應激性潰瘍及其防治策略研究

應激性潰瘍及其防治策略研究應激性潰瘍(StressUlcer，SU)是機體在嚴重應激狀況下發(fā)生的急性胃和十二指腸黏膜的糜爛，嚴重者可以并發(fā)出血(SUB)。合并SUB的重癥病人，其死亡率可高達80%。在休克、創(chuàng)傷、燒傷、重癥感染、重要臟器功能衰竭，以及多器官功能障礙綜合征(MODS)等嚴重應激情況下，患者在數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)即可發(fā)生SU，內(nèi)鏡檢查：此類患者SU的發(fā)生率幾乎可以高達100%，SUB發(fā)生率為2%～10%。SU發(fā)生率危重患者SU發(fā)生率顱腦創(chuàng)傷10.4%～73.6%大面積燒傷18.9%～37.0%腦血管意外14.7%～55.6%MODS

43.5%～85.0%年齡65歲以上，特別是合并糖尿病者嚴重燒傷，面積>30%嚴重感染彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)嚴重創(chuàng)傷和大型手術(shù)休克或持續(xù)低血壓狀態(tài)SU的高危因素長期應用損傷胃粘膜的藥物心腦血管意外其他各種嚴重疾患如中毒等急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)行機械通氣3d以上MODSSU的高危因素SU發(fā)病機制中華醫(yī)學雜志編輯委員會.應激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學雜志2002;82(14):1000-1001胃粘膜屏障功能削弱胃粘膜損傷因子作用增強神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)通常認為應激狀態(tài)下三大因素對SU的形成起主要作用各種原因引起胃粘膜微循環(huán)障礙，導致粘膜屏障功能降低。中華醫(yī)學雜志編輯委員會.應激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學雜志2002;82(14):1000-1001①胃粘膜屏障功能削弱主要是胃酸分泌異常增加其次是胃蛋白酶原分泌增多，以及各類炎性介質(zhì)的過度釋放。②胃粘膜損傷因子作用增強中華醫(yī)學雜志編輯委員會.應激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學雜志2002;82(14):1000-1001下丘腦、室旁核和邊緣系統(tǒng)是應激調(diào)節(jié)中樞，如功能異常可導致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂及甲狀腺素釋放激素(TRH)、5羥色胺(5-HT)、兒茶酚胺等中樞性介質(zhì)過量釋放，從而引發(fā)SU。③神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)中華醫(yī)學雜志編輯委員會.應激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學雜志2002;82(14):1000-1001

SU下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)機體嚴重的應激反應交感神經(jīng)強烈興奮導致SU的各種誘因TRH、5-HT、兒茶酚胺增多胃腸黏膜缺血、黏液分泌減少迷走神經(jīng)興奮胃酸、胃蛋白酶增多胃液(pH≈2)粘液-碳酸氫鹽屏障(pH≈7.4)粘液胃粘液-碳酸氫鹽屏障碳酸氫鹽SU起病隱襲，部分患者出現(xiàn)噯氣、反酸、腹痛、腹脹等，但多無明顯臨床癥狀，往往在出現(xiàn)嘔血/黑便后才被發(fā)現(xiàn)，因此SUB常為SU的首發(fā)癥狀及主要表現(xiàn)。SU臨床表現(xiàn)SU一般發(fā)生于燒傷、膿毒癥后的3～5d創(chuàng)傷和大手術(shù)后的7～10d腦血管病變和心梗的數(shù)小時至2周的時間內(nèi)病情愈重，發(fā)病率越高一旦并發(fā)SUB，死亡率很高一般無明顯前驅(qū)癥狀主要臨床表現(xiàn)：出血、嚴重可致休克黏膜病變多數(shù)在7～14d內(nèi)恢復SU臨床特點主要依靠病史和臨床表現(xiàn)，對具有發(fā)生SU高危因素且出現(xiàn)噯氣、反酸、腹痛等癥狀的患者，應該高度警惕SU的可能性。胃鏡檢查及X線鋇餐透視為確診的重要手段。SU的診斷凡在嚴重應激狀況下突然出現(xiàn)嘔血、黑便甚至休克者，應首先考慮SUBSUB的診斷輔助檢查胃鏡檢查

