臨床研究常用設(shè)計(jì)方案-課件

臨床研究常用設(shè)計(jì)方案臨床研究常用設(shè)計(jì)方案1第一節(jié)概述

第一節(jié)概述2

研究?jī)?nèi)容：病因與危險(xiǎn)因素的研究診斷性實(shí)驗(yàn)的研究治療措施的研究預(yù)防研究衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究生存質(zhì)量研究研究方法：試驗(yàn)性研究觀察性研究

研究?jī)?nèi)容：3觀察性研究觀察性研究不能人為地控制試驗(yàn)條件，只能在自然情況下，盡量地控制非研究性因素，以得到真實(shí)性結(jié)果。觀察性研究有描述性研究、橫斷面研究、病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究。觀察性研究觀察性研究不能人為地控制試驗(yàn)條件，只能在自然情況下4試驗(yàn)性研究試驗(yàn)性研究可以人為地控制條件，隨機(jī)分組，有目的地設(shè)置各種對(duì)照，直接探討某個(gè)（些）被研究因素與疾病或事件之間的聯(lián)系。常用的試驗(yàn)性研究是臨床試驗(yàn)，即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前后對(duì)照試驗(yàn)、交叉對(duì)照試驗(yàn)等。

試驗(yàn)性研究試驗(yàn)性研究可以人為地控制條件，隨機(jī)分組，有目的地設(shè)5臨床研究不同于一般臨床工作

臨床研究不同于一般臨床工作6

臨床療效統(tǒng)計(jì)示意圖臨床總有效率臨床療效統(tǒng)計(jì)示意圖臨床總有效率7臨床治療性研究與一般臨床治療工作的區(qū)別表臨床治療性研究一般臨床治療工作目的治療疾病，減輕患者痛苦。探討干預(yù)措施的真實(shí)效果（有前期基礎(chǔ)、法規(guī)限制）治療疾病，減輕患者痛苦。診斷標(biāo)準(zhǔn)明確明確或不明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)有無判效標(biāo)準(zhǔn)明確、細(xì)致可明確亦可模糊治療方案有嚴(yán)格規(guī)定無嚴(yán)格規(guī)定患者/醫(yī)者對(duì)治療藥物可知情亦可不知情知情觀察期有嚴(yán)格規(guī)定無嚴(yán)格規(guī)定臨床治療性研究與一般臨床治療工作的區(qū)別表臨床治療性研究一般臨8

治療性臨床研究方案的設(shè)計(jì)選題(申報(bào)課題)制定臨床研究方案臨床治療與觀察總結(jié)分析，撰寫報(bào)告……1．診斷標(biāo)準(zhǔn)2．病例選擇（納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)）3．患者知情同意4．分組5．治療方案（各組使用的藥物及干預(yù)措施、劑型、給藥途徑和劑量、病情變化處理方案、療程等）6．觀察項(xiàng)目、觀察時(shí)間、療效評(píng)定及觀察記錄方法治療性臨床研究方案的設(shè)計(jì)1．診斷標(biāo)準(zhǔn)9

人具有社會(huì)屬性，直接影響治療性研究質(zhì)量的因素有哪些？人具有社會(huì)屬性，10影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(1)1.選擇性偏倚（selectionbias）研究對(duì)象的選擇和分組時(shí)，由于人為的干預(yù)而導(dǎo)致的偏倚。

影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(1)1.選擇性偏倚（selec11選擇性偏倚示意圖選擇性偏倚示意圖12

選擇性偏倚示意圖

選擇性偏倚示意圖13

2.測(cè)量性偏倚（measurementbias）主要是測(cè)試研究結(jié)果時(shí)，受人為傾向因素的影響而造成的偏倚，從而歪曲真實(shí)性。影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(2)2.測(cè)量性偏倚（measurementbias）影響治療14

3.干擾（co-intervention）試驗(yàn)組的對(duì)象額外地接受了類似試驗(yàn)藥物的某種有效制劑，從而人為地造成一種夸大試驗(yàn)組療效的一種假象。4.沾染（contamination）對(duì)照組的患者額外地接受了試驗(yàn)組的藥物，從而人為地造成一種夸大對(duì)照組療效的虛假現(xiàn)象。

3.干擾（co-intervention）15

5.霍桑效應(yīng)（Howthorneeffect）在治療性研究中，研究者對(duì)自己感興趣的研究對(duì)象較對(duì)照者往往更為關(guān)照和仔細(xì)；而被關(guān)照的患者對(duì)研究人員又極可能報(bào)以過份地?zé)崆?，從而?duì)治療反應(yīng)報(bào)喜不報(bào)憂。這種人為地引起夸大客觀效果的現(xiàn)象，謂為“霍桑效應(yīng)”。5.霍桑效應(yīng)（Howthorneeffect）16

擴(kuò)大了非特異措施的效果

擴(kuò)大了非特異措施的效果17

6.安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）是指受試對(duì)象使用了與有效藥物在外形、顏色、味道和氣味上難以區(qū)別的安慰劑后，產(chǎn)生一些類似于治療措施的作用，包括治療效應(yīng)或不良反應(yīng)。7.機(jī)遇（chance）隨機(jī)誤差或抽樣誤差所致的偏倚。6.安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）18

8.混亂（noise）是指“研究”工作雜亂無章，以致造成研究的結(jié)果十分不科學(xué)和不可靠。9.依從性（compliance）是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應(yīng)答反應(yīng)的程度?；颊叩囊缽男钥隙〞?huì)影響研究質(zhì)量，不依從率應(yīng)力爭(zhēng)控制在10%范圍內(nèi)。

8.混亂（noise）19第二節(jié)臨床科研設(shè)計(jì)的

原則與方法

第二節(jié)臨床科研設(shè)計(jì)的

原則與方法20臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)對(duì)照盲法(重復(fù)倫理)臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則21一、隨機(jī)（randomization）

隨機(jī)就是在抽樣或分組時(shí)必須做到使總體中的任何一個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取進(jìn)入樣本，以及樣本中任何一個(gè)個(gè)體都有同等機(jī)會(huì)被分配到任何一個(gè)組中去。目的：消除選擇性偏倚類型：隨機(jī)抽樣隨機(jī)分配。隨機(jī)抽樣：系統(tǒng)隨機(jī)抽樣法、多級(jí)抽樣法

一、隨機(jī)（randomization）隨機(jī)就是在抽樣或分組22

隨機(jī)分配的概念：研究對(duì)象從總體中任意抽取時(shí)，使每一個(gè)觀察單位都有同等機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。目的：①消除選擇性偏倚。

②增加組間的可比性。使試驗(yàn)組和對(duì)照組中的某些主要的已知和未知因素，能被測(cè)量和不能測(cè)量的因素達(dá)到基本相似。

③經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，可得到客觀、可靠、真實(shí)的結(jié)果。隨機(jī)分配的概念：研究對(duì)象從總體中任意抽取時(shí)，使每一個(gè)觀察單23（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法

1.簡(jiǎn)單隨機(jī)法隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼、拋硬幣、抽簽、擲骰子等方法。（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法1.簡(jiǎn)單隨機(jī)法24

2.區(qū)組隨機(jī)法能保證組間的病例數(shù)平衡，增加組間可比性如果臨時(shí)要中止試驗(yàn)進(jìn)行結(jié)果分析，不會(huì)造成組間例數(shù)相差太大而導(dǎo)致偏倚，組間例數(shù)最多相差1/2個(gè)區(qū)組數(shù)。

2.區(qū)組隨機(jī)法25區(qū)組隨機(jī)的分組方法（1）選擇一合適的區(qū)組數(shù)（blocksize）：區(qū)組數(shù)即每個(gè)區(qū)組的病例數(shù)，一般區(qū)組數(shù)為研究措施數(shù)的倍數(shù)，如果研究措施為2種，區(qū)組數(shù)可選擇為2，4，6……，但區(qū)組數(shù)越多越難控制組間例數(shù)的平衡且增加操作操度。區(qū)組隨機(jī)的分組方法（1）選擇一合適的區(qū)組數(shù)（blocksi26

（2）根據(jù)選擇的區(qū)組數(shù)，進(jìn)行排列組合以確定每個(gè)區(qū)組中病例進(jìn)行各研究組的順序：如區(qū)組數(shù)為4，研究分為試驗(yàn)組（A）和對(duì)照組（B），則有六種組合：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA。或每組采用隨機(jī)數(shù)字表法

