肌萎縮側(cè)索硬化癥運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病研究進(jìn)展課件

肌萎縮側(cè)索硬化癥/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病研究進(jìn)展

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND）是病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核及大腦皮層椎體細(xì)胞的慢性進(jìn)行性疾病。大多數(shù)為散發(fā)病例，5%~10%為遺傳性，其中1/5檢出為SOD1基因突變，該基因編碼銅鋅超氧化物歧化酶。散發(fā)病例1%~2%存在SOD1基因突變。

【MND的命名】

1850年Aran首先根據(jù)臨床表現(xiàn)提出進(jìn)行性肌萎縮（PMA），認(rèn)為是肌肉病變（1849年Duchenne也呈描述）。1853年Bell發(fā)現(xiàn)脊髓前根變細(xì)認(rèn)為是脊髓病變所致。1860年法國(guó)（巴黎）的Luys和英國(guó)（倫敦）Lock發(fā)現(xiàn)脊髓前角細(xì)胞變性。

【原發(fā)性MND分類】肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）進(jìn)行性球麻痹（PBP）

進(jìn)行性脊髓性肌萎縮（PMA）原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS）家族性ALS青少年ALSMadrasMND單肢MND（或單肢肌萎縮、平山病等）【ALS綜合征分類（新）】散發(fā)ASL綜合征（1）CharcotALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+癡呆和/或錐體外系損害（3）MadrasALS（4）單肢肌萎縮（平山?。?）ALS伴有NF基因突變和缺失（6）關(guān)島ALS家族性ALS綜合征（1）21號(hào)染色體連鎖（SOD1基因突變）（2）2號(hào)染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（3）常染色體顯性遺傳，與染色體21無(wú)關(guān)（4）9號(hào)染色體連鎖的青少年ALS（5）15號(hào)染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（6）家族性關(guān)島ALSALS/MND研究熱點(diǎn)一.病因及發(fā)病機(jī)制方面的研究進(jìn)展SOD1基因突變蛋白質(zhì)與神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的研究興奮性氨基酸毒性作用線粒體過(guò)氧化損害在發(fā)病機(jī)制中的作用MND的流行病學(xué)【發(fā)病率】

好發(fā)年齡中年人發(fā)病率1~5/10萬(wàn)，80%為ALS，致殘率極高病程一般為2~5年死亡原因呼吸肌麻痹或其它并發(fā)癥所致的呼吸衰竭二.1998年美國(guó)弗吉尼亞AirlieHouse標(biāo)準(zhǔn)臨床確診ALS臨床擬診ALS實(shí)驗(yàn)室輔助可能ALS可能ASLMRI圖（ALS書196【可能或/和早期ALS的診斷】典型病例90%~95%可確定診斷早期病變，43%誤診的機(jī)會(huì)胸鎖乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌EMGSFEMG

【MEP對(duì)ALS與PLS診斷的意義】顱磁刺激MEP可為ALS提供上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的客觀依據(jù)ALS和PLS均可表現(xiàn)為中樞傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，但后者的閾值較高，具有重要的鑒別價(jià)值。ALS和PSL錐體細(xì)胞的病理生理改變或抑制性中間神經(jīng)元的功能異常是不同的【影響ALS預(yù)后因素】發(fā)病年齡：Ranganathan等報(bào)告年輕人發(fā)病預(yù)后相對(duì)較好；發(fā)病年齡越晚預(yù)后越差首發(fā)癥狀：下肢受累逐漸累及上肢最后累及球部者存活時(shí)間較長(zhǎng)；球部為首發(fā)癥狀，有明顯的UMN受累者預(yù)后相對(duì)較好受累部位：球部和肢體上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累預(yù)后較差。SFEMG：無(wú)阻滯預(yù)后相對(duì)較好。其它因素：美國(guó)Rudnicki對(duì)85例ALS的研究結(jié)果認(rèn)為心臟病和吸煙者預(yù)后差和高血壓對(duì)預(yù)后無(wú)明顯的影響。ALSi組：（1）詞匯流利fMRI結(jié)果提示病人扣帶回前部（24、31和33區(qū)）和運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)（6區(qū)）異常。（2）結(jié)構(gòu)MRI顯示額葉白質(zhì)、扣帶回前部和顳葉中部白質(zhì)低密度。ALSu組：與對(duì)照組比較無(wú)明顯的差別。球型ALS以上功能損害更明顯。二.精神心理障礙主要表現(xiàn)為焦慮、激惹、無(wú)望或抑郁。英國(guó)的Atkins等研究46例病人對(duì)疾病接受和理解的程度與抑郁和焦慮評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)“評(píng)分”與對(duì)疾病嚴(yán)重性的了解程度呈明顯的正相關(guān)（r=0.379，P=0.013；r=0.345，P=0.025）。因此應(yīng)重視ALS病人的心理咨詢和治療。脊髓前角細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶活性減低，而核基因組編碼的琥珀酸脫氫酶活性正常散發(fā)病人血漿、尿和腦脊液中代表DNA氧化損傷標(biāo)記物8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)嘌呤水平增高。COX活性降低，在大多數(shù)神經(jīng)元中圍繞在細(xì)胞核周圍。線粒體酶活性降低的原因可能是由于線粒體基因組氧化損傷導(dǎo)致特異性基因突變或缺失所致。另外膠質(zhì)細(xì)胞增生和NOS在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性中也起一定的作用。二.蛋白質(zhì)與神經(jīng)元變性神經(jīng)絲轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化和谷氨酸興奮毒性在ALS發(fā)病中的作用。用谷氨酸處理培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞，測(cè)定神經(jīng)原纖維的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)現(xiàn)谷氨酸可使磷酸化作用增強(qiáng)和神經(jīng)絲轉(zhuǎn)運(yùn)減慢。SOD1基因突變小鼠在病理過(guò)程的早期也可見(jiàn)神經(jīng)絲轉(zhuǎn)運(yùn)減慢。ALS病人中也可見(jiàn)神經(jīng)絲的異常集聚，提示有神經(jīng)原纖維轉(zhuǎn)運(yùn)異?；蛉毕?。美國(guó)NIH的Strong等人報(bào)告了脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)磷酸化高分子神經(jīng)絲亞單位蛋白（NFH）集聚在發(fā)病機(jī)制中的作用。11例臨床確診的ALS尸解病人的頸脊髓神經(jīng)元中提取NFH并與非ALS組對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NFH的理化特性在ALS組和對(duì)照組之間無(wú)明顯的差別，可能與正常磷酸化的NFH積聚在特定的部位有關(guān)。P38MAPKs在膠質(zhì)細(xì)胞中的活性可能是增加神經(jīng)毒性NO釋放的基礎(chǔ)。以上發(fā)現(xiàn)說(shuō)明P38MAPKs可能對(duì)ALS的發(fā)病有一定的作用，并為P38阻滯劑治療ALS提供了理論依據(jù)。三.基因突變目前公認(rèn)SOD1基因突變與ALS有關(guān)。SOD1是一種在人體所有細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的蛋白，其重要功能是通過(guò)其蛋白活性部分的Cu2+催化2O2—+2H+H2O2+O2以清除超氧基.。超氧基可氧化蛋白及過(guò)氧化脂質(zhì)等，引起細(xì)胞變性。迄今世界范圍內(nèi)的ALS病人中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)83種基因突變，D90A是最常見(jiàn)的SOD1基因突變形式。D90A突變純合子散在于世界各地。Skvortsova等提出D90A突變?cè)谒箍暗啬峋S亞（Scandinavia）病人中的出現(xiàn)機(jī)率最高。愛(ài)爾蘭Alexander的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)1~4%的散發(fā)ALS和10~25%的家族性ALS存在SOD1基因突變，說(shuō)明無(wú)論是散發(fā)ALS還是家族性ALS，SOD1基因均可導(dǎo)致發(fā)病。我國(guó)尚未發(fā)現(xiàn)SOD1基因突變。法國(guó)Hand首次報(bào)告一家族性常染色體隱性遺傳ALS病人SOD1基因有兩個(gè)突變D90A和D96N，說(shuō)明D90A可為顯性也可為隱性，兩個(gè)突變同時(shí)存在才可發(fā)病。法國(guó)的Corcia報(bào)告ALS與嬰兒脊肌萎縮癥可存在于同一家族，基因研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩者之間的關(guān)系。