陽性率80%～90%選擇性動脈造影

陽性率50%～77%X線鋇餐透視有活動性出血不宜進行放射性核素掃描病變形態(tài)

缺血、充血水腫、糜爛、潰瘍、出血、穿孔。SU及SUB胃鏡特點病變部位

胃體最多，十二指腸、食管、空腸。SU胃鏡所見②處理原發(fā)疾病、終止病理環(huán)節(jié)①對高危人群進行胃腸道早期監(jiān)護(一)一般性預防胃液pH或胃黏膜pHi。胃液、嘔吐物、大便潛血。③維持血液動力學穩(wěn)定和水電酸堿平衡SU的預防與治療刺激消化液和胃腸道激素的分泌，提高免疫功能，促進胃腸蠕動維持胃腸粘膜細胞結(jié)構(gòu)與功能的完整性，防止腸道細菌、內(nèi)毒素移位明顯減少腸源性感染的發(fā)生④早期腸內(nèi)營養(yǎng)改善營養(yǎng)狀況，防止并發(fā)癥⑤應用谷氨酰胺保護腸屏障功能防止內(nèi)毒素、菌群易位提高免疫功能免疫及胃腸細胞能量來源呼吸衰竭(機械通氣超過72ｈ)凝血機制障礙，一年內(nèi)有消化性潰瘍或上消化道出血史脊髓損傷一般認為，具有以下一項危險因素以上的患者應采取藥物預防措施GCS評分≤10(二)藥物的應用SU的預防與治療燒傷面積>35%器官移植，部分肝切除術(shù)多發(fā)傷(創(chuàng)傷程度積分≥16)肝腎功能嚴重不全應用大劑量皮質(zhì)激素對確診或高度懷疑為SU者應立即進行藥物治療抗酸劑

氫氧化鋁凝膠、5%碳酸氫鈉質(zhì)子泵拮抗劑(PPI)

奧美拉唑(洛賽克)、蘭索拉唑、潘拖拉唑H2受體阻斷劑(H2-RA)

西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁黏膜保護劑

硫糖鋁、米索前列醇抑酸劑①抑酸、抗酸與胃粘膜保護劑SU的預防與治療PPI的抑酸作用最強其療效明顯優(yōu)于H2-RA、抗酸劑和黏膜保護劑H2-RA的療效稍優(yōu)于黏膜保護劑和抗酸劑但醫(yī)源性肺炎的發(fā)生率較高抗酸劑

已被黏膜保護劑取代，臨床應用逐漸減少黏膜保護劑

通過吸附胃蛋白酶和膽酸、改善胃黏膜血流、保護胃黏膜屏障來達到防治SU的目的。由于對胃內(nèi)酸度影響較小，因此其醫(yī)源性肺炎發(fā)生率低胃粘膜保護劑

PPI

H2RA

西咪替丁口服200mg或靜滴400mg，qid，連續(xù)4周雷尼替丁口服150mg或靜滴50mg，bid，連續(xù)3周法莫替丁口服20mg或靜滴20mg，bid，連續(xù)2周藥物具體使用方法洛賽克40mg靜滴，q12h，連續(xù)1～2周硫糖鋁1g，tid～qid，連續(xù)4～6周17.9%0胃內(nèi)pH<4胃內(nèi)pH>4201612840預防SU，胃內(nèi)pH一定要>4MartinLF，MaxMH，PolkHGJr.FailureofgastricpHcontrolbyantacidsorcimetidineinthecriticallyill;availdsignofsepsis.Surgery，1980，88(1)59-68潰瘍發(fā)生率%不同胃內(nèi)pH時SUB發(fā)生率MartinLFetal.Surgery1980;88(1):59例數(shù)

SUB發(fā)生率(%)

pH<4.0 pH>4.039例 55 077例 18 0預防應激性潰瘍，全面持久抑酸是關(guān)鍵。中國應激性潰瘍防治建議中華醫(yī)學雜志編輯委員會.應激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學雜志2002;82(14):1000-1001對嚴重創(chuàng)傷、高危人群應作為預防的重點，應在疾病發(fā)生后靜脈滴注PPI(如洛賽克40mgq12h)，使胃內(nèi)pH迅速上升至4以上。②微循環(huán)改善劑硝酸甘油莨菪堿類SU的預防與治療前列腺素E1SUB一旦發(fā)生病情兇險，必須高度警惕、及早治療。一旦發(fā)現(xiàn)胃液呈咖啡色、鮮紅色或大便為柏油樣，即使生命體征平穩(wěn)，也應立即開始治療。SUB的治療一般治療