（2）根據(jù)選擇的區(qū)組數(shù)，進(jìn)行排列組合以確定每個(gè)區(qū)組中病例進(jìn)27

納入順序1234第一組AABB第二組ABAB第三組BAAB第四組BABA第五組BBAA第六組ABBA排列組合分組示意圖納入順序123428

3.分層隨機(jī)法根據(jù)研究對(duì)象的重要臨床特征或影響研究結(jié)果的某些主要因素，如年齡、病情、有無合并癥或危險(xiǎn)因素，將研究對(duì)象分為不同組（統(tǒng)計(jì)學(xué)稱為分層），再進(jìn)行隨機(jī)分配。

3.分層隨機(jī)法29

研究對(duì)象特征二特征三特征一分層治療組對(duì)照組治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組分層隨機(jī)對(duì)照分組示意圖研究對(duì)象特征二特征三特征一分層治療組對(duì)照組治30

糖尿病患者有并發(fā)癥無并發(fā)癥分層治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組糖尿病患者有并發(fā)癥無并發(fā)癥分層治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組31治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)高血壓

原發(fā)性高血壓患者

二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)高血壓

治療組對(duì)照組原發(fā)性高血壓患者治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)高血壓治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)32

治療組對(duì)照組慢性腎小球腎炎治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組腎病型高血壓型普通型治療組對(duì)照組慢性腎小球腎炎治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組33

優(yōu)點(diǎn)：該方法可保證組間基線的可比性，增加結(jié)果的可信度。缺點(diǎn)：分層多時(shí)，需要的樣本量大。適用于：多中心臨床試驗(yàn)和需揭示混雜偏倚時(shí)。優(yōu)點(diǎn)：該方法可保證組間基線的可比性，增加結(jié)果的可信度。34（二）隨機(jī)分配方案的隱藏即研究人員和受試對(duì)象不能預(yù)知下一位研究對(duì)象的分配方案，以防止選擇性偏倚。隨機(jī)分配方案隱藏方法包括由中心辦公室、藥房控制隨機(jī)分配方案，或采用編號(hào)或編碼的容器保存隨機(jī)分配方案，或采用按順序編碼、密封、不透光的信封。隨機(jī)分配方案的隱藏比采用隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)分配方案更重要。只有隨機(jī)分配與分配方案隱藏相結(jié)合才是完全意義的隨機(jī)化。（二）隨機(jī)分配方案的隱藏即研究人員和受試對(duì)象不能預(yù)知下一位研35二、對(duì)照（control）

“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與試驗(yàn)組不一樣的干預(yù)措施，目的是用以與試驗(yàn)組結(jié)果進(jìn)行對(duì)照性比較，以消除非干預(yù)措施的影響，有效地評(píng)價(jià)試驗(yàn)措施的真實(shí)效果。有比較才能有鑒別二、對(duì)照（control）“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相36（一）對(duì)照組的類別1.同期對(duì)照（concurrentcontrol）試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究同步進(jìn)行，兩組對(duì)象從同一時(shí)間、同一地點(diǎn)選擇，診斷方法、試驗(yàn)條件和觀察期限、指標(biāo)、方法一致。在多中心協(xié)作研究中，每個(gè)中心都應(yīng)設(shè)有試驗(yàn)組和對(duì)照組，不可采用一個(gè)中心病人作為試驗(yàn)組，另一個(gè)中心的病人作為對(duì)照組，這樣會(huì)造成基線可比性差。（一）對(duì)照組的類別1.同期對(duì)照（concurrentcon37

2.自身對(duì)照（selfcontrol）試驗(yàn)對(duì)象在試驗(yàn)的前后兩個(gè)階段，分別接受兩種不同的干預(yù)措施，最后比較兩種措施的效果。適用于慢性、復(fù)發(fā)性疾病，一般在前一階段結(jié)束時(shí)應(yīng)有洗脫期，以避免前一種治療措施的后效應(yīng)。2.自身對(duì)照（selfcontrol）38

3.歷史性對(duì)照（instoricalcontrol）將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過去研究的結(jié)果作比較。歷史性對(duì)照不可隨機(jī)分配研究對(duì)象，為非同期對(duì)照。3.歷史性對(duì)照（instoricalcontrol）39

1.無干預(yù)措施（nointervention）2.安慰劑對(duì)照（placebqcontrol）

（二）對(duì)照措施1.無干預(yù)措施（二）對(duì)照措施40不同藥物對(duì)照療效差異示意圖3.藥物（標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)照不同藥物對(duì)照療效差異示意圖3.藥物（標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)照41三、盲法（blindness）

（一）盲法的分類1.單盲（single-blind）2.雙盲（bouble－blind）3.三盲（trible-blind）三、盲法（blindness）（一）盲法的分類42

1.單盲（single-blind）

只是受試對(duì)象不知道他們是在試驗(yàn)組或?qū)φ战M。檢驗(yàn)人員、病理學(xué)醫(yī)師等不知道受試對(duì)象的診斷情況也屬于單盲。單盲的優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行；研究者知道受試者的情況，便于根據(jù)病情變化作相應(yīng)的處理；減少來自病人的偏倚；單盲的缺點(diǎn)是不能避免研究者一方的偏倚。1.單盲（single-blind）43

2.雙盲（bouble－blind）

受試對(duì)象和研究者雙方都不知道干預(yù)措施的分組情況。雙盲的優(yōu)點(diǎn)是可避免來自受試對(duì)象和研究者雙方的偏倚，使資料的收集和結(jié)果的評(píng)價(jià)真實(shí)、可靠；缺點(diǎn)為在管理上缺乏靈活性，有特殊副作用的藥物容易被破密，不適用于危重病人。

2.雙盲（bouble－blind）44

3.三盲（trible-blind）

受試對(duì)象、研究者和資料分析或報(bào)告者都不知道受試對(duì)象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。三盲的優(yōu)點(diǎn)是可避免資料收集、結(jié)果評(píng)價(jià)和資料分析時(shí)的偏倚；缺點(diǎn)為較復(fù)雜，執(zhí)行進(jìn)程中有一定困難。3.三盲（trible-blind）45

4.雙模擬（雙偽）有些情況難以直接使用盲法，如進(jìn)行不同劑型的藥物比較，為了解決其間的差異，就將兩個(gè)劑型都制作1種安慰劑，每組患者都使用一種藥物加另一種劑型的安慰劑，使兩組患者同時(shí)使用兩種劑型但僅1種藥物的治療，形成偽飾以便于盲法對(duì)照。

4.雙模擬（雙偽）46

治療組用注射劑A，對(duì)照組用膠囊B，兩組進(jìn)行比較治療組:

注射劑A+膠囊B模擬劑對(duì)照組:注射劑A模擬劑+膠囊B治療組用注射劑A，對(duì)照組用膠囊B，兩組進(jìn)行比較47單模擬中醫(yī)藥研究的常用方法西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療中藥中藥模擬劑＋單模擬中醫(yī)藥研究的常用方法西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療中藥中藥模擬劑48（二）盲法實(shí)施過程中應(yīng)注意的問題1.可行性

2.盲法的類型及方法

3.防止破密4.制定中止盲法試驗(yàn)條件

（二）盲法實(shí)施過程中應(yīng)注意的問題1.可行性49四、重復(fù)原則重復(fù)（replication）也是臨床科研的重要方法和基本原則之一。重復(fù)原則是指在相同試驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究，確保研究結(jié)果的重現(xiàn)性，具體包括：①同一研究對(duì)象的重復(fù)觀察是保證觀察結(jié)果的準(zhǔn)確度和可靠度。例如，在測(cè)量血壓時(shí)，一般對(duì)同一研究對(duì)象測(cè)量3次，以3次測(cè)量結(jié)果的平均值作為最終觀察值。②多個(gè)研究對(duì)象的重復(fù)觀察，避免把個(gè)別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定樣本量（Samplesize）的重復(fù)，使結(jié)果具有穩(wěn)定性，使假設(shè)檢驗(yàn)達(dá)到預(yù)定的目的。（計(jì)算樣本量）四、重復(fù)原則重復(fù)（replication）也是臨床科研的重要50第三節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

第三節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)51一、概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randonilzedcontrolledtrial，RCT）是采用隨機(jī)分配的方法，將合格的研究對(duì)象分別分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)。一、概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randonilzedcont52隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖試驗(yàn)效應(yīng)期合格的研究對(duì)象自愿加入的合格的研究對(duì)象隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組陽性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖試驗(yàn)效應(yīng)期合格53二、應(yīng)用范圍（一）臨床治療性或預(yù)防性研究隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期以來有爭(zhēng)議的治療方案的療效；明確一些有效治療方案、藥物等。二、應(yīng)用范圍（一）臨床治療性或預(yù)防性研究54

