第二十三章-平喘藥物的藥物代謝動力學課件

第二十三章平喘藥物的藥物代謝動力學第二十三章平喘藥物的藥物代謝動力學學習要求（一）掌握：茶堿的藥物代謝動力學特點。（二）熟悉：影響茶堿清除率的因素。（三）了解：茶堿體液藥物濃度測定的方法及各方法特點。學習要求第一節(jié)概述支氣管哮喘（簡稱哮喘）主要表現(xiàn)為發(fā)作性或持續(xù)性喘息，可由過敏性或非過敏性疾病引起。平喘藥的用藥途徑較多，可以口服、靜注、噴霧或吸入給藥。平喘藥支氣管擴張藥糖皮質激素類平喘藥抗過敏平喘藥β2受體激動劑茶堿抗膽堿藥第一節(jié)概述支氣管哮喘（簡稱哮喘）主要表現(xiàn)為發(fā)作性或持續(xù)性茶堿茶堿系兩性化合物，呈較明顯的酸性，其血藥濃度與療效、毒性反應關系非常密切，因此需進行TDM。茶堿通常被制成氨茶堿等水溶性較高的鹽類供藥用，但在體內均解離出茶堿發(fā)揮作用，古不論何種制劑，TDM的監(jiān)測對象均為茶堿。茶堿茶堿系兩性化合物，呈較明顯的酸性，其血藥濃度與療效、毒性茶堿【體內過程】1、吸收：茶堿水溶性差，口服后胃腸道刺激性大，故多制成鹽類，如氨茶堿。清晨口服茶堿后達到血藥濃度峰值的時間明顯短于晚間服藥，同樣地，早晨口服茶堿緩釋片或靜脈注射茶堿后藥物的清除速率也高于晚間給藥。2、分布：3、血漿蛋白結合：茶堿血漿蛋白結合率約為60%。結合率高的藥物可與茶堿競爭蛋白結合位點，如果茶堿與西咪替丁、呋塞米、弟兄、水楊酸等同時給藥，則血中游離茶堿濃度可增加18%茶堿【體內過程】茶堿4、生物轉化：90%的茶堿在肝臟代謝，主要酶為CYP1A2，另還有CYP2E1。茶堿4、生物轉化：90%的茶堿在肝臟代謝，主要酶為CYP1A茶堿吸煙可誘導肝藥酶，從而使茶堿的清除率幾乎增高1倍。5、排泄：僅10%的原形藥從腎臟排出，所以腎衰竭并不能顯著降低茶堿的排泄。但是主要從腎臟清除的某些茶堿代謝物在腎功能低下時可能導致茶堿體內蓄積。茶堿吸煙可誘導肝藥酶，從而使茶堿的清除率幾乎增高1倍?！居绊懖鑹A清除率的因素】1、藥物合并用藥1）大環(huán)內酯類抗生素：有研究茶堿在與紅霉素合用治療的第4天即發(fā)生相互作用，此時須對茶堿劑量減少52%為宜。機制：因為大環(huán)內酯類藥物可增加細胞色素P450的滅活，使茶堿代謝減慢有關【影響茶堿清除率的因素】1、藥物合并用藥【影響茶堿清除率的因素】2）喹諾酮類藥物：降低茶堿的清除率3）四環(huán)素類和頭孢菌素類：無明顯影響。4）西咪替?。汉嫌脮r，茶堿的清除率降低29%，血藥濃度在基礎水平上提高50%-60%。故建議合用時，茶堿劑量應減少30%。5）妊娠及口服避孕藥：茶堿清除率下降，平均減少34%。6）肝藥酶誘導劑：均可增加茶堿的清除率。如苯巴比妥可使茶堿的清除率曾華34%。7）其他類?！居绊懖鑹A清除率的因素】2）喹諾酮類藥物：降低茶堿的清除率氨茶堿和喹諾酮類抗生素

病例①：氨茶堿和enoxacin的聯(lián)合應用患者：10名患者。經過：對正在服用氨茶堿的10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，2人心動過速，出現(xiàn)頭痛。血中氨茶堿的濃度為17-41μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶堿后，癥狀消失。氨茶堿和喹諾酮類抗生素病例①：氨茶堿和enoxaci病例②：氨茶堿和ciprofloxacin的聯(lián)合應用