適當應用止血劑，糾正凝血障礙加強營養(yǎng)支持，大量出血者應禁食放置胃管，充分引流胃液停用胃黏膜損害藥物維持有效血容量(輸血、補液)迅速提高胃內(nèi)pH，使之>6藥物治療藥物治療的目的迅速止血并防止?jié)冞M一步出血pH對止血過程的影響GreenFW，etal，1978pH4.0以下纖維蛋白血栓溶解止血過程為高度pH敏感性反應，酸性環(huán)境不利止血pH6.8以下止血反應異常pH7.0止血反應正常pH5.4以下血小板聚集及凝血不能pH6.0以下血小板解聚凝血時間延長使胃內(nèi)pH持續(xù)維持在6以上可以持續(xù)阻止胃酸分泌使胃蛋白酶失活，穩(wěn)定已形成的血栓使凝血反應得以正常進行部分恢復血小板聚集功能病灶處血栓形成是止血的關(guān)鍵，而胃蛋白酶可以溶解血栓，但胃蛋白酶的活性呈pH依賴性。胃蛋白酶在pH為1～4時才有活性，pH為4～6時失活，pH>6時被徹底破壞。

pH1～4之間有兩個最適pH，可溶解血栓

pH=4時活性明顯降低

pH>6時活性完全喪失AdaptedfromBerstad1970020406080100胃蛋白酶最大活性

%1234胃液pHpH與胃蛋白酶活性血小板的聚集對血栓形成起重要作用。血小板聚集也呈高度的pH依賴性，血小板在pH>6時才能聚集，血小板聚集的最佳狀態(tài)為pH7～8，血栓才能有效形成。因此，只有使胃液的pH持續(xù)>6才能控制SUB。(FromgreenFW，etal，1978不同pH下血小板的聚集率02040608010077241306.1(pH)血小板聚集率(%)在酸性環(huán)境中胃蛋白酶增強血小板解聚

將胃內(nèi)pH僅提高到4以上仍不夠理想010203040506070血小板解聚率(%)pH=7.3pH=4.8對照胃蛋白酶藥物種類SUB的治療①PPI②H2RA

③黏膜保護劑④抗酸劑

⑤止血劑2004年中國急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南明確指出:診斷明確后推薦使用大劑量PPI(如洛賽克80mg靜推后，以8mg/h輸注持續(xù)72h)①PPI洛賽克首劑80mg靜推后，40mg靜推，q8hSUB的治療04812162012.63±2.32(h)19.48±1.63(h)洛賽克40mg，q8h洛賽克80mg+8mg/h24h胃內(nèi)pH>6的時間(P<0.006)兩種不同劑量洛賽克治療SUB比較研究LATERREPF，HorsmansY.Intavenousomeprazoieincrticallyillpatients:arandomized，crossoverstudycomparing40with*)mgplus8mg/houronintragastricpH.CareMed.2001，29:1931-505152025治療后3d內(nèi)治療后7d內(nèi)治療后30d內(nèi)洛賽克顯著減少SUB再出血率10再出血率(%)洛賽克80mg+8mg/h安慰劑LauJY,SungJJ,LeeKK,etal..Effectofintravenousomeprazoleonrecurrentbleedingafterendoscopictreamentofbleedingpepticulcers.NEnglJMed.2000,343:310-6P<0.001Davidsonetal.DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy1996;22(12):1173-85.2040608010080604020100

奧美拉唑膠囊(海南三葉)奧克(常州制藥)遼寧錦州洛賽克降解物含量%活性成分%洛賽克與仿制品

活性成分的穩(wěn)定性與降解程度的比較020406080100有效率%53%中華內(nèi)科雜志1999；38：533-536奧美拉唑膠囊奧克洛賽克74%100%三種藥物最高血藥濃度比較洛賽克*********0123456780123456789101112131415161718192021222324Time(h)pH奧克奧美拉唑膠囊中華內(nèi)科雜志1999；38：533-536三種藥物24h內(nèi)平均胃內(nèi)pH*p<0.05、**p<0.01洛賽克起效快速起效：服藥后pH升至4以上并持續(xù)至少30min中華內(nèi)科雜志1999；38：533-536各組之間具有高度顯著性差異P<0.001)1002003004005000150min366min486min洛賽克奧克奧美拉唑(河南)西咪替丁200mg靜滴，q6h雷尼替丁50mg靜滴，q8h法莫替丁20mg靜滴，bid②H2RA

