爾茨海默病一條非常有前景的途徑C.它是產生B-淀粉樣蛋白的關鍵酶D.可在B-分泌酶底物的肽序列中引入Sta來設計B-分泌酶抑制劑6、類似物設計的常用途徑不包括（D）A.生物電子等排取代。B.環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）。C.烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構體。D調節(jié)藥物所處溶劑的PH7、鈦二級結構的模擬結構不包括（B）A.a-螺旋模擬物B.B-螺旋模擬物轉角模擬物D.0-折疊模擬物1藥物從給藥部位吸收進入血液后由循環(huán)系統(tǒng)轉運至體內各臟器組織（包括靶組織）的過程稱為（B）A藥物的轉移B藥物的分布C藥物的轉運D藥物的吸收2藥物排泄的主要途徑（D）A肺和口腔排泄B口腔和皮膚排泄C皮膚和腎排泄D腎排泄和肝消除3可以有效改善藥物水溶性的方法是（A）A增加離子化基團B增加親脂性C降低親脂性D增加親水性（B）一般被用來描述化合物的代謝速度和程度，是影響藥物的ADMET性質的主要因素之一。A透膜性B代謝穩(wěn)定性C代謝清除率D代謝活性hERG通道阻滯劑的共性結構特征不包括（D）A一個堿性氮離子B親脂性較強C缺乏陰離子基團D一個酸性離子6化合物的（A）性質是影響其能否成藥的關鍵因素。AADMETBADMTECAMTEDDADEMT7（A）是藥物具有選擇性作用的前提。A特異性分布B專一性分布C均勻分布D特定分布1前藥設計的目的不包括下列哪項（D）A促進藥物吸收B提高藥物在作用部位的特異性C遮蔽藥物的不適氣味D為了降低成本2下列藥物屬于前藥的是（A）A磷苯妥英鈉B青霉素C新斯的明D強心苷3青霉素類抗生素海他西林制成前藥的目的是（B）A提高藥物在作用部位的特異性B提高穩(wěn)定性延長作用時間C增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑D為了降低成本4下列藥物不屬于孿藥的是（D）A對乙酰氨基酚一布洛芬B萘普生一對乙酰氨基酚C普齊地洛D奧美拉唑5生物前體藥物的活化方法不包括（A）A硝化活化B氧化活化C還原活化D消除活化6前藥設計的原則不包括下列哪項（C）A共價鍵連接，在體內經酶解或化學斷裂B前藥本身鸚鵡火星或活性低于母藥C載體分子應無毒且具生理活性D前藥在體內能定量轉化7哌氨托美丁制成前藥的目的是（B）A提高患者的依從性B提高藥物在作用部位的特異性C延長作用時間D促進藥物吸收.組合庫的構建方法之一的平行法不包括以下哪一項（D）A.多針法B.茶葉袋法C.點陣法D.裂分法.抗菌化合物等化合物庫的建立主要應用以下哪種技術（A）A.平行法B.裂分法C,物理法D.基因工程技術.點陣法是以（A）為固相載體的合成技術A.纖維素制片B.聚苯乙烯二酯C.聚乙烯小棒D以上答案均不正確.組合庫合成技術不包括以下哪一項（A）

A.氣相合成技術B.固相合成技術C.液相合成技術D.動態(tài)組合化學.下列哪一項不屬于高通量篩選技術（D）A.化合物樣品庫8.自動物操作系統(tǒng)C.高效率數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)D.固相合成技術.高通量篩選中最常見的篩選方法（A）A.均相篩選法B.紫外可見篩選技術C.化學發(fā)光篩選技術D.鄰近閃爍篩選技術.高通量藥物篩選方法的步驟不包括（A）A.計算機虛擬篩選B.初篩和復篩^深入篩選D確證篩選.一般來說，基于片段分子的設計研究可以分成三個階段，下列哪項TOC\o"1-5"\h\z不是（ ）A片段篩選 B片段與藥靶復合的結構確證C片段鏈接 D基于片段構建新分子.片段與靶的結合力一般比較弱，通常為（）級AmmolBnmolC|imol Dmol.