患者：76歲，女性。經過：因右大腿骨頸部骨折住院。服用緩釋氨茶堿（600mg/日）治療慢性阻塞性肺部疾病。開始服用后第5天，進行治療骨折的手術，術后，開始給予華法令。肝、腎功能無異常。給予氨茶堿7、8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前1小時的值）分別為18.6和16.6μg/ml。第12天時，出現(xiàn)胸痛、全身疲勞和食欲不振，檢查出ciprofloxacin敏感菌綠膿桿菌>100,000cfu/ml，開始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用藥4天后，患者出現(xiàn)無反應、低血壓，引起呼吸停止而死亡。最后一次給藥后13小時時的血中氨茶堿的濃度為31.0μg/ml。氨茶堿和喹諾酮類抗生素病例②：氨茶堿和ciprofloxacin的聯(lián)合應用氨茶堿和不良反應的機制

1）氨茶堿治療范圍較窄，容易出現(xiàn)中毒一般來講，氨茶堿的治療濃度范圍在10-20μg/ml，與支氣管擴張程度成正相關。伴隨著氨茶堿濃度的升高，副作用出現(xiàn)的頻率也增加。氨茶堿濃度到20μg/ml以上時，容易出現(xiàn)中毒癥狀，先是出現(xiàn)消化道癥狀（惡心、嘔吐），頭疼，心悸等，然后出現(xiàn)心律不齊，痙攣，嚴重時也可出現(xiàn)心跳呼吸停止直至死亡。應依每個患者的狀態(tài)來設計給藥方案。

氨茶堿和喹諾酮類抗生素不良反應的機制氨茶堿和喹諾酮類抗生素不良反應的機制2）氟喹諾酮類藥物抑制氨茶堿的代謝，導致血藥濃度升高

大部分的氨茶堿（90%）在肝臟經細胞色素P450（CYP）代謝，變?yōu)?-甲基化尿酸、3-甲基黃嘌呤和1，3-二甲基尿酸從尿中排泄。氨茶堿的代謝主要有CYP1A2參與，而氟喹諾酮類抗生素特異性地抑制CYP1A2。因此，氨茶堿和喹諾酮類抗生素合并使用時，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應（消化道癥狀、心律不齊、痙攣等）。氨茶堿和喹諾酮類抗生素不良反應的機制氨茶堿和喹諾酮類抗生素【影響茶堿清除率的因素】2、年齡對茶堿代謝的影響兒童肝臟代謝能力強，是成人2倍；老年人低于成年人新生兒，50%的茶堿以原形藥形式從腎臟排泄。3、性別對茶堿代謝的影響男性茶堿的清除率＞女性茶堿的清除率4、疾病對茶堿代謝的影響肝臟疾病，心臟疾病，甲狀腺疾病等?！居绊懖鑹A清除率的因素】2、年齡對茶堿代謝的影響茶堿茶堿第二十三章-平喘藥物的藥物代謝動力學課件茶堿茶堿第二十三章-平喘藥物的藥物代謝動力學課件第二十三章平喘藥物的藥物代謝動力學第二十三章平喘藥物的藥物代謝動力學學習要求（一）掌握：茶堿的藥物代謝動力學特點。（二）熟悉：影響茶堿清除率的因素。（三）了解：茶堿體液藥物濃度測定的方法及各方法特點。學習要求第一節(jié)概述支氣管哮喘（簡稱哮喘）主要表現(xiàn)為發(fā)作性或持續(xù)性喘息，可由過敏性或非過敏性疾病引起。平喘藥的用藥途徑較多，可以口服、靜注、噴霧或吸入給藥。平喘藥支氣管擴張藥糖皮質激素類平喘藥抗過敏平喘藥β2受體激動劑茶堿抗膽堿藥第一節(jié)概述支氣管哮喘（簡稱哮喘）主要表現(xiàn)為發(fā)作性或持續(xù)性茶堿茶堿系兩性化合物，呈較明顯的酸性，其血藥濃度與療效、毒性反應關系非常密切，因此需進行TDM。茶堿通常被制成氨茶堿等水溶性較高的鹽類供藥用，但在體內均解離出茶堿發(fā)揮作用，古不論何種制劑，TDM的監(jiān)測對象均為茶堿。茶堿茶堿系兩性化合物，呈較明顯的酸性，其血藥濃度與療效、毒性茶堿【體內過程】1、吸收：茶堿水溶性差，口服后胃腸道刺激性大，故多制成鹽類，如氨茶堿。清晨口服茶堿后達到血藥濃度峰值的時間明顯短于晚間服藥，同樣地，早晨口服茶堿緩釋片或靜脈注射茶堿后藥物的清除速率也高于晚間給藥。2、分布：3、血漿蛋白結合：茶堿血漿蛋白結合率約為60%。結合率高的藥物可與茶堿競爭蛋白結合位點，如果茶堿與西咪替丁、呋塞米、弟兄、水楊酸等同時給藥，則血中游離茶堿濃度可增加18%茶堿【體內過程】茶堿4、生物轉化：90%的茶堿在肝臟代謝，主要酶為CYP1A2，另還有CYP2E1。茶堿4、生物轉化：90%的茶堿在肝臟代謝，主要酶為CYP1A茶堿吸煙可誘導肝藥酶，從而使茶堿的清除率幾乎增高1倍。5、排泄：僅10%的原形藥從腎臟排出，所以腎衰竭并不能顯著降低茶堿的排泄。但是主要從腎臟清除的某些茶堿代謝物在腎功能低下時可能導致茶堿體內蓄積。茶堿吸煙可誘導肝藥酶，從而使茶堿的清除率幾乎增高1倍?！居绊懖鑹A清除率的因素】1、藥物合并用藥1）大環(huán)內酯類抗生素：有研究茶堿在與紅霉素合用治療的第4天即發(fā)生相互作用，此時須對茶堿劑量減少52%為宜。機制：因為大環(huán)內酯類藥物可增加細胞色素P450的滅活，使茶堿代謝減慢有關【影響茶堿清除率的因素】1、藥物合并用藥【影響茶堿清除率的因素】2）喹諾酮類藥物：降低茶堿的清除率3）四環(huán)素類和頭孢菌素類：無明顯影響。4）西咪替丁：合用時，茶堿的清除率降低29%，血藥濃度在基礎水平上提高50%-60%。故建議合用時，茶堿劑量應減少30%。5）妊娠及口服避孕藥：茶堿清除率下降，平均減少34%。6）肝藥酶誘導劑：均可增加茶堿的清除率。如苯巴比妥可使茶堿的清除率曾華34%。7）其他類。【影響茶堿清除率的因素】2）喹諾酮類藥物：降低茶堿的清除率氨茶堿和喹諾酮類抗生素