（二）在特定的條件下，可用于病因?qū)W研究（三）非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程（二）在特定的條件下，可用于病因?qū)W研究55四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)（一）優(yōu)點(diǎn)1.防止選擇性偏倚。2.組間可比性好。3.研究對(duì)象的診斷確切。4.盲法衡量和分析結(jié)果，結(jié)果更真實(shí)、可靠。5.高質(zhì)量的單個(gè)RCT，可成為系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠資源。四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)（一）優(yōu)點(diǎn)56（二）缺點(diǎn)：1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較費(fèi)時(shí)，人力與財(cái)力支付較大。2.研究結(jié)果的代表性和外在的真實(shí)性受到一定的局限。3.安慰劑不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用、對(duì)照組措施選擇不當(dāng)，或讓受試對(duì)象暴露于某種有害致病危險(xiǎn)因子，則會(huì)違背醫(yī)德的原則。

（二）缺點(diǎn)：57

4.有些研究不適于用隨機(jī)對(duì)照的方法（如內(nèi)科治療與外科手術(shù)的比較）。5.對(duì)難治性疾病有特效或療效明顯的方法或藥物，僅用大樣本CCT而不一定使用RCT就能說明問題。4.有些研究不適于用隨機(jī)對(duì)照的方法（如內(nèi)科治療與外科手術(shù)的58五、特殊類型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

（一）非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（unequalrandomizationcontroltrial）（二）組群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（clusterrandomizedcontroltrial）（三）單個(gè)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（numberofonerandomizedcontroltrial）（四）半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-randomizedcontroltrial）五、特殊類型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（一）非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（une59第四節(jié)其它常用臨床研究設(shè)計(jì)方案

第四節(jié)其它常用臨床研究設(shè)計(jì)方案60一、交叉對(duì)照試驗(yàn)兩組受試對(duì)象先后接受兩種不同的處理措施，其間采用互相交換處理措施的方法，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)照比較。

一、交叉對(duì)照試驗(yàn)兩組受試對(duì)象先后接受兩種不同的處理措施，其間61

（一）交叉對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖陽性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果試驗(yàn)效應(yīng)期自愿加入的合格的研究對(duì)象隨機(jī)或非隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)效應(yīng)期對(duì)照組試驗(yàn)組洗脫期交叉（一）交叉對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖陽62（二）交叉對(duì)照試驗(yàn)的適用范圍適用于治療性試驗(yàn)，特別適合于癥狀或體征反復(fù)出現(xiàn)的慢性疾病。（二）交叉對(duì)照試驗(yàn)的適用范圍適用于治療性試驗(yàn)，特別適合于癥狀63

應(yīng)用實(shí)例為了觀察中藥復(fù)方生脈口服液對(duì)冠心病患者的心功能效應(yīng)，采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照，交叉試驗(yàn)的方法進(jìn)行研究，研究用心臟微阻抗圖評(píng)價(jià)短期服用生脈口服液對(duì)冠心病患者的心功能效應(yīng)。當(dāng)時(shí)采用1973年世界衛(wèi)生組織冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)入選病例40例，其中男35例，女5例，平均年齡（57.52士10.78）歲，其中慢性穩(wěn)定型心絞痛9例，陳舊性心肌梗死31例，心功能Ⅱ級(jí)37例。隨機(jī)分成甲組和乙組，甲組服1號(hào)藥，乙組服2號(hào)藥。1號(hào)藥是生脈口服液：每10ml／支相當(dāng)生藥人參、麥冬、五味子各5.5g;2號(hào)藥是安慰劑，由焦糖液配制而成。生脈口服液與安慰劑口服液均由統(tǒng)一的中藥廠生產(chǎn)，外觀相同，10ml／支。所有患者均停用心血管系統(tǒng)藥物7天，再進(jìn)入試驗(yàn)。第一階段甲組服1號(hào)藥，乙組服2號(hào)藥，連續(xù)服用20天，停藥洗脫期10天。然后進(jìn)入第二階段，此時(shí)甲組服2號(hào)藥，乙組服1號(hào)藥，同樣連續(xù)服用20天。治療前后均進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)生脈口服液可改善患者的左室收縮功能，而安慰劑口服液無此作用。應(yīng)用實(shí)例64二、隊(duì)列研究（cohortstudy）

隊(duì)列研究是從因到果的研究。被觀察的人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危險(xiǎn)因素，自然形成暴露組與非暴露組，研究者對(duì)觀察人群的暴露因素，既不能隨機(jī)分配，也不能加以控制。隨訪一段時(shí)期或數(shù)年后，分別確定兩個(gè)群體中發(fā)生目標(biāo)疾病的病例或某種不良反應(yīng)的例數(shù)，并對(duì)其差別進(jìn)行比較。二、隊(duì)列研究（cohortstudy）隊(duì)列研究是從因到65（一）隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)模式

隊(duì)列研究根據(jù)觀察時(shí)間順序分為前瞻性隊(duì)列研究回顧性（歷史性）隊(duì)列研究根據(jù)被觀察人群的不同分為：同群體隊(duì)列研究與不同群體隊(duì)列研究

（一）隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)模式隊(duì)列研究根據(jù)觀察時(shí)間順序分為66前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖（病因?qū)W）非暴露隊(duì)列暴露隊(duì)列無病群體觀察一定時(shí)間有病有病無病無病現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)將來時(shí)點(diǎn)觀察樣本指向前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖（病因?qū)W）67

對(duì)照（非暴露）隊(duì)列試驗(yàn)（暴露）隊(duì)列納入群體觀察一定時(shí)間有效有效無效無效現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)將來時(shí)點(diǎn)觀察樣本指向前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖（治療性）對(duì)照（非暴露）隊(duì)列試驗(yàn)（暴露）隊(duì)列觀察一定時(shí)間有效有效無效68回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖暴露組有病無病非暴露組有病無病現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)過去時(shí)點(diǎn)觀察樣本指向回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖暴露69（二）隊(duì)列研究的應(yīng)用范圍凡在群體中研究某種可能的致病因素或某項(xiàng)措施對(duì)固定人群的影響，均可使用隊(duì)列研究。本研究常用于病因研究、治療性研究、預(yù)防性研究或預(yù)后研究。（二）隊(duì)列研究的應(yīng)用范圍凡在群體中研究某種可能的致病因素或某70（三）隊(duì)列研究的優(yōu)缺點(diǎn)同群體隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)同群體隊(duì)列研究是病因研究中可行性最好的經(jīng)典研究方法，能直接反映因果關(guān)系；對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)、處理措施與結(jié)果評(píng)定，均可作到標(biāo)準(zhǔn)化；對(duì)結(jié)果有影響的因素，如暴露因素的強(qiáng)度、年齡等，可通過分層隨訪或配對(duì)法納入兩組。易控制沾染或干擾。（三）隊(duì)列研究的優(yōu)缺點(diǎn)同群體隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)71

同群體隊(duì)列研究的缺點(diǎn)：如對(duì)發(fā)病因素較多的疾病，難以保證將所有可能致病因素，都能明確地分在暴露對(duì)照組；觀察時(shí)間愈長(zhǎng)，受試者依從性愈難保證，沾染、干擾、失訪增多，影響結(jié)果的正確；由于分組是自然形成，很難保持兩組平衡。同群體隊(duì)列研究的缺點(diǎn)：72

研究實(shí)例一在SARS爆發(fā)期間，香港的11所醫(yī)院對(duì)中藥預(yù)防SARS的效果進(jìn)行了觀察，預(yù)防組1063名醫(yī)護(hù)工作者服用中藥2周，對(duì)照組36111名醫(yī)護(hù)工作者未服用中藥。結(jié)果顯示服用中藥組無一人患病，未服用中藥組有0.4%的醫(yī)護(hù)工作者患此病。研究實(shí)例一73

研究實(shí)例二法國(guó)的Larroque等于2019年報(bào)道了早產(chǎn)兒與神經(jīng)發(fā)育障礙關(guān)系的隊(duì)列研究結(jié)果。選擇2019年在法國(guó)9個(gè)地區(qū)出生的所有胎齡為22～32周的早產(chǎn)兒作為暴露組,同期在同地區(qū)出生胎齡為39～40周的正常足月兒作為對(duì)照組,跟蹤隨訪5年后,對(duì)兩組存活幼兒進(jìn)行臨床檢查并采用精神行為復(fù)合量表(mentalprocessingcompositescale,MPC)等進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定,在調(diào)整了母親生育年齡、產(chǎn)次、受教育程度、出生地及家庭社會(huì)地位后,仍可見早產(chǎn)兒組的MPC評(píng)分異常率遠(yuǎn)高于正常足月兒,表明在早產(chǎn)兒5歲時(shí),其發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較正常足月兒更高。研究實(shí)例二74