下列哪一項不是基于片段分子設計的研究方法（ ）A片段庫的建立A片段庫的建立C片段庫的檢測4.電噴霧電離質譜是（A共價結合C離子結合B片段庫的篩選D結構信息的確定）檢測的代表方法B非共價結合D非離子結合.（）技術是研究分子結構最有效和最精準的方法A離子共振技術 B磁共振技術C質譜技術 DX-射線單晶衍射技術TOC\o"1-5"\h\z.一般來說，將先導化合物優(yōu)化至候選藥物的過程會伴隨著化合物分子量和疏水性的（ ）A升高B降低C不變D先升高后降低.過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是治療2型糖尿病的重要靶點，它有三種亞型，下列哪項不是（ ）APPARa BPPARB CPPAR丫 DPPARs.下列哪項不是從片段到先導化合物的設計方法（ ）A片段生長法 B片段連接法C片段自組裝法 D片段拆分法.（ ）是治療老年癡呆的重要靶點A神經氨酸酶抑制劑 B乙酰膽堿酯酶抑制劑C尿激酶抑制劑 D基質金屬蛋白酶抑制劑.一般來說，兩個mmol級活性的片段能夠連接或融合為一個（ ）級的新化合物，這種現(xiàn)象稱為〃加和效應〃AmmolBnmolC|imol Dmol答案1C2A3C4B5D6A7B8D9B10C二填空題.理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。.多肽有三種不同形式：無分支開鏈多肽、分支開鏈多肽和環(huán)狀多肽。.蛋白質的三級結構主要是靠氫鍵、鹽鍵及疏水鍵來維系。.青霉素的抗菌作用是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的轉肽酶生成共價鍵。.參與蛋白質生物合成的RNA有三種：mRNA、tRNA和rRNA。.生物靶點可分別以受體、酶、離子通道和核酸為靶點進行分類。.肽和蛋白質是由相同或不同的一一經酰氨鍵縮和形成開鏈或環(huán)狀聚合物（氨基酸）.肽分子相互作用的本質為非共價鍵作用，包括有——,——,——,是由肽鍵和側鏈上特定基團的性質所決定，對維持多肽或蛋白質的結構和功能起重要的作用。（鹽橋鍵，疏水作用，氫鍵）.——產生與甲狀腺特異細胞（降鈣素或甲狀腺激素）.以內源性生物活性肽為先導物，設計類肽的途徑有，一通過改變天然活性肽的分子結構，——；二設計非肽模擬物。（衍生出活性肽的類似物或非肽類化合物）.在生物活性肽的序列中，引入限制性氨基酸的主要目的是獲得柔性肽分子構像的局部限制，尤其是限制——和——鍵的旋轉及由共價和非共價空間相互作用引發(fā)的側鏈構像變化。（N-C和C-C（O））.類肽設計的重要方法是——。（通過生物等排置換法對肽骨架進行修飾）.目前，常用的識別片段技術主要有生物化學檢測、表面等離子、（磁共振X（質譜\x-射線單晶衍射。.磁共振技術篩選片段的方法一般分為兩種：（檢測配體的篩選）（檢測受體的篩選）.質譜檢測技術分為非公價結合法和共價結合法。（電噴霧電離質譜）是非共價結合檢測的代表方法，（tether技術）是共價結合檢測的代表方法。.結晶篩選不僅可以檢測片段是否（結合），而且還能精確地檢測出結合在靶蛋白的（具體位置）.從片段到先導化合物的設計方法主要分為以下三種：（片段生長）、（片段鏈接）片段融合、（片段自組裝法）。.一般來說，兩個mmol級活性的片段能夠連接或融合為一個umol級的新化合物，這種現(xiàn)象稱為〃（加和效應九基質金屬蛋白酶是（抗腫瘤藥物）作用靶點。乙酰膽堿酯酶抑制劑是治療（老年癡呆）的重要靶點.化學基因組學將化學和生命科學相結合，采用組合化學和高通量篩選技術，利用小分子化合物作為探針，探究生理和病理的生物學途徑，研究靶蛋白和基因的結構和功能。.