四．谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mtSOD1通過(guò)過(guò)氧化損傷使EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（excitatoryaminoacidtransporter）減少而影響在谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，見(jiàn)于散發(fā)型ALS和mtSOD1小鼠模型。美國(guó)的Rothstein等研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因G93A小鼠EAAT2的過(guò)度表達(dá)使疾病發(fā)作明顯延遲。該結(jié)果為EAAT2的基因治療、各種誘導(dǎo)EAAT2蛋白和功能的藥物和營(yíng)養(yǎng)因子的治療、增加EAAT2表達(dá)的脊髓神經(jīng)細(xì)胞移植和星形膠質(zhì)干細(xì)胞的移植提供了理論依據(jù)。

ALS/MND的多方位治療和前景展望一．藥物治療1.力如太：已經(jīng)上市的唯一藥2.-Tocopherol：法國(guó)Desnuelle等多種心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)入組病人289例，均為確診或可能的ALS病人，病程5年。給藥方法：500mg，2次/日，療程為1年。隨診：1/3m，臨床癥狀和體征、Norris肢體和球部評(píng)分、肺活量、生活質(zhì)量評(píng)分、ALS健康狀態(tài)評(píng)分及存活時(shí)間等。檢測(cè)：入組和入組后3個(gè)月，血漿代表氧化損傷標(biāo)記的TBARs、紅細(xì)胞SOD1、谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GPX）和vitE水平等。結(jié)果：健康評(píng)分（P〈0.045）；疲勞評(píng)分有降低趨勢(shì)（P=0.18）；其它各項(xiàng)指標(biāo)及存活時(shí)間兩組之間無(wú)顯著差別。紅細(xì)胞SOD1和GPX水平無(wú)明顯的變化；血漿TBARs水平明顯降低（P〈0.0053）和GPX活性明顯增高（P〈0.0389）；血漿vitE水平明顯提高（P〈0.0001）。3.Xaliproden法國(guó)Meininger報(bào)告了作用于神經(jīng)生長(zhǎng)因子的藥物的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果不同程度的改善肺活量和肌力二．呼吸機(jī)輔助治療非侵入性正壓呼吸機(jī)輔助呼吸（NIPPV）目前PPV主要在發(fā)達(dá)國(guó)家使用，其作用是改善氣體交換、改善臨床癥狀、延長(zhǎng)存活時(shí)間及增強(qiáng)對(duì)活動(dòng)后缺氧的耐受。NIPPV適應(yīng)癥（1）PCO2≧45cmH2O；（2）血氧飽和度≦88%，持續(xù)5分鐘；（3）最大吸氣壓60mmHg；（4）FCV50%。美國(guó)Gelinas報(bào)告29例確診和可能確診的ALS病人，F(xiàn)CV為16%~111%，2例在50%以下；部分病人FCV正常，但臨床有明顯的呼吸困難；23人夜間血氧飽和度在90%，持續(xù)時(shí)間1分鐘；腦電圖可見(jiàn)睡眠周期異常和疲勞現(xiàn)象。NIPPV的療效：