三、非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)

（non-randomizedconcurrentcontrolledtrail，NRCCT，CCT）

（一）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖試驗(yàn)效應(yīng)期合格的研究對(duì)象自愿加入的合格的研究對(duì)象非隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組陽性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果三、非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)

（non-randomizedc75

（二）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用范圍這種方法曾被廣泛應(yīng)用于各種治療性和預(yù)防性研究，但近幾年來，隨著經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向EBM轉(zhuǎn)變及人們對(duì)RCT方案的普遍認(rèn)可，采用CCT的臨床療效研究已經(jīng)逐漸減少。（二）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用范圍76（三）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)有較好的依從性；對(duì)某些療法之間的比較（如手術(shù)與非手術(shù)、中藥與西藥）、目前倫理學(xué)爭(zhēng)論較激烈的疾病，在不能貫徹隨機(jī)分組原則的情況下，CCT還是一種唯一可行的研究方法。與RCT比較，開展CCT研究所需成本較低。（三）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)有較好的依從性；77

由于分組未采用隨機(jī)化方法，受選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的影響較大，組間的可比性難以保證，在按不同地點(diǎn)加以分組時(shí)，這種偏差就更為明顯，其論證強(qiáng)度也遠(yuǎn)低于RCT，但如果積累的病例量大，其結(jié)果也有一定價(jià)值。非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的缺點(diǎn)由于分組未采用隨機(jī)化方法，受選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的影響較78實(shí)用性臨床試驗(yàn)

(pragmaticclinicaltrials，PCT)

PCT主要是針對(duì)解釋性試驗(yàn)，即經(jīng)典RCT而言的，主要用于常規(guī)臨床實(shí)踐中療效對(duì)比研究。（又稱實(shí)用性RCT）這種試驗(yàn)通常在臨床醫(yī)療實(shí)踐中選擇兩種待比較的臨床干預(yù)措施或方案;采用寬泛的入選標(biāo)準(zhǔn)，以保證結(jié)論能夠最大程度地外推;觀察多種結(jié)局，其中包括功能狀態(tài)和醫(yī)療服務(wù)利用情況;研究在實(shí)際臨床實(shí)踐條件下進(jìn)行，并盡可能減少對(duì)常規(guī)治療的干預(yù)。實(shí)用性臨床試驗(yàn)

(pragmaticclinicaltr79實(shí)用性RCT與解釋性RCT的原型特征比較項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試驗(yàn)(explanatorytrials)問題哪一種治療方法最好?治療有效么?為什么?目的提供最佳治療解釋治療的科學(xué)機(jī)制醫(yī)生技能要求常規(guī)治療,允許醫(yī)生適當(dāng)調(diào)整治療方案標(biāo)準(zhǔn)治療,嚴(yán)格執(zhí)行方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際人群,范圍寬,排除少(幾乎可全被納入)理想人群,范圍窄,限制多(僅10%～15%的患者符合條件)受試人群性質(zhì)異質(zhì)性(強(qiáng)調(diào)外部真實(shí)性)同質(zhì)性（強(qiáng)調(diào)內(nèi)部真實(shí)性）干預(yù)常規(guī)治療,復(fù)雜干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)治療,簡(jiǎn)單干預(yù)實(shí)用性RCT與解釋性RCT的原型特征比較項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pr80

項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試驗(yàn)(explanatorytrials)隨機(jī)化分組組群隨機(jī)化,或者個(gè)人隨機(jī)化個(gè)人隨機(jī)化樣本量樣本量較大以獲得高把握度統(tǒng)計(jì)學(xué)估算,樣本量較小盲法難以雙盲設(shè)計(jì)雙盲,偏倚最小化對(duì)照不用安慰劑,與公認(rèn)的陽性治療比較安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)臨床實(shí)際總效應(yīng)比較(或效果，effectiveness)理想條件特異性療效(或效力，efficacy)臨床結(jié)局多種結(jié)局只針對(duì)主要結(jié)局項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試81

項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試驗(yàn)(explanatorytrials)測(cè)量/記錄整體、全面被測(cè)量和記錄到的患者關(guān)鍵信息、醫(yī)療處理過程和臨床結(jié)局信息有限對(duì)臨床的影響高相關(guān)影響低相關(guān)影響可行性成本較低、適合在實(shí)際臨床環(huán)境中廣泛開展，不存在依從性問題。昂貴、實(shí)際臨床環(huán)境中難以廣泛開展，且易受少部分依從性差者影響。觀察期通常隨訪期較長(zhǎng)通常隨訪期較短項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試82

PCT更適合用來評(píng)價(jià)以個(gè)體化辨證論治和復(fù)雜性干預(yù)為特點(diǎn)的中醫(yī)藥療法的臨床效果,建議采用實(shí)用性RCT對(duì)中醫(yī)藥的整體治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。1967年Schwartz和Lellouch最早提出了臨床試驗(yàn)有兩種截然不同的態(tài)度,實(shí)用性與解釋性態(tài)度的區(qū)別,當(dāng)時(shí)并沒有引起人們的重視。1989年Macrae再次描述了兩種研究的區(qū)別,并應(yīng)用效力(efficacy)與效果(effectiveness)兩個(gè)術(shù)語加以區(qū)分。截止到2019年10月,在MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)中可檢索到標(biāo)題為“pragmatictrial”的臨床研究報(bào)告有157篇,國(guó)內(nèi)尚未見到題名為實(shí)用性RCT的報(bào)告文章PCT更適合用來評(píng)價(jià)以個(gè)體化辨證論治和復(fù)雜性干預(yù)為特點(diǎn)的83針灸治療慢性頭痛的初級(jí)保?。捍髽颖尽?shí)用的隨機(jī)試驗(yàn)

Acupunctureforchronicheadacheinprimarycare:large,pragmatic,randomisedtrial摘要目的與“不用針灸”對(duì)比，確定“使用針灸”的治療方法對(duì)慢性頭痛患者的頭痛、健康狀況及無病時(shí)間的影響。設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)場(chǎng)所英格蘭和威爾士的開業(yè)醫(yī)生診所。受試對(duì)象401位慢性頭痛患者，主要是偏頭痛患者。干預(yù)患者被隨機(jī)分配進(jìn)入針灸治療組（在3個(gè)月內(nèi)接受12次針灸治療）和對(duì)照組（接受常規(guī)治療）。主要結(jié)果測(cè)定指標(biāo)治療前、治療后3個(gè)月及12個(gè)月對(duì)頭痛積分，SF-36健康狀況及用藥量進(jìn)行評(píng)估。每3個(gè)月對(duì)治療方法作l次評(píng)估，頭痛積分即判定療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)。針灸治療慢性頭痛的初級(jí)保?。捍髽颖尽?shí)用的隨機(jī)試驗(yàn)

Acu84

結(jié)果針灸組治療后12個(gè)月的頭痛積分（針灸組161例患者，平均頭痛積分為162，標(biāo)準(zhǔn)差13.7,比治療前減少34%）比對(duì)照組低（對(duì)照組140例患者，平均頭痛積分為22.3，標(biāo)準(zhǔn)差17.0,比治療前減少16%)。兩種方法調(diào)整后的差異為4.6(95％可信區(qū)間為2.2-7.0，P=0.0002)。對(duì)于包含缺失數(shù)據(jù)的靈敏度分析，該結(jié)果也是肯定的。針灸組的患者每年少頭痛22(8-38)天。盡管達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目?jī)H有生理功能、精力和健康改變等,SF-36的資料也有利于針灸組。與對(duì)照組相比，針灸組的患者減少了15％的服藥量(P=0.02),減少了25％的就診量（P=0.10)，同時(shí)減少15％的病休時(shí)間(P=0.2)。結(jié)論針灸在初級(jí)保健中用于治療慢性頭痛，特別是偏頭痛，可以產(chǎn)生與臨床相關(guān)的持久益處。應(yīng)當(dāng)考慮擴(kuò)大英國(guó)國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)體系中針灸治療的范圍。英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志中文版2019年4月第8卷第2期結(jié)果針灸組治療后12個(gè)月的頭痛積分（針灸組161例患者85第五節(jié)臨床研究常用設(shè)計(jì)方案

的科學(xué)論證強(qiáng)度分級(jí)