病例①：氨茶堿和enoxacin的聯(lián)合應用患者：10名患者。經過：對正在服用氨茶堿的10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，2人心動過速，出現(xiàn)頭痛。血中氨茶堿的濃度為17-41μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶堿后，癥狀消失。氨茶堿和喹諾酮類抗生素病例①：氨茶堿和enoxaci病例②：氨茶堿和ciprofloxacin的聯(lián)合應用

患者：76歲，女性。經過：因右大腿骨頸部骨折住院。服用緩釋氨茶堿（600mg/日）治療慢性阻塞性肺部疾病。開始服用后第5天，進行治療骨折的手術，術后，開始給予華法令。肝、腎功能無異常。給予氨茶堿7、8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前1小時的值）分別為18.6和16.6μg/ml。第12天時，出現(xiàn)胸痛、全身疲勞和食欲不振，檢查出ciprofloxacin敏感菌綠膿桿菌>100,000cfu/ml，開始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用藥4天后，患者出現(xiàn)無反應、低血壓，引起呼吸停止而死亡。最后一次給藥后13小時時的血中氨茶堿的濃度為31.0μg/ml。氨茶堿和喹諾酮類抗生素病例②：氨茶堿和ciprofloxacin的聯(lián)合應用氨茶堿和不良反應的機制

1）氨茶堿治療范圍較窄，容易出現(xiàn)中毒一般來講，氨茶堿的治療濃度范圍在10-20μg/ml，與支氣管擴張程度成正相關。伴隨著氨茶堿濃度的升高，副作用出現(xiàn)的頻率也增加。氨茶堿濃度到20μg/ml以上時，容易出現(xiàn)中毒癥狀，先是出現(xiàn)消化道癥狀（惡心、嘔吐），頭疼，心悸等，然后出現(xiàn)心律不齊，痙攣，嚴重時也可出現(xiàn)心跳呼吸停止直至死亡。應依每個患者的狀態(tài)來設計給藥方案。

氨茶堿和喹諾酮類抗生素不良反應的機制氨茶堿和喹諾酮類抗生素不良反應的機制2）氟喹諾酮類藥物抑制氨茶堿的代謝，導致血藥濃度升高

大部分的氨茶堿（90%）在肝臟經細胞色素P450（CYP）代謝，變?yōu)?-甲基化尿酸、3-甲基黃嘌呤和1，3-二甲基尿酸從尿中排泄。氨茶堿的代謝主要有CYP1A2參與，而氟喹諾酮類抗生素特異性地抑制CYP1A2。因此，氨茶堿和喹諾酮類抗生素合并使用時，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應（消化道癥狀、心律不齊、痙攣等