肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考課件

肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考1TranslationalMedicineConceptionBtoB模式：也稱TranslationalResearch,TR

目的：倡導(dǎo)從實驗室與臨床研究的雙向轉(zhuǎn)化?；咎卣魇嵌鄬W(xué)科交叉合作，針對臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，使成果得到快速應(yīng)用。引起基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)和生物制藥界，以及醫(yī)學(xué)科技規(guī)劃與管理等領(lǐng)域的極大關(guān)注。轉(zhuǎn)化研究從概念轉(zhuǎn)化為一個熱門的研究模式。TranslationalMedicineConcept2TranslationalMedicineEssenceTM的實質(zhì)是理論與實際結(jié)合，基礎(chǔ)與臨床的整合

是分子、細胞、結(jié)構(gòu)、功能、表型、發(fā)病機理、生理病理、環(huán)境遺傳、預(yù)警診斷、預(yù)防治療、醫(yī)學(xué)信息的系統(tǒng)分析；

是多學(xué)科、多層次、多靶點，微觀與宏觀、靜態(tài)與動態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能、生理與病理、預(yù)防與治療、人文與科學(xué)的交叉融合。TM是一次偉大的醫(yī)學(xué)革命。TM不僅涉及到基礎(chǔ)和臨床各個專一學(xué)科改革，更有關(guān)于現(xiàn)在和未來醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)。

TranslationalMedicineEssence3TranslationalMedicineContentTM是生物醫(yī)學(xué)發(fā)展特別是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)以及生物信息學(xué)發(fā)展的時代產(chǎn)物。TM的中心環(huán)節(jié)是生物標志物的研究。

開發(fā)和利用各種組學(xué)方法以及分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫，篩選各種生物標志物，用于疾病危險度估計、疾病診斷與分型、治療反應(yīng)和預(yù)后的評估，以及治療方法和新藥物的開發(fā)。TM將通過3P(Predictive，PrognosticandPersonalizedmedicine)推動2l世紀醫(yī)學(xué)的發(fā)展。TranslationalMedicineContent4TranslationalMedicineApproach真正實現(xiàn)TR需要很長時間，理念轉(zhuǎn)變是關(guān)鍵。其次是整合資源，建立平臺：

整合患者的臨床組學(xué)(clinomics)數(shù)據(jù)庫資料，建立完整的患者生物標本的、開放式的疾病轉(zhuǎn)化平臺。多學(xué)科專家合作是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化研究的必要條件。惡性腫瘤的防治研究，需要整合生物技術(shù)、計算數(shù)學(xué)、生物信息

學(xué)、計算機科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科研究人員的交叉研究，才能揭

示癌癥發(fā)生的相互作用。最后是政策引導(dǎo)，國家各種研究基金和藥物開發(fā)項目的實施原則要有利于貫徹轉(zhuǎn)化研究的理念。TranslationalMedicineApproac5肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐6神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代吉非替尼治療6周神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代吉非替尼治療6周7048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑紫杉醇EGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001Treatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Timefromrandomisation(months)TonyMoketalNEnglJMed2009IPASS研究成功開啟了肺癌轉(zhuǎn)化研究的大門048121620240.00.81.0吉8EGFR的轉(zhuǎn)化故事1962EGFR誕生1980發(fā)現(xiàn)EGFR參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展2002美國上市2005災(zāi)難：ISEL研究的失敗2006遷徙：亞洲2009復(fù)活：IPASS對Biomarker探索成功IPASS是一個關(guān)于友誼與合作的故事IPASS改變肺癌的診療模式ALK抑制劑的研究大大縮短了轉(zhuǎn)化的時間EGFR的轉(zhuǎn)化故事1962EGFR誕生ALK抑制劑的研究大大9IPASS的Biomarker探索N=329例所有3種生物標志物狀態(tài)均已知的患者所有3種生物標志物均陰性

N=31EGFR表達陽性N=242EGFR突變陽性N=209高EGFR基因拷貝數(shù)