第五節(jié)臨床研究常用設(shè)計(jì)方案

的科學(xué)論證強(qiáng)86

級(jí)別方案特點(diǎn)方案種類一級(jí)設(shè)計(jì)方案前瞻性隨機(jī)研究設(shè)計(jì)方案，具有對(duì)照，研究者通過設(shè)計(jì)可以主動(dòng)控制試驗(yàn)干預(yù)措施或可能影響研究結(jié)果的有關(guān)偏倚因素。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、交叉對(duì)照試驗(yàn)（各設(shè)計(jì)方案彼此間的論證強(qiáng)度有差異）。二級(jí)設(shè)計(jì)方案屬前瞻性，有對(duì)照組，但研究者不能主動(dòng)控制試驗(yàn)干預(yù)措施，亦不能有效地控制若干偏倚因素對(duì)研究觀測(cè)結(jié)果的影響。前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)、前-后對(duì)照試驗(yàn)。三級(jí)設(shè)計(jì)方案多設(shè)有對(duì)照組，研究者不能主動(dòng)控制試驗(yàn)干預(yù)或影響因-果效應(yīng)的因素。非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)、橫斷面研究、病例-對(duì)照研究等。四級(jí)研究方案為敘述性研究，無嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)，為觀察的描述或評(píng)述。臨床系列病例分析、個(gè)案總結(jié)以及專家評(píng)述等。級(jí)別方案特點(diǎn)方案種類一級(jí)設(shè)計(jì)方案前瞻性隨機(jī)研究設(shè)計(jì)方案，87試驗(yàn)性研究注意點(diǎn)1.明確研究目的，合理設(shè)定觀察項(xiàng)目

抓住1～2個(gè)主要問題次要問題再次要問題2.設(shè)計(jì)切忌龐雜

各種偏倚會(huì)誤導(dǎo)對(duì)事物本質(zhì)差異的判斷。試驗(yàn)性研究注意點(diǎn)1.明確研究目的，合理設(shè)定觀察項(xiàng)目883.研究對(duì)象的選擇（1）研究對(duì)象的可靠性（2）研究對(duì)象的代表性（3）選擇依從性好的人群（4）特殊人群的處理3.研究對(duì)象的選擇（1）研究對(duì)象的可靠性89（1）研究對(duì)象的可靠性統(tǒng)一、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)等。所選中的每一個(gè)研究對(duì)象確實(shí)是要加以研究疾病的一位患者。不能輕易變動(dòng)。（1）研究對(duì)象的可靠性90（2）研究對(duì)象的代表性

所選中的研究對(duì)象的年齡、性別、疾病類型、病情輕重以及有無合并癥等，其比例要能代表研究的總體。樣本大小適宜。（2）研究對(duì)象的代表性91（3）研究對(duì)象的依從性依從性是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的程度。影響依從性的因素：病人原因：缺乏醫(yī)學(xué)知識(shí)，積極治療的意義認(rèn)識(shí)不足；病情/癥狀輕微，缺少治療的積極性；有被試驗(yàn)感，擔(dān)心試驗(yàn)有害健康；遷居流動(dòng)等。（3）研究對(duì)象的依從性依從性是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的程度。92

醫(yī)療方面的原因：干預(yù)措施過于復(fù)雜；檢查項(xiàng)目過多；隨訪時(shí)間過長(zhǎng)；藥物的不良反應(yīng)或病情惡化；醫(yī)患關(guān)系不良。社會(huì)、家庭及經(jīng)濟(jì)原因：社會(huì)的流動(dòng)性、穩(wěn)定性；家庭的支持；試驗(yàn)提供的費(fèi)用及有關(guān)保障。醫(yī)療方面的原因：干預(yù)措施過于復(fù)雜；檢查項(xiàng)目過多；隨訪時(shí)間過93

選擇依從性好的人群；方案設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮依從性。依從指數(shù)是判斷用藥依從性的一個(gè)指標(biāo)。如：口服藥物治療[（已服用片數(shù)／處方所開的片數(shù)）×100％]依從性：好＞90%中90%～70%差＜70%

選擇依從性好的人群；方案設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮依從性。94（4）特殊人群的處理（1）臨床療效評(píng)價(jià)一般不選擇老年人、兒童和孕婦。（2）胃腸疾病的患者不宜觀察口服藥。（3）預(yù)計(jì)在觀察過程中可能被剔除者不應(yīng)選入研究對(duì)象，如：嚴(yán)重肝、腎功能障礙者等。（4）特殊人群的處理（1）臨床療效評(píng)價(jià)一般不選擇老年人、兒95

ENDEND96臨床研究常用設(shè)計(jì)方案臨床研究常用設(shè)計(jì)方案97第一節(jié)概述

第一節(jié)概述98

研究?jī)?nèi)容：病因與危險(xiǎn)因素的研究診斷性實(shí)驗(yàn)的研究治療措施的研究預(yù)防研究衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究生存質(zhì)量研究研究方法：試驗(yàn)性研究觀察性研究

研究?jī)?nèi)容：99觀察性研究觀察性研究不能人為地控制試驗(yàn)條件，只能在自然情況下，盡量地控制非研究性因素，以得到真實(shí)性結(jié)果。觀察性研究有描述性研究、橫斷面研究、病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究。觀察性研究觀察性研究不能人為地控制試驗(yàn)條件，只能在自然情況下100試驗(yàn)性研究試驗(yàn)性研究可以人為地控制條件，隨機(jī)分組，有目的地設(shè)置各種對(duì)照，直接探討某個(gè)（些）被研究因素與疾病或事件之間的聯(lián)系。常用的試驗(yàn)性研究是臨床試驗(yàn)，即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前后對(duì)照試驗(yàn)、交叉對(duì)照試驗(yàn)等。

試驗(yàn)性研究試驗(yàn)性研究可以人為地控制條件，隨機(jī)分組，有目的地設(shè)101臨床研究不同于一般臨床工作

臨床研究不同于一般臨床工作102

臨床療效統(tǒng)計(jì)示意圖臨床總有效率臨床療效統(tǒng)計(jì)示意圖臨床總有效率103臨床治療性研究與一般臨床治療工作的區(qū)別表臨床治療性研究一般臨床治療工作目的治療疾病，減輕患者痛苦。探討干預(yù)措施的真實(shí)效果（有前期基礎(chǔ)、法規(guī)限制）治療疾病，減輕患者痛苦。診斷標(biāo)準(zhǔn)明確明確或不明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)有無判效標(biāo)準(zhǔn)明確、細(xì)致可明確亦可模糊治療方案有嚴(yán)格規(guī)定無嚴(yán)格規(guī)定患者/醫(yī)者對(duì)治療藥物可知情亦可不知情知情觀察期有嚴(yán)格規(guī)定無嚴(yán)格規(guī)定臨床治療性研究與一般臨床治療工作的區(qū)別表臨床治療性研究一般臨104

治療性臨床研究方案的設(shè)計(jì)選題(申報(bào)課題)制定臨床研究方案臨床治療與觀察總結(jié)分析，撰寫報(bào)告……1．診斷標(biāo)準(zhǔn)2．病例選擇（納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)）3．患者知情同意4．分組5．治療方案（各組使用的藥物及干預(yù)措施、劑型、給藥途徑和劑量、病情變化處理方案、療程等）6．觀察項(xiàng)目、觀察時(shí)間、療效評(píng)定及觀察記錄方法治療性臨床研究方案的設(shè)計(jì)1．診斷標(biāo)準(zhǔn)105

人具有社會(huì)屬性，直接影響治療性研究質(zhì)量的因素有哪些？人具有社會(huì)屬性，106影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(1)1.選擇性偏倚（selectionbias）研究對(duì)象的選擇和分組時(shí)，由于人為的干預(yù)而導(dǎo)致的偏倚。

影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(1)1.選擇性偏倚（selec107選擇性偏倚示意圖選擇性偏倚示意圖108

選擇性偏倚示意圖

選擇性偏倚示意圖109

2.測(cè)量性偏倚（measurementbias）主要是測(cè)試研究結(jié)果時(shí)，受人為傾向因素的影響而造成的偏倚，從而歪曲真實(shí)性。影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(2)2.測(cè)量性偏倚（measurementbias）影響治療110

3.干擾（co-intervention）試驗(yàn)組的對(duì)象額外地接受了類似試驗(yàn)藥物的某種有效制劑，從而人為地造成一種夸大試驗(yàn)組療效的一種假象。4.沾染（contamination）對(duì)照組的患者額外地接受了試驗(yàn)組的藥物，從而人為地造成一種夸大對(duì)照組療效的虛假現(xiàn)象。