SUB的治療PPI與H2RA預防SUB效果比較LevyMJetal.DigDisSci.1997;42:1255-1259.%Patients不同藥物具有不同的胃內(nèi)酸度控制ChineseJournalofDigestiveDiseases2001;2;13-16洛賽克、H2拮抗劑比較

洛賽克H2受體拮抗劑抑制質(zhì)子泵(泌酸的最終環(huán)節(jié))拮抗組胺受體，對胃泌素和乙酰膽堿受體無作用作用強大，完全阻止各種抑酸能力有限刺激引起的胃酸分泌持續(xù)用藥無耐受性迅速產(chǎn)生耐受性作用持久、遞增，3~5d用藥12h后作用減弱、后達穩(wěn)態(tài)增加劑量不能克服

胃內(nèi)pH維持平穩(wěn)胃內(nèi)pH波動較大DavidC.Metz，MDUniversityofPennsylvania丙谷胺雷尼替丁哌侖西平GH2MPPH+K+壁細胞PPI不同抑酸劑的作用機理胃管內(nèi)注入，q3～4h，30ml/次，注入后夾閉胃管30min，使胃內(nèi)pH>6q4～6h，1g/次SUB的治療③粘膜保護劑--硫糖鋁④抗酸劑--

5%碳酸氫鈉溶液腎上腺素1～2mg+冰水50ml/次，3～4次/d，胃管注入，多用于出血量較大時凝血酶500～1000U胃管內(nèi)注入，4～6次/d⑤局部止血劑--凝血酶、腎上腺素SUB的治療43歲，女性，因車禍傷入院低血容量性休克診斷腹部外傷胃破裂十二指腸破裂兩側(cè)腎臟搓裂傷ARDS胰腺搓裂傷多處軟組織搓裂傷術(shù)后發(fā)生MODS、腎性高血壓并反復SUB在應用質(zhì)子泵拮抗劑、黏膜保護劑、止血劑及生長抑素的同時局部應用凝血酶，胃腔內(nèi)雖形成大量的血凝塊，但出血并未停止其他治療不變，改凝血酶為腎上腺素2mg+冰水50ml，q6h，胃管注入。24h后出血明顯減少，72h后出血基本停止，腎上腺素+冰水連續(xù)應用10d③生長抑素抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的釋放分泌收縮內(nèi)臟血管，降低門脈壓力，減少出血減少組胺等應激性因素的作用刺激胃黏液釋放，保護胃粘膜SUB的治療善寧

0.1mg皮下注射，q8～q6h思他寧

250ug靜脈注射，然后250ug/h靜滴和寧

250ug靜脈注射，然后250ug/h靜滴生長抑素治療SUB的臨床效果0246810輸血量止血時間生長抑素雷尼替丁生長抑素控制SUB效果優(yōu)于雷尼替丁JLBalibreaCancereetal12P<0.06P<0.05男，78歲，大面積心梗合并呼衰于2005年2月14日入院。既往有喘息性支氣管炎、慢阻肺、胰腺炎和冠心病史。呼吸機輔助呼吸，后行氣管切開。治療中曾先后3次發(fā)生SUB，并發(fā)MODS(心、肺、腎、消化道)。肝素抗凝，500U/h，48h后出現(xiàn)柏油樣便，血色素從13g降至8g，大便潛血(+++)凝血酶500U，

q6h胃管注入洛賽克40mg，q8h靜脈推注硫糖鋁1g，q6h胃管注入3d后出血停止，5d停凝血酶，洛賽克q8h和q12h分別應用7d，硫糖鋁應用21d第一次SUB及治療因肺內(nèi)感染給予抗生素控制感染，3d后出現(xiàn)柏油樣便，血色素從12g降至8g