化學信息學是在化學計量學和計算化學的基礎上演化和發(fā)展起來的。.化學數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學信息的創(chuàng)建、存儲和展示。.化學基因組學有正向化學基因組學和反向化學基因組學。.化學基因組學的關鍵技術是化合物庫的建立、高通量篩選和靶點蛋白的鑒定。.化學基因組學的技術有質譜技術、磁共振技術、差熱分析法和其他新技術。1、類藥性是（ ）和（ ）的總和。藥代動力學性質安全性2、（ \（）和（）是基于理化性質的類藥性評價。親脂性pKa水溶性3、（）用于評價化合物通過生物膜的能力，是口服藥物生物利用度高低的決定因素之一。 透膜性4、常用的表示血腦屏障穿透能力的目標參數(shù)是（ ）。 血腦分配系數(shù)5、用（）替代酯基常?？商岣呋衔锏拇x穩(wěn)定性。 酰胺基6、ADMET包括吸收、分布、代謝、排泄和（）。 毒性三名詞解釋組合化學：是將一些基于小分子構建模塊通過化學或者生物合成手段，將他們系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結構多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。高通量篩選技術：是指以分子水平和細胞水平的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行實驗過程，以靈敏快速的檢測儀器采集實驗結果數(shù)據(jù)，以計算機對實驗數(shù)據(jù)操作進行分析處理，同一時間對數(shù)千萬樣品檢測，并以相應的數(shù)據(jù)庫支持整體運轉的體系?；瘜W信息學：是一門應用信息學方法來解決化學問題的學科，研究的范圍是化合物的性質和轉化。生物信息學：是應用數(shù)學，信息學，統(tǒng)計學和計算機科學的方法研究生物學的問題?；谄蔚乃幬镌O計：將隨機篩選和基于結構的藥物設計有機結合的藥物發(fā)現(xiàn)新方法.組合化學是將一些基本小分子構建模塊通過（化學合成）或（生物合成）的手段，將它們系統(tǒng)地裝配成不同組合，由此得到大量具有結構多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。.組合庫的構建方法通常分為（平行法）和（裂分法）.組合庫合成技術既可以采用固相也可以采用液相，研究者更追求哪一項（液相合成技術）.（組合化學）的運用加快了制備大量化合物的速度，提高了發(fā)現(xiàn)新藥的成功概率.與傳統(tǒng)化學技術相比，動態(tài)組合化學增加了（靶標模板）方法.組合化學的目的是通過（生物活性篩選）發(fā)現(xiàn)新的先導化合物或者對先導化合物進行優(yōu)化.（高通量篩選）是對已有化合物進行體外隨機篩選的一種方法一、信號：是指傳遞信息的載體，有許多小分子和大分子化學物質，也有物理因素（生物電、溫度等）二、信號轉導：是指經過不同的信號分子轉換，將信息傳遞到下游或效應部位。三、第一信使：由細胞分泌的，能夠調節(jié)特定靶細胞生理活動的化學物質。四、第三信使：負責細胞核內、外信息傳遞的物質，又稱為DNA結合蛋白。五、核受體：是位于細胞核內或與相應配體結合后由胞漿轉到細胞核內的一大類結構類似的蛋白質構成的一個超家族。P物質內皮素逆向一翻轉異構體逆轉修飾金屬蛋白酶答案：（1）存在于人，哺乳動物和禽類的大腦和腸道中的十一肽（2）產生于內皮細胞的由二硫鍵形成的環(huán)狀二十一肽⑶將酰胺鍵中的羰基和亞氨基互換，以得到肽的類似物（4）在肽鍵逆轉的同時，常伴隨著氨基酸構型的轉變，由L-變?yōu)镈-構型，這樣生成的類肽。