N=198

所有3種生物標志物均陽性

N=132255113281534FukuokaetalASCO2009EGFR突變是重要的BiomarkerIPASS的Biomarker探索N=329例所有3種生物標10明確靶點是靶向治療的基礎(chǔ)PIONEERStudyGroup,JThoracicOncol2013.WuYL,etal.2012PLoSONE7(6):e40109.KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.中國(n=354)EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因日本(n=201)亞洲(n=1482)明確靶點是靶向治療的基礎(chǔ)PIONEERStudyGrou11大數(shù)據(jù)時代肺癌的診療1.臨床和影象信息的集成-精準診斷與評估2.腫瘤基因、蛋白及代謝組學(xué)-篩選優(yōu)勢人群3.大數(shù)據(jù)信息的集成與分析-精準決策大數(shù)據(jù)時代循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)療精準醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)時代肺癌的診療大數(shù)據(jù)時代循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)療精準醫(yī)學(xué)12晚期肺癌個體化治療的模式ThomasAetal.NatureReviewClinOncol.2015May12.online晚期肺癌個體化治療的模式ThomasAetal.N13對同一腫瘤的不同驅(qū)動基因使用不同的靶向藥物的研究TakashiKohno,etal.,TranslLungCancerRes.2015Apr;4(2):156–164.“雨傘研究”：同病異治對同一腫瘤的不同驅(qū)動基因TakashiKohno,et14“籃子”試驗：異病同治

生物標記物1A類腫瘤（肺癌）B類腫瘤（胃癌）C類腫瘤（結(jié)腸癌）D類腫瘤（乳腺癌）腫瘤分子分析

生物標記物2藥物1藥物2“籃子”試驗：異病同治生物A類腫瘤B類腫瘤C類腫瘤D類腫瘤15臨床研究模式將發(fā)生改變干預(yù)性研究：

隨機對照研究(RCT)；非隨機對照；歷史對照；自身對照

單臂研究；RCT患者是高度選擇的,只代表典型患者。醫(yī)生平時所看的病人更復(fù)雜（年齡、輕重、合并癥）；

目標和結(jié)果單一,只顯示干預(yù)因素的效果,而不是綜合效果;昂貴、短期、對象少;可能漏掉很普遍的副反應(yīng)和較長時間才出現(xiàn)的事件,低估它們的發(fā)生率。如:腦轉(zhuǎn)移、肝腎功能不全；實效研究(RWE)登記研究比較效益學(xué)分析(CER)、PCT試驗臨床研究模式將發(fā)生改變干預(yù)性研究：16RCTPCT總論最大化揭示新治療的生物效應(yīng)可能性：治療組對比安慰劑組比較不同治療方法的差異:新療法對比現(xiàn)存療法，現(xiàn)存療法之間的比較通常隨機化是必要的可以進行隨機,但需考慮到患者個人偏好強制盲態(tài)要求:治療分配、評估員分配盲態(tài)通常不可能研究機構(gòu)臨床試驗基地機構(gòu)多樣選擇:大型醫(yī)院/中小型醫(yī)院/學(xué)院、農(nóng)村/城市人群入選標準嚴格:將影響轉(zhuǎn)歸的外來因素(如:合并癥)降至最低；患者自愿按照臨床表現(xiàn)和診斷定義患者組別最小化排除標準:患者人群具多樣化特征，可接受多種合并癥，醫(yī)療機構(gòu)RCT與PCT的區(qū)別-腫瘤學(xué)實效性研究RCTPCT研究結(jié)構(gòu)操作困難，資質(zhì)要求高。只許在研究框架內(nèi)進行可行，終點時間取決于設(shè)計測量終點指標操作簡易，低成本，可行性大，時間范圍臨床終點可以持續(xù)等待研究終點“研究者最關(guān)心的問題“療效中間終點（腫瘤緩解,PFS）、死亡率、發(fā)病率"研究者、患者、支付方關(guān)心的多種問題”療效、生活質(zhì)量、功能癥狀和滿意度、成本、死亡率、發(fā)病率RCTPCT總論最大化揭示新治療的生物效應(yīng)可能性：治療組對比17肺癌轉(zhuǎn)化研究的典型病例10/09/201511/07/201512/05/2016PDL-1/CD8(+)PDL-1(+)HEPD-1(+)64歲男患，201510因上腹部疼痛就診，發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸腔及雙側(cè)腎上腺占位，肺活檢回報肺癌肉瘤，母親和姐姐因肺癌去世。進行全基因檢測，PD-1、PDL-1檢測，結(jié)果顯示：PDL-1強陽性表達，PD-1陽性表達，PDL-1/CD8陽性表達療效：PR，TTP=14+m肺癌轉(zhuǎn)化研究的典型病例10/09/201511/07/2011873歲不吸煙肺腺癌患者Sanger測序EGFR-L858R突變，服用厄洛替尼150mg/d10天后用藥前標本進行NGS檢測發(fā)現(xiàn)EGFR-L858R突變+MET擴增（ALK/ROS1重排及MET突變均陰性）厄洛替尼用藥4周后改用厄洛替尼（100mg/d）聯(lián)合克唑替尼(250mg/d)用藥5周后療效明顯，截止到文章發(fā)表用藥10周依然有效JThoracOncol.2016Mar14MET擴增可能是EGFR-TKI原發(fā)耐藥機制73歲不吸煙肺腺癌患者Sanger測序EGFR-L858R突19肺癌轉(zhuǎn)化研究的思考肺癌轉(zhuǎn)化研究的思考20如何找到有價值的臨床問題？頂級期刊的綜述頂級作者的系列研究頂級證據(jù)（指南）的逐年比對和相互比對頂級證據(jù)（臨床試驗）的研究目的頂級專家的意見如何找到有價值的臨床問題？頂級期刊的綜述21精準時代最有價值的臨床問題是什么？“分子標記物”