3.干擾（co-intervention）111

5.霍桑效應(yīng)（Howthorneeffect）在治療性研究中，研究者對(duì)自己感興趣的研究對(duì)象較對(duì)照者往往更為關(guān)照和仔細(xì)；而被關(guān)照的患者對(duì)研究人員又極可能報(bào)以過份地?zé)崆?，從而?duì)治療反應(yīng)報(bào)喜不報(bào)憂。這種人為地引起夸大客觀效果的現(xiàn)象，謂為“霍桑效應(yīng)”。5.霍桑效應(yīng)（Howthorneeffect）112

擴(kuò)大了非特異措施的效果

擴(kuò)大了非特異措施的效果113

6.安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）是指受試對(duì)象使用了與有效藥物在外形、顏色、味道和氣味上難以區(qū)別的安慰劑后，產(chǎn)生一些類似于治療措施的作用，包括治療效應(yīng)或不良反應(yīng)。7.機(jī)遇（chance）隨機(jī)誤差或抽樣誤差所致的偏倚。6.安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）114

8.混亂（noise）是指“研究”工作雜亂無章，以致造成研究的結(jié)果十分不科學(xué)和不可靠。9.依從性（compliance）是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應(yīng)答反應(yīng)的程度?；颊叩囊缽男钥隙〞?huì)影響研究質(zhì)量，不依從率應(yīng)力爭(zhēng)控制在10%范圍內(nèi)。

8.混亂（noise）115第二節(jié)臨床科研設(shè)計(jì)的

原則與方法

第二節(jié)臨床科研設(shè)計(jì)的

原則與方法116臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)對(duì)照盲法(重復(fù)倫理)臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則117一、隨機(jī)（randomization）

隨機(jī)就是在抽樣或分組時(shí)必須做到使總體中的任何一個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取進(jìn)入樣本，以及樣本中任何一個(gè)個(gè)體都有同等機(jī)會(huì)被分配到任何一個(gè)組中去。目的：消除選擇性偏倚類型：隨機(jī)抽樣隨機(jī)分配。隨機(jī)抽樣：系統(tǒng)隨機(jī)抽樣法、多級(jí)抽樣法

一、隨機(jī)（randomization）隨機(jī)就是在抽樣或分組118

隨機(jī)分配的概念：研究對(duì)象從總體中任意抽取時(shí)，使每一個(gè)觀察單位都有同等機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。目的：①消除選擇性偏倚。

②增加組間的可比性。使試驗(yàn)組和對(duì)照組中的某些主要的已知和未知因素，能被測(cè)量和不能測(cè)量的因素達(dá)到基本相似。

③經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，可得到客觀、可靠、真實(shí)的結(jié)果。隨機(jī)分配的概念：研究對(duì)象從總體中任意抽取時(shí)，使每一個(gè)觀察單119（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法

1.簡(jiǎn)單隨機(jī)法隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼、拋硬幣、抽簽、擲骰子等方法。（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法1.簡(jiǎn)單隨機(jī)法120

2.區(qū)組隨機(jī)法能保證組間的病例數(shù)平衡，增加組間可比性如果臨時(shí)要中止試驗(yàn)進(jìn)行結(jié)果分析，不會(huì)造成組間例數(shù)相差太大而導(dǎo)致偏倚，組間例數(shù)最多相差1/2個(gè)區(qū)組數(shù)。

2.區(qū)組隨機(jī)法121區(qū)組隨機(jī)的分組方法（1）選擇一合適的區(qū)組數(shù)（blocksize）：區(qū)組數(shù)即每個(gè)區(qū)組的病例數(shù)，一般區(qū)組數(shù)為研究措施數(shù)的倍數(shù)，如果研究措施為2種，區(qū)組數(shù)可選擇為2，4，6……，但區(qū)組數(shù)越多越難控制組間例數(shù)的平衡且增加操作操度。區(qū)組隨機(jī)的分組方法（1）選擇一合適的區(qū)組數(shù)（blocksi122

（2）根據(jù)選擇的區(qū)組數(shù)，進(jìn)行排列組合以確定每個(gè)區(qū)組中病例進(jìn)行各研究組的順序：如區(qū)組數(shù)為4，研究分為試驗(yàn)組（A）和對(duì)照組（B），則有六種組合：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA?；蛎拷M采用隨機(jī)數(shù)字表法

（2）根據(jù)選擇的區(qū)組數(shù)，進(jìn)行排列組合以確定每個(gè)區(qū)組中病例進(jìn)123

納入順序1234第一組AABB第二組ABAB第三組BAAB第四組BABA第五組BBAA第六組ABBA排列組合分組示意圖納入順序1234124

3.分層隨機(jī)法根據(jù)研究對(duì)象的重要臨床特征或影響研究結(jié)果的某些主要因素，如年齡、病情、有無合并癥或危險(xiǎn)因素，將研究對(duì)象分為不同組（統(tǒng)計(jì)學(xué)稱為分層），再進(jìn)行隨機(jī)分配。

3.分層隨機(jī)法125

研究對(duì)象特征二特征三特征一分層治療組對(duì)照組治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組分層隨機(jī)對(duì)照分組示意圖研究對(duì)象特征二特征三特征一分層治療組對(duì)照組治126

糖尿病患者有并發(fā)癥無并發(fā)癥分層治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組糖尿病患者有并發(fā)癥無并發(fā)癥分層治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組127治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)高血壓

原發(fā)性高血壓患者

二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)高血壓

治療組對(duì)照組原發(fā)性高血壓患者治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)高血壓治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組二級(jí)高血壓三級(jí)高血壓一級(jí)128

治療組對(duì)照組慢性腎小球腎炎治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組腎病型高血壓型普通型治療組對(duì)照組慢性腎小球腎炎治療組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組129

優(yōu)點(diǎn)：該方法可保證組間基線的可比性，增加結(jié)果的可信度。缺點(diǎn)：分層多時(shí)，需要的樣本量大。適用于：多中心臨床試驗(yàn)和需揭示混雜偏倚時(shí)。優(yōu)點(diǎn)：該方法可保證組間基線的可比性，增加結(jié)果的可信度。130（二）隨機(jī)分配方案的隱藏即研究人員和受試對(duì)象不能預(yù)知下一位研究對(duì)象的分配方案，以防止選擇性偏倚。隨機(jī)分配方案隱藏方法包括由中心辦公室、藥房控制隨機(jī)分配方案，或采用編號(hào)或編碼的容器保存隨機(jī)分配方案，或采用按順序編碼、密封、不透光的信封。隨機(jī)分配方案的隱藏比采用隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)分配方案更重要。只有隨機(jī)分配與分配方案隱藏相結(jié)合才是完全意義的隨機(jī)化。（二）隨機(jī)分配方案的隱藏即研究人員和受試對(duì)象不能預(yù)知下一位研131二、對(duì)照（control）

“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與試驗(yàn)組不一樣的干預(yù)措施，目的是用以與試驗(yàn)組結(jié)果進(jìn)行對(duì)照性比較，以消除非干預(yù)措施的影響，有效地評(píng)價(jià)試驗(yàn)措施的真實(shí)效果。有比較才能有鑒別二、對(duì)照（control）“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相132（一）對(duì)照組的類別1.同期對(duì)照（concurrentcontrol）試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究同步進(jìn)行，兩組對(duì)象從同一時(shí)間、同一地點(diǎn)選擇，診斷方法、試驗(yàn)條件和觀察期限、指標(biāo)、方法一致。在多中心協(xié)作研究中，每個(gè)中心都應(yīng)設(shè)有試驗(yàn)組和對(duì)照組，不可采用一個(gè)中心病人作為試驗(yàn)組，另一個(gè)中心的病人作為對(duì)照組，這樣會(huì)造成基線可比性差。（一）對(duì)照組的類別1.同期對(duì)照（concurrentcon133

2.自身對(duì)照（selfcontrol）試驗(yàn)對(duì)象在試驗(yàn)的前后兩個(gè)階段，分別接受兩種不同的干預(yù)措施，最后比較兩種措施的效果。適用于慢性、復(fù)發(fā)性疾病，一般在前一階段結(jié)束時(shí)應(yīng)有洗脫期，以避免前一種治療措施的后效應(yīng)。2.自身對(duì)照（selfcontrol）134

3.歷史性對(duì)照（instoricalcontrol）將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過去研究的結(jié)果作比較。歷史性對(duì)照不可隨機(jī)分配研究對(duì)象，為非同期對(duì)照。3.歷史性對(duì)照（instoricalcontrol）135

1.無干預(yù)措施（nointervention）2.安慰劑對(duì)照（placebqcontrol）

（二）對(duì)照措施1.無干預(yù)措施（二）對(duì)照措施136不同藥物對(duì)照療效差異示意圖3.藥物（標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)照不同藥物對(duì)照療效差異示意圖3.藥物（標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)照137三、盲法（blindness）