（5）一大類活性中心中含有金屬離子的蛋白酶的總稱核酸：生物體內遺傳信息儲存與傳遞的一個重要載體。葉酸：核酸生物合成的代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子。病毒：目前我們認識的最小的病原微生物，大小在10~250nm之間。RNA干擾：生物界普遍存在的一種抵御外來基因和病毒感染的進化保守機制。PNA:一類以酰胺鍵連接骨架替代核酸中核糖與磷酸二酯鍵骨架構成的核酸類似物。1（信號傳導）是指經過不同的信號分子轉換，將信息傳遞到效應部位。2生物信息的特征分別是（級聯(lián)反應）（（網絡結構），（多樣性）,（可逆性）。3（細胞分泌化學信號）是細胞間通訊的最主要途徑。4凡是由細胞分泌的，能夠調節(jié)特定靶細胞生理活動化學物質都稱為細胞間信息物質，稱為（第一信使）。（鈣拮抗劑（或鈣通道阻滯劑））能抑制跨膜鈣內流及細胞內的鈣釋放。（核受體）是位于細胞核內或與相應配體結合后由胞漿轉到細胞核內的一大類結構類似的蛋白質構成的一個超家族。第四章基于酶促反應原理的藥物設計變構效應:體內一些代謝物可以與某些酶分子活性位點以外的某部位可逆結合，使酶發(fā)生變構并改變其催化活性，稱為變構效應。合理酶抑制劑設計:是將有關酶催化機制和結構的相關知識用于指導藥物的設計與發(fā)現(xiàn)。前列腺素:是一類在細胞內含量很低，但具有很強生理活性的不飽和、脂肪酸類化合物。腎素-血管緊張素系統(tǒng)：是機體重要的體液調節(jié)系統(tǒng)。問答題一.什么是核酸的從頭合成與補救合成？它們在藥物設計中的意義何在？答：生物體內瞟呤核苷酸的合成有兩種途徑。其一是從頭合成途徑，即利用磷酸核糖、氨基酸、及二氧化碳等簡單物質，在一系列酶的作用下合成瞟呤核苷酸；其二是補救合成途徑，即利用體內游離的瞟呤或瞟呤核苷在酶的作用下合成瞟呤核苷酸。另外,密啶核苷酸的合成也分為從頭合成與補救合成，其從頭合成與瞟呤核苷酸的從頭合成類似，放射性核素示蹤表明，密啶環(huán)上各原子也是來源于生物體內的簡單物質；其補救合成與瞟呤核苷酸的補救合成也類似，磷酸化酶能催化各種密啶與核糖1-磷酸或2-脫氧核糖1-磷酸生成核苷的反應。它們在藥物設計中的意義：1.瞟呤核苷酸的從頭合成過程通過〃反饋抑制〃進行精確的控制，這種交叉調控作用對維持ATP與GTP的濃度具有重要的意義；2.瞟呤核苷酸的補救合成途徑一方面與從頭合成相比節(jié)省能量和氨基酸消耗；另一方面體內某些組織如腦、骨髓由于相關酶的缺乏，不能從頭合成瞟呤核苷酸，他們只能利用游離的瞟呤或瞟呤核苷合成瞟呤核苷酸，所以補救合成途徑對于這些組織器官來說具有重要的意義。某些癌細胞或病毒感染細胞核苷酸的需求比正常細胞大，補救合成是主要來源，因此補救合成也是設計化療藥物的一個關鍵性環(huán)節(jié);3.而嘧啶的補救合成途徑可以運用于區(qū)別正常細胞和病毒感染細胞，設計抑制病毒感染的藥物。二.基于糖環(huán)修飾的核苷類抗病毒藥物具有什么結構特征？它們的主要作用機制是什么？答:糖環(huán)修飾最常見的方式是針對脫氧核糖的3-羥基在DNA鏈的延伸過程中的作用而進行的。通過對3-羥基進行非羥基化取代、脫氧修飾或L-構型修飾后，這些核苷類似物將被細胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用機制是：核苷類似物發(fā)揮抗病毒活性的一個途徑是由于這些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的競爭性抑制劑，他們通過與DNA聚合酶結合并連接到DNA鏈上，由于其3-羥基的缺失，不能再繼續(xù)進行5—3的鏈的延長，因而使病毒DNA的復制被終止。三.對天然結構的反義核酸進行化學修飾的意義何在？