相關(guān)研究預(yù)后因子

預(yù)后模型療效預(yù)測因子

預(yù)測模型發(fā)病風險基因

風險預(yù)測模型精準時代最有價值的臨床問題是什么？“分子標記物”相關(guān)研究22如何評估選定的標記物？利用在線數(shù)據(jù)庫進行驗證UniProt Ensemble COSMICNCBI SEER CCLE/NCI60Oncomine KMPLOTTER SurvExpressTCGA(theCancerGenomeAtlas)/GEO(GeneExpressionOmnibus)如何評估選定的標記物？23挑戰(zhàn)與機遇：Biomarker探索化療Biomarker探索：重新思考

可能從藥物吸收、分布、代謝及排泄（ADME）相關(guān)基因、化療藥物暴露量、DNA損傷修復(fù)通路基因、細胞骨架相關(guān)基因等角度全面分析甚至可能需要整合NGS技術(shù)分析組學(xué)數(shù)據(jù)，也有可能需要建立一個由多個基因組成的有效預(yù)測模型?？寡苌傻腂iomarker探索：免疫治療Biomarker探索：道路曲折漫長。。。。。。挑戰(zhàn)與機遇：Biomarker探索化療Biomarker探索24挑戰(zhàn)與機遇：合作共贏理性思考：新事務(wù)被熱捧的時候，我們?nèi)绾嗡伎?？是不是流行的東西都該去追？

我們是否已經(jīng)具備實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的堅實基礎(chǔ)？

怎樣去追才能適合自己國家的國情？

相對于發(fā)達國家，中國的轉(zhuǎn)化研究面臨著醫(yī)生科研基礎(chǔ)薄弱和對科研動力不足的困難，未來的路還很長，遇到的困難還會很多。吳一龍院長和王長利院長為代表的中國肺癌領(lǐng)頭人已經(jīng)從世界肺癌轉(zhuǎn)化研究的趕潮人變成弄潮人挑戰(zhàn)與機遇：合作共贏理性思考：吳一龍院長和王長利院長25挑戰(zhàn)與機遇：合作共贏我們應(yīng)該清楚轉(zhuǎn)化研究就是一種理念沒有哪一個人或者哪一類人能夠跨越轉(zhuǎn)化研究的整個過程。更重要的是接受轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這個概念，與其他交叉學(xué)科的研究人員加強交流合作，并將它貫穿于整個臨床和科研工作的始終。路漫漫其修遠兮吾將上下而求索挑戰(zhàn)與機遇：合作共贏我們應(yīng)該清楚轉(zhuǎn)化研究就是一種理念26肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考課件肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考課件28肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考29TranslationalMedicineConceptionBtoB模式：也稱TranslationalResearch,TR

目的：倡導(dǎo)從實驗室與臨床研究的雙向轉(zhuǎn)化?；咎卣魇嵌鄬W(xué)科交叉合作，針對臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，使成果得到快速應(yīng)用。引起基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)和生物制藥界，以及醫(yī)學(xué)科技規(guī)劃與管理等領(lǐng)域的極大關(guān)注。轉(zhuǎn)化研究從概念轉(zhuǎn)化為一個熱門的研究模式。TranslationalMedicineConcept30TranslationalMedicineEssenceTM的實質(zhì)是理論與實際結(jié)合，基礎(chǔ)與臨床的整合