（一）盲法的分類1.單盲（single-blind）2.雙盲（bouble－blind）3.三盲（trible-blind）三、盲法（blindness）（一）盲法的分類138

1.單盲（single-blind）

只是受試對(duì)象不知道他們是在試驗(yàn)組或?qū)φ战M。檢驗(yàn)人員、病理學(xué)醫(yī)師等不知道受試對(duì)象的診斷情況也屬于單盲。單盲的優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行；研究者知道受試者的情況，便于根據(jù)病情變化作相應(yīng)的處理；減少來自病人的偏倚；單盲的缺點(diǎn)是不能避免研究者一方的偏倚。1.單盲（single-blind）139

2.雙盲（bouble－blind）

受試對(duì)象和研究者雙方都不知道干預(yù)措施的分組情況。雙盲的優(yōu)點(diǎn)是可避免來自受試對(duì)象和研究者雙方的偏倚，使資料的收集和結(jié)果的評(píng)價(jià)真實(shí)、可靠；缺點(diǎn)為在管理上缺乏靈活性，有特殊副作用的藥物容易被破密，不適用于危重病人。

2.雙盲（bouble－blind）140

3.三盲（trible-blind）

受試對(duì)象、研究者和資料分析或報(bào)告者都不知道受試對(duì)象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。三盲的優(yōu)點(diǎn)是可避免資料收集、結(jié)果評(píng)價(jià)和資料分析時(shí)的偏倚；缺點(diǎn)為較復(fù)雜，執(zhí)行進(jìn)程中有一定困難。3.三盲（trible-blind）141

4.雙模擬（雙偽）有些情況難以直接使用盲法，如進(jìn)行不同劑型的藥物比較，為了解決其間的差異，就將兩個(gè)劑型都制作1種安慰劑，每組患者都使用一種藥物加另一種劑型的安慰劑，使兩組患者同時(shí)使用兩種劑型但僅1種藥物的治療，形成偽飾以便于盲法對(duì)照。

4.雙模擬（雙偽）142

治療組用注射劑A，對(duì)照組用膠囊B，兩組進(jìn)行比較治療組:

注射劑A+膠囊B模擬劑對(duì)照組:注射劑A模擬劑+膠囊B治療組用注射劑A，對(duì)照組用膠囊B，兩組進(jìn)行比較143單模擬中醫(yī)藥研究的常用方法西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療中藥中藥模擬劑＋單模擬中醫(yī)藥研究的常用方法西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療中藥中藥模擬劑144（二）盲法實(shí)施過程中應(yīng)注意的問題1.可行性

2.盲法的類型及方法

3.防止破密4.制定中止盲法試驗(yàn)條件

（二）盲法實(shí)施過程中應(yīng)注意的問題1.可行性145四、重復(fù)原則重復(fù)（replication）也是臨床科研的重要方法和基本原則之一。重復(fù)原則是指在相同試驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究，確保研究結(jié)果的重現(xiàn)性，具體包括：①同一研究對(duì)象的重復(fù)觀察是保證觀察結(jié)果的準(zhǔn)確度和可靠度。例如，在測(cè)量血壓時(shí)，一般對(duì)同一研究對(duì)象測(cè)量3次，以3次測(cè)量結(jié)果的平均值作為最終觀察值。②多個(gè)研究對(duì)象的重復(fù)觀察，避免把個(gè)別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定樣本量（Samplesize）的重復(fù)，使結(jié)果具有穩(wěn)定性，使假設(shè)檢驗(yàn)達(dá)到預(yù)定的目的。（計(jì)算樣本量）四、重復(fù)原則重復(fù)（replication）也是臨床科研的重要146第三節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

第三節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)147一、概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randonilzedcontrolledtrial，RCT）是采用隨機(jī)分配的方法，將合格的研究對(duì)象分別分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)。一、概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randonilzedcont148隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖試驗(yàn)效應(yīng)期合格的研究對(duì)象自愿加入的合格的研究對(duì)象隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組陽性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖試驗(yàn)效應(yīng)期合格149二、應(yīng)用范圍（一）臨床治療性或預(yù)防性研究隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期以來有爭(zhēng)議的治療方案的療效；明確一些有效治療方案、藥物等。二、應(yīng)用范圍（一）臨床治療性或預(yù)防性研究150

（二）在特定的條件下，可用于病因?qū)W研究（三）非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程（二）在特定的條件下，可用于病因?qū)W研究151四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)（一）優(yōu)點(diǎn)1.防止選擇性偏倚。2.組間可比性好。3.研究對(duì)象的診斷確切。4.盲法衡量和分析結(jié)果，結(jié)果更真實(shí)、可靠。5.高質(zhì)量的單個(gè)RCT，可成為系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠資源。四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)（一）優(yōu)點(diǎn)152（二）缺點(diǎn)：1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較費(fèi)時(shí)，人力與財(cái)力支付較大。2.研究結(jié)果的代表性和外在的真實(shí)性受到一定的局限。3.安慰劑不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用、對(duì)照組措施選擇不當(dāng)，或讓受試對(duì)象暴露于某種有害致病危險(xiǎn)因子，則會(huì)違背醫(yī)德的原則。

（二）缺點(diǎn)：153

4.有些研究不適于用隨機(jī)對(duì)照的方法（如內(nèi)科治療與外科手術(shù)的比較）。5.對(duì)難治性疾病有特效或療效明顯的方法或藥物，僅用大樣本CCT而不一定使用RCT就能說明問題。4.有些研究不適于用隨機(jī)對(duì)照的方法（如內(nèi)科治療與外科手術(shù)的154五、特殊類型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

（一）非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（unequalrandomizationcontroltrial）（二）組群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（clusterrandomizedcontroltrial）（三）單個(gè)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（numberofonerandomizedcontroltrial）（四）半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-randomizedcontroltrial）五、特殊類型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（一）非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（une155第四節(jié)其它常用臨床研究設(shè)計(jì)方案

第四節(jié)其它常用臨床研究設(shè)計(jì)方案156一、交叉對(duì)照試驗(yàn)兩組受試對(duì)象先后接受兩種不同的處理措施，其間采用互相交換處理措施的方法，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)照比較。

一、交叉對(duì)照試驗(yàn)兩組受試對(duì)象先后接受兩種不同的處理措施，其間157

（一）交叉對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖陽性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果試驗(yàn)效應(yīng)期自愿加入的合格的研究對(duì)象隨機(jī)或非隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)效應(yīng)期對(duì)照組試驗(yàn)組洗脫期交叉（一）交叉對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖陽158（二）交叉對(duì)照試驗(yàn)的適用范圍適用于治療性試驗(yàn)，特別適合于癥狀或體征反復(fù)出現(xiàn)的慢性疾病。（二）交叉對(duì)照試驗(yàn)的適用范圍適用于治療性試驗(yàn)，特別適合于癥狀159

應(yīng)用實(shí)例為了觀察中藥復(fù)方生脈口服液對(duì)冠心病患者的心功能效應(yīng)，采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照，交叉試驗(yàn)的方法進(jìn)行研究，研究用心臟微阻抗圖評(píng)價(jià)短期服用生脈口服液對(duì)冠心病患者的心功能效應(yīng)。當(dāng)時(shí)采用1973年世界衛(wèi)生組織冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)入選病例40例，其中男35例，女5例，平均年齡（57.52士10.78）歲，其中慢性穩(wěn)定型心絞痛9例，陳舊性心肌梗死31例，心功能Ⅱ級(jí)37例。隨機(jī)分成甲組和乙組，甲組服1號(hào)藥，乙組服2號(hào)藥。1號(hào)藥是生脈口服液：每10ml／支相當(dāng)生藥人參、麥冬、五味子各5.5g;2號(hào)藥是安慰劑，由焦糖液配制而成。生脈口服液與安慰劑口服液均由統(tǒng)一的中藥廠生產(chǎn)，外觀相同，10ml／支。所有患者均停用心血管系統(tǒng)藥物7天，再進(jìn)入試驗(yàn)。第一階段甲組服1號(hào)藥，乙組服2號(hào)藥，連續(xù)服用20天，停藥洗脫期10天。然后進(jìn)入第二階段，此時(shí)甲組服2號(hào)藥，乙組服1號(hào)藥，同樣連續(xù)服用20天。治療前后均進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)生脈口服液可改善患者的左室收縮功能，而安慰劑口服液無此作用。應(yīng)用實(shí)例160二、隊(duì)列研究（cohortstudy）