化學修飾途徑主要有哪些？答：磷酸二酯鍵組成的天然的寡核苷酸易受體內各種酶的降解，同時也難于透過細胞膜，因此對天然的寡核苷酸進行化學修飾是提高寡核苷酸藥物的生物利用度所必需的。反義核酸的修飾方法可歸納為：1.磷酸二酯鍵的修飾2核糖環(huán)的修飾；3.堿基的修飾；4.綴合物的修飾；5.將磷酸二酯鍵和糖環(huán)骨架用肽鍵取代形成肽核酸。四反義核酸在進行化學修飾時要進行哪些方面的考慮？答：1.與靶RNA的親和能力；2.對堿基錯配的識別能力，應不與錯配序列結合；3.對核酸酶的穩(wěn)定性，應能拮抗外切酶和內切酶的水解；4.對RNaseH的激活能力，與RNA形成雜合體后有能成為酶的底物與不能成為底物之分；5.化學穩(wěn)定性，應能在pH7.4的生理條件下穩(wěn)定存在；6.脂溶性，應與細胞膜或細胞組織具有高親和性；7.應具有足夠高的血藥濃度；8.與蛋白質的結合，非反義作用通常與此相關，與血漿蛋白結合后往往能提高體內穩(wěn)定性；9.合成成本，應能在合理的成本范圍內進行大規(guī)模合成。1藥物在體內的作用過程？答：⑴吸收⑵分布⑶代謝⑷排泄2組合化學的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪些？答：組合化學是將一些基本分子構建模塊通過化學或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結構多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個因素⑴每一步反應中應用化合物的種數(shù)(2)反應的步數(shù)3根據(jù)化合物庫的來源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法分為哪些？答：(1)大范圍多品種的隨機篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物(2)通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物(3)基于已有知識進行定向篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物(4)運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物4基于片段分子設計的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點？答：研究方法:(1)片段庫的建立⑵片段庫的篩選⑶結構信息的篩選(4)基于片段構建新分子優(yōu)點：(1)可以探索更為廣闊的化學空間(2)命中率高(3)發(fā)現(xiàn)新藥的可行性高藥物設計簡答題1前藥設計的方法：主要利用原藥分子結構中存在的殿基、羥基、氨范、醛基、酮基等和載體中相應羥基、駿麻、磷酰菸等形成酯、酰胺、亞胺、硫酰胺、半縮醛或縮醛，縮酮等，亦有引入偶藏基、糖昔基.肽健或酸健口前藥設計考慮的因素：①應注意前藥在體內的活化機理②前藥本身應無活性或活性低于母藥，其制備簡單易行③載體分子應無毒性或無生理活性，且廉拚易得④前藥應當在體內能定量地轉化成原藥，而且有足夠快的反應動力學，以保證作用部位生成的原藥有足夠的有效濃度，并且應盡量降低前藥的直接代謝失活.2二,虛擬篩選(virtualscreening)(-)定義：基于藥物設計理論，借助計算機技術和專業(yè)應用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進行實驗活性評價的一種方法，其目的是從幾十乃至上百萬個分子中篩選出新的先導化合物。