是分子、細胞、結(jié)構(gòu)、功能、表型、發(fā)病機理、生理病理、環(huán)境遺傳、預(yù)警診斷、預(yù)防治療、醫(yī)學(xué)信息的系統(tǒng)分析；

是多學(xué)科、多層次、多靶點，微觀與宏觀、靜態(tài)與動態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能、生理與病理、預(yù)防與治療、人文與科學(xué)的交叉融合。TM是一次偉大的醫(yī)學(xué)革命。TM不僅涉及到基礎(chǔ)和臨床各個專一學(xué)科改革，更有關(guān)于現(xiàn)在和未來醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)。

TranslationalMedicineEssence31TranslationalMedicineContentTM是生物醫(yī)學(xué)發(fā)展特別是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)以及生物信息學(xué)發(fā)展的時代產(chǎn)物。TM的中心環(huán)節(jié)是生物標志物的研究。

開發(fā)和利用各種組學(xué)方法以及分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫，篩選各種生物標志物，用于疾病危險度估計、疾病診斷與分型、治療反應(yīng)和預(yù)后的評估，以及治療方法和新藥物的開發(fā)。TM將通過3P(Predictive，PrognosticandPersonalizedmedicine)推動2l世紀醫(yī)學(xué)的發(fā)展。TranslationalMedicineContent32TranslationalMedicineApproach真正實現(xiàn)TR需要很長時間，理念轉(zhuǎn)變是關(guān)鍵。其次是整合資源，建立平臺：

整合患者的臨床組學(xué)(clinomics)數(shù)據(jù)庫資料，建立完整的患者生物標本的、開放式的疾病轉(zhuǎn)化平臺。多學(xué)科專家合作是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化研究的必要條件。惡性腫瘤的防治研究，需要整合生物技術(shù)、計算數(shù)學(xué)、生物信息

學(xué)、計算機科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科研究人員的交叉研究，才能揭

示癌癥發(fā)生的相互作用。最后是政策引導(dǎo)，國家各種研究基金和藥物開發(fā)項目的實施原則要有利于貫徹轉(zhuǎn)化研究的理念。TranslationalMedicineApproac33肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐34神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代吉非替尼治療6周神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代吉非替尼治療6周35048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑紫杉醇EGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001Treatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Timefromrandomisation(months)TonyMoketalNEnglJMed2009IPASS研究成功開啟了肺癌轉(zhuǎn)化研究的大門048121620240.00.81.0吉36EGFR的轉(zhuǎn)化故事1962EGFR誕生1980發(fā)現(xiàn)EGFR參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展2002美國上市2005災(zāi)難：ISEL研究的失敗2006遷徙：亞洲2009復(fù)活：IPASS對Biomarker探索成功IPASS是一個關(guān)于友誼與合作的故事IPASS改變肺癌的診療模式ALK抑制劑的研究大大縮短了轉(zhuǎn)化的時間EGFR的轉(zhuǎn)化故事1962EGFR誕生ALK抑制劑的研究大大37IPASS的Biomarker探索N=329例所有3種生物標志物狀態(tài)均已知的患者所有3種生物標志物均陰性

N=31EGFR表達陽性N=242EGFR突變陽性N=209高EGFR基因拷貝數(shù)

N=198

所有3種生物標志物均陽性

N=132255113281534FukuokaetalASCO2009EGFR突變是重要的BiomarkerIPASS的Biomarker探索N=329例所有3種生物標38明確靶點是靶向治療的基礎(chǔ)PIONEERStudyGroup,JThoracicOncol2013.WuYL,etal.2012PLoSONE7(6):e40109.KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.中國(n=354)EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因日本(n=201)亞洲(n=1482)明確靶點是靶向治療的基礎(chǔ)PIONEERStudyGrou39大數(shù)據(jù)時代肺癌的診療1.臨床和影象信息的集成-精準診斷與評估2.腫瘤基因、蛋白及代謝組學(xué)-篩選優(yōu)勢人群3.大數(shù)據(jù)信息的集成與分析-精準決策大數(shù)據(jù)時代循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)療精準醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)時代肺癌的診療大數(shù)據(jù)時代循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)療精準醫(yī)學(xué)40晚期肺癌個體化治療的模式ThomasAetal.NatureReviewClinOncol.2015May12.online晚期肺癌個體化治療的模式ThomasAetal.N41對同一腫瘤的不同驅(qū)動基因使用不同的靶向藥物的研究TakashiKohno,etal.,TranslLungCancerRes.2015Apr;4(2):156–164.“雨傘研究”：同病異治對同一腫瘤的不同驅(qū)動基因TakashiKohno,et42“籃子”試驗：異病同治