隊(duì)列研究是從因到果的研究。被觀察的人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危險(xiǎn)因素，自然形成暴露組與非暴露組，研究者對(duì)觀察人群的暴露因素，既不能隨機(jī)分配，也不能加以控制。隨訪一段時(shí)期或數(shù)年后，分別確定兩個(gè)群體中發(fā)生目標(biāo)疾病的病例或某種不良反應(yīng)的例數(shù)，并對(duì)其差別進(jìn)行比較。二、隊(duì)列研究（cohortstudy）隊(duì)列研究是從因到161（一）隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)模式

隊(duì)列研究根據(jù)觀察時(shí)間順序分為前瞻性隊(duì)列研究回顧性（歷史性）隊(duì)列研究根據(jù)被觀察人群的不同分為：同群體隊(duì)列研究與不同群體隊(duì)列研究

（一）隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)模式隊(duì)列研究根據(jù)觀察時(shí)間順序分為162前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖（病因?qū)W）非暴露隊(duì)列暴露隊(duì)列無病群體觀察一定時(shí)間有病有病無病無病現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)將來時(shí)點(diǎn)觀察樣本指向前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖（病因?qū)W）163

對(duì)照（非暴露）隊(duì)列試驗(yàn)（暴露）隊(duì)列納入群體觀察一定時(shí)間有效有效無效無效現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)將來時(shí)點(diǎn)觀察樣本指向前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖（治療性）對(duì)照（非暴露）隊(duì)列試驗(yàn)（暴露）隊(duì)列觀察一定時(shí)間有效有效無效164回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖暴露組有病無病非暴露組有病無病現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)過去時(shí)點(diǎn)觀察樣本指向回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖暴露165（二）隊(duì)列研究的應(yīng)用范圍凡在群體中研究某種可能的致病因素或某項(xiàng)措施對(duì)固定人群的影響，均可使用隊(duì)列研究。本研究常用于病因研究、治療性研究、預(yù)防性研究或預(yù)后研究。（二）隊(duì)列研究的應(yīng)用范圍凡在群體中研究某種可能的致病因素或某166（三）隊(duì)列研究的優(yōu)缺點(diǎn)同群體隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)同群體隊(duì)列研究是病因研究中可行性最好的經(jīng)典研究方法，能直接反映因果關(guān)系；對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)、處理措施與結(jié)果評(píng)定，均可作到標(biāo)準(zhǔn)化；對(duì)結(jié)果有影響的因素，如暴露因素的強(qiáng)度、年齡等，可通過分層隨訪或配對(duì)法納入兩組。易控制沾染或干擾。（三）隊(duì)列研究的優(yōu)缺點(diǎn)同群體隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)167

同群體隊(duì)列研究的缺點(diǎn)：如對(duì)發(fā)病因素較多的疾病，難以保證將所有可能致病因素，都能明確地分在暴露對(duì)照組；觀察時(shí)間愈長(zhǎng)，受試者依從性愈難保證，沾染、干擾、失訪增多，影響結(jié)果的正確；由于分組是自然形成，很難保持兩組平衡。同群體隊(duì)列研究的缺點(diǎn)：168

研究實(shí)例一在SARS爆發(fā)期間，香港的11所醫(yī)院對(duì)中藥預(yù)防SARS的效果進(jìn)行了觀察，預(yù)防組1063名醫(yī)護(hù)工作者服用中藥2周，對(duì)照組36111名醫(yī)護(hù)工作者未服用中藥。結(jié)果顯示服用中藥組無一人患病，未服用中藥組有0.4%的醫(yī)護(hù)工作者患此病。研究實(shí)例一169

研究實(shí)例二法國(guó)的Larroque等于2019年報(bào)道了早產(chǎn)兒與神經(jīng)發(fā)育障礙關(guān)系的隊(duì)列研究結(jié)果。選擇2019年在法國(guó)9個(gè)地區(qū)出生的所有胎齡為22～32周的早產(chǎn)兒作為暴露組,同期在同地區(qū)出生胎齡為39～40周的正常足月兒作為對(duì)照組,跟蹤隨訪5年后,對(duì)兩組存活幼兒進(jìn)行臨床檢查并采用精神行為復(fù)合量表(mentalprocessingcompositescale,MPC)等進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定,在調(diào)整了母親生育年齡、產(chǎn)次、受教育程度、出生地及家庭社會(huì)地位后,仍可見早產(chǎn)兒組的MPC評(píng)分異常率遠(yuǎn)高于正常足月兒,表明在早產(chǎn)兒5歲時(shí),其發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較正常足月兒更高。研究實(shí)例二170

三、非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)

（non-randomizedconcurrentcontrolledtrail，NRCCT，CCT）

（一）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖試驗(yàn)效應(yīng)期合格的研究對(duì)象自愿加入的合格的研究對(duì)象非隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組陽性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果三、非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)

（non-randomizedc171

（二）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用范圍這種方法曾被廣泛應(yīng)用于各種治療性和預(yù)防性研究，但近幾年來，隨著經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向EBM轉(zhuǎn)變及人們對(duì)RCT方案的普遍認(rèn)可，采用CCT的臨床療效研究已經(jīng)逐漸減少。（二）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用范圍172（三）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)有較好的依從性；對(duì)某些療法之間的比較（如手術(shù)與非手術(shù)、中藥與西藥）、目前倫理學(xué)爭(zhēng)論較激烈的疾病，在不能貫徹隨機(jī)分組原則的情況下，CCT還是一種唯一可行的研究方法。與RCT比較，開展CCT研究所需成本較低。（三）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)有較好的依從性；173

由于分組未采用隨機(jī)化方法，受選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的影響較大，組間的可比性難以保證，在按不同地點(diǎn)加以分組時(shí)，這種偏差就更為明顯，其論證強(qiáng)度也遠(yuǎn)低于RCT，但如果積累的病例量大，其結(jié)果也有一定價(jià)值。非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)的缺點(diǎn)由于分組未采用隨機(jī)化方法，受選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的影響較174實(shí)用性臨床試驗(yàn)

(pragmaticclinicaltrials，PCT)

PCT主要是針對(duì)解釋性試驗(yàn)，即經(jīng)典RCT而言的，主要用于常規(guī)臨床實(shí)踐中療效對(duì)比研究。（又稱實(shí)用性RCT）這種試驗(yàn)通常在臨床醫(yī)療實(shí)踐中選擇兩種待比較的臨床干預(yù)措施或方案;采用寬泛的入選標(biāo)準(zhǔn)，以保證結(jié)論能夠最大程度地外推;觀察多種結(jié)局，其中包括功能狀態(tài)和醫(yī)療服務(wù)利用情況;研究在實(shí)際臨床實(shí)踐條件下進(jìn)行，并盡可能減少對(duì)常規(guī)治療的干預(yù)。實(shí)用性臨床試驗(yàn)

(pragmaticclinicaltr175實(shí)用性RCT與解釋性RCT的原型特征比較項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試驗(yàn)(explanatorytrials)問題哪一種治療方法最好?治療有效么?為什么?目的提供最佳治療解釋治療的科學(xué)機(jī)制醫(yī)生技能要求常規(guī)治療,允許醫(yī)生適當(dāng)調(diào)整治療方案標(biāo)準(zhǔn)治療,嚴(yán)格執(zhí)行方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際人群,范圍寬,排除少(幾乎可全被納入)理想人群,范圍窄,限制多(僅10%～15%的患者符合條件)受試人群性質(zhì)異質(zhì)性(強(qiáng)調(diào)外部真實(shí)性)同質(zhì)性（強(qiáng)調(diào)內(nèi)部真實(shí)性）干預(yù)常規(guī)治療,復(fù)雜干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)治療,簡(jiǎn)單干預(yù)實(shí)用性RCT與解釋性RCT的原型特征比較項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pr176

項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試驗(yàn)(explanatorytrials)隨機(jī)化分組組群隨機(jī)化,或者個(gè)人隨機(jī)化個(gè)人隨機(jī)化樣本量樣本量較大以獲得高把握度統(tǒng)計(jì)學(xué)估算,樣本量較小盲法難以雙盲設(shè)計(jì)雙盲,偏倚最小化對(duì)照不用安慰劑,與公認(rèn)的陽性治療比較安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)臨床實(shí)際總效應(yīng)比較(或效果，effectiveness)理想條件特異性療效(或效力，efficacy)臨床結(jié)局多種結(jié)局只針對(duì)主要結(jié)局項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試177

項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)(pragmatictrials)解釋性試驗(yàn)(explanatorytrials)測(cè)量/記錄整體、全面被測(cè)量和記錄到的患者關(guān)鍵信息、醫(yī)療處理過程和臨床結(jié)局信