3、化合物125和278是待開發(fā)的逆轉錄酹抑制劑類抗艾滋病藥物。體外藥效表明它們對耐藥病毒株的1點。值很小，I司進有很高的IGo/ECs。比值，但水溶性極小。試分析(1)如何對它們進行結構優(yōu)化，以改善藥物的水溶性？(2)還可嘗試哪些藥物增溶的方法？125 2783.(1)前藥修飾、引入極性基團；(2)成鹽、助水溶物和助溶劑、水溶膠、脂質體、包合體、微球、納米粒、固體分散體等為什么肽不能作為藥物直接使用?肽作為藥物直接使用有許多缺點;①易被內源性肽源快速降解②具有免疫源性，注射使用易產生過敏反應③口服生物利用率低④因分子的柔性結構，可以與幾種不同的受體相互作用,缺乏選擇性⑤排泄抉，作用時間短 ⑥不能穿過血腦屏障，難以達到中樞神經起作用類肽的定義之一類能夠模擬肽分子與受體或酶相互作用，可激活或阻止某種內源性活性肽的生物學作用的肽的類似物或非肽。 - -- -1.舉例說明拼合原理在新藥設計中的應用及注意事項？答：應用工L早期的設計實例，阿司匹林和對乙酰氨基酚（撲熱息痛）拼合為撲炎痛；2,作用」受體的不人幻物;的川人"刃；4/1：用「核酸的用于物?；注意事項：［廿一］沒計困「成」尸R低；②藥物經拼合后結構改變不再被受體所識別和結合,導致生成無活性的產物，有時甚至會導致完全相反的結果;③兩者的拼合有可能產生無法預知的毒副作用，導致研究的失??；④兩部分的活性強度的匹配程度，特別是對兩個受體分別呈激動或拮抗作用的拼合物難以在作用強度上達到適配.二者在劑量上的適配、藥代動力學的要求難以達到完全的相2/簡要說明利用藥效基團模型法設計藥物的具體步驟及注意事項。答F藥效基團模型法具體步驟為：L根據(jù)活性將化合物分類2.在整個構象空間找出最低能量構象，計算出用于識別藥效基團的各種電學性質、疏水性質和體積性質描述符，如芳香環(huán)中心、親脂區(qū)域'電子和氫鍵供體和接受體性質、HOMO和LUMO能量指數(shù)等3,識別出屬于同一活性級別所有化合物的共同結構模型，統(tǒng)計其出現(xiàn)頻率，計算出用于確定藥效基團的統(tǒng)計參數(shù)4,基于同種藥效藥物可能作用于同一種受體的假設，春加具有同藥效基團的分子，并進行優(yōu)化，找出可能的藥效構象并推斷出相應的藥效基團，建立3D-QSAR模型口5.用3D-QSAR模型預測新化合物的生物活性3.從作用機制和設計的角度說明前藥和軟約的異同，舉例說明無活性代謝物軟藥的設計原則以及它與活性代謝物軟藥的區(qū)別。答工軟藥和前藥的區(qū)別主要體現(xiàn)在2個方面:L先導物不一樣前藥是以原藥為先導物的，而軟藥的先導物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物；2一作用方式不一樣前藥在體外無活性，只有到達靶點釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達靶點發(fā)揮治療作用后一步代謝失活軟藥已用于抗微生物藥物、抗膽堿能藥,雷體抗炎藥及0-受體阻滯劑等例金氫化可的松(Hydrocortisone)在體內被氧化為酮醛，酮酸利可的尼酸才其中后兩者為無活性代謝物，分別以酮酸和可的尼酸為先導化合物，設計出相應的軟藥o區(qū)別：基于活性代謝物的軟藥設計應以酮型作為先導物，設計所得的軟藥保留了最高的活性，產生藥效后經一步代謝失活成為酸型;若基于無活性代謝物的軟藥設計應以酸型作為先導物，其按基部分可以改造成相應的酯類.4.什么是Pro-drug?舉例說明Pro-drug的應用（至少舉出三個例子）。答：Pro-drug:體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用，釋放出活性物質而發(fā)揮藥理作用的