生物標記物1A類腫瘤（肺癌）B類腫瘤（胃癌）C類腫瘤（結(jié)腸癌）D類腫瘤（乳腺癌）腫瘤分子分析

生物標記物2藥物1藥物2“籃子”試驗：異病同治生物A類腫瘤B類腫瘤C類腫瘤D類腫瘤43臨床研究模式將發(fā)生改變干預(yù)性研究：

隨機對照研究(RCT)；非隨機對照；歷史對照；自身對照

單臂研究；RCT患者是高度選擇的,只代表典型患者。醫(yī)生平時所看的病人更復(fù)雜（年齡、輕重、合并癥）；

目標和結(jié)果單一,只顯示干預(yù)因素的效果,而不是綜合效果;昂貴、短期、對象少;可能漏掉很普遍的副反應(yīng)和較長時間才出現(xiàn)的事件,低估它們的發(fā)生率。如:腦轉(zhuǎn)移、肝腎功能不全；實效研究(RWE)登記研究比較效益學(xué)分析(CER)、PCT試驗臨床研究模式將發(fā)生改變干預(yù)性研究：44RCTPCT總論最大化揭示新治療的生物效應(yīng)可能性：治療組對比安慰劑組比較不同治療方法的差異:新療法對比現(xiàn)存療法，現(xiàn)存療法之間的比較通常隨機化是必要的可以進行隨機,但需考慮到患者個人偏好強制盲態(tài)要求:治療分配、評估員分配盲態(tài)通常不可能研究機構(gòu)臨床試驗基地機構(gòu)多樣選擇:大型醫(yī)院/中小型醫(yī)院/學(xué)院、農(nóng)村/城市人群入選標準嚴格:將影響轉(zhuǎn)歸的外來因素(如:合并癥)降至最低；患者自愿按照臨床表現(xiàn)和診斷定義患者組別最小化排除標準:患者人群具多樣化特征，可接受多種合并癥，醫(yī)療機構(gòu)RCT與PCT的區(qū)別-腫瘤學(xué)實效性研究RCTPCT研究結(jié)構(gòu)操作困難，資質(zhì)要求高。只許在研究框架內(nèi)進行可行，終點時間取決于設(shè)計測量終點指標操作簡易，低成本，可行性大，時間范圍臨床終點可以持續(xù)等待研究終點“研究者最關(guān)心的問題“療效中間終點（腫瘤緩解,PFS）、死亡率、發(fā)病率"研究者、患者、支付方關(guān)心的多種問題”療效、生活質(zhì)量、功能癥狀和滿意度、成本、死亡率、發(fā)病率RCTPCT總論最大化揭示新治療的生物效應(yīng)可能性：治療組對比45肺癌轉(zhuǎn)化研究的典型病例10/09/201511/07/201512/05/2016PDL-1/CD8(+)PDL-1(+)HEPD-1(+)64歲男患，201510因上腹部疼痛就診，發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸腔及雙側(cè)腎上腺占位，肺活檢回報肺癌肉瘤，母親和姐姐因肺癌去世。進行全基因檢測，PD-1、PDL-1檢測，結(jié)果顯示：PDL-1強陽性表達，PD-1陽性表達，PDL-1/CD8陽性表達療效：PR，TTP=14+m肺癌轉(zhuǎn)化研究的典型病例10/09/201511/07/2014673歲不吸煙肺腺癌患者Sanger測序EGFR-L858R突變，服用厄洛替尼150mg/d10天后用藥前標本進行NGS檢測發(fā)現(xiàn)EGFR-L858R突變+MET擴增（ALK/ROS1重排及MET突變均陰性）厄洛替尼用藥4周后改用厄洛替尼（100mg/d）聯(lián)合克唑替尼(250mg/d)用藥5周后療效明顯，截止到文章發(fā)表用藥10周依然有效JThoracOncol.2016Mar14MET擴增可能是EGFR-TKI原發(fā)耐藥機制73歲不吸煙肺腺癌患者Sanger測序EGFR-L858R突47肺癌轉(zhuǎn)化研究的思考肺癌轉(zhuǎn)化研究的思考48如何找到有價值的臨床問題？頂級期刊的綜述頂級作者的系列研究頂級證據(jù)（指南）的