醫(yī)藥行業(yè)新冠小分子治療藥物專題研究

醫(yī)藥行業(yè)新冠小分子治療藥物專題研究1新冠疫情數(shù)據(jù)變異株演變帶來新增病例數(shù)的一次次高峰。自2020年初新冠疫情暴發(fā)以來，每日新增病例數(shù)經(jīng)歷了4次高峰。第一次高峰在2020年12月前后，本次高峰可能是由于新冠在全球的大范圍傳播帶來的新增病例數(shù)持續(xù)上升。在2021年初，全球疫情一度緩解，但是隨著Alpha變異株逐漸流行并成為主導變異株，全球新增病例數(shù)在2021年4月左右達到第二個高峰。第三次高峰時間在2021年8月，與Delta變異株的流行時間一致。2021年12月至2022年1月，隨著OmicronBA.1變異株的流行，全球新增病例達到了第四次高峰，并在2021年3月隨著OmicronBA.2的流行出現(xiàn)了第四次高峰的次高峰。新增病例數(shù)的高峰進一步帶來住院患者和死亡患者的高峰。從美國CDC公布的新冠疫情數(shù)據(jù)來看，新增確診病例與新增住院、新增死亡病例的趨勢也是高度一致的。根據(jù)幾波高峰的時間，我們分別統(tǒng)計了2020年8月至2021年6月（原始株和Alpha）、2021年7月至2021年11月（Delta）、2021年12月至2022年5月初（Omicron）這三個時間段，美國的累計確診病例、累計住院病例、累計死亡病例數(shù)，初步計算顯示，三個時間段美國的確診患者住院率分別為8.2%、7.6%、3.9%；確診患者死亡率分別為1.54%、1.19%、0.64%。Omicron變異株主導期間，住院率和死亡率有所下降，但由于確診人數(shù)的大幅上升，住院人數(shù)和死亡人數(shù)的絕對值仍然達到127.4萬盒21.2萬，超過了Delta時期的住院人數(shù)和死亡人數(shù)。國內疫情防控政策嚴格，本土新增病例從今年3月起經(jīng)歷了一輪Omicorn變異株帶來的高峰，比國外的高峰時間晚3個月左右。國內堅持“動態(tài)清零”政策，4月中旬上海疫情得到有效控制，全國和上海的新增病例數(shù)快速下降。截至2022年5月5日，上海本輪疫情累計確診人數(shù)為55131人，累計無癥狀人數(shù)為562270人，累計重癥人數(shù)為526人，累計危重人數(shù)為95人，累計死亡人數(shù)為515例。初步計算，上海本輪疫情的確診患者中重癥率為0.95%，大幅低于美國的住院率，確診患者的死亡率為0.93%，與美國死亡率相當。香港本輪疫情確診患者死亡率達到0.70%。根據(jù)國務院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會，截止2022年4月5日，香港第五波疫情累計超116萬人感染，累計8136名死亡病例，病死率為0.70%，與美國0.64%的死亡率相當。綜合以上來看，我們認為：（1）新冠疫情的高峰與變異株密切相關；（2）Omicron變異株流行時期，美國住院率和死亡率有所下降，但由于感染人數(shù)的大幅上升，住院人數(shù)和死亡人數(shù)仍然超過了Delta時期。（3）國內堅持“動態(tài)清零”，整體感染人數(shù)和重癥率大大低于海外，死亡率與海外相當。2小分子藥物在新冠治療中具有重要作用我們認為新冠治療可以分為兩個主要層次：（1）首先是針對已經(jīng)確診感染的、不需要住院治療的輕中癥患者，要進行有效的藥物治療，目標是減少重癥患者，即降低住院率，以減少新冠作為大型流行病對醫(yī)療資源造成的負擔；（2）其次是針對確診的重癥住院患者進行治療，一方面進行抗病毒治療，降低患者體內的病毒載量，另一方面也進行免疫類藥物的治療，減少患者體內的炎癥反應、細胞因子風暴等免疫反應，最終達到降低死亡率的目標。無論是針對輕中癥非住院患者，還是針對重癥住院患者，小分子藥物都有重要作用。小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。新冠病毒不斷發(fā)生變異的過程中，表面結構蛋白很容易發(fā)生結構的改變，但是胞內過程相對保守，不易發(fā)生突變，因此作用于胞內過程的小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗體大多作用于新冠病毒表面結構蛋白，效果容易受到病毒變異的影響。曾經(jīng)在美國獲得緊急使用授權

（EmergencyUseAuthority,EUA）的多個中和抗體均因為對變異株無效，目前在美國已經(jīng)暫停使用。小分子藥物還具有便利性優(yōu)勢、價格優(yōu)勢、產能優(yōu)勢。（1）便利性優(yōu)勢：

大部分小分子藥物可以做成口服劑型，相對于需要靜脈輸液的中和抗體，具有便利性優(yōu)勢，尤其是無需住院的輕中癥患者，可以在確診后自己口服藥物，不會對醫(yī)療資源（如醫(yī)院床位資源、醫(yī)護人員資源等）造成額外負擔。價格優(yōu)勢：目前在美國，中和抗體類治療藥物的價格約為2000美元/療程，而默沙東小分子口服藥物Molnupiravir與美國政府的訂單價格約為700美元/療程，輝瑞小分子口服藥Paxlovid與美國政府訂單價格約為529美元/療程；（3）產能優(yōu)勢，小分子口服藥物的生產與大分子生物藥相比相對簡單，生產線和產能提升相對容易，能滿足更多患者的需求。因此，我們更看好小分子藥物在新冠治療中的應用前景?；谝陨蟽?yōu)勢，盡管小分子藥物獲批時間晚于中和抗體，但是目前在美國的新冠藥物分發(fā)中，已經(jīng)占據(jù)了主要份額。3輕中癥治療小分子藥物更新國產藥物布局豐富，數(shù)據(jù)讀出在即針對新冠輕中癥非住院患者，目前已有3款小分子藥物獲批上市，分別是

輝瑞的口服藥Paxlovid，默沙東的口服藥Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韋注射液。目前在研藥物中，進展較快的包括開拓藥業(yè)的口服藥普克魯胺，真實生物的口服藥阿茲夫定，君實生物的口服藥VV116，以及日本鹽野義的口服藥S-217622。國內進入臨床階段的還有先聲藥業(yè)的口服藥SIM0417，更多小分子口服藥處于臨床前階段。整體來看，針對新冠輕中癥，國內的小分子藥物研發(fā)布局豐富，研發(fā)進度較為領先的普克魯胺、阿茲夫定、VV116預計即將有更多注冊臨床數(shù)據(jù)讀出，研發(fā)早期的藥物數(shù)量豐富，預計今明兩年，國內將迎來多個國產小分子藥物的上市。重點藥物詳情梳理1.

輝瑞：Paxlovid（奈瑪特韋+利托那韋）Paxlovid是輝瑞研發(fā)的針對3CL靶點的新冠口服藥奈瑪特韋與藥代動力學增強劑利托那韋的聯(lián)合包裝。針對Paxlovid，輝瑞開展了多項關鍵臨床試驗，探索針對各類新冠患者人群的療效。其中，針對輕中癥高風險患者的EPIC-HR試驗已經(jīng)完成，針對輕中癥一般風險的EPIC-SR試驗、針對暴露后預防的EPIC-PEP試驗已有初步數(shù)據(jù)讀出，針對兒童患者的EPICPeds正在進行中，未來還計劃啟動針對免疫低下患者的EPIC-IC試驗。EPIC-HR：輝瑞于2021年7月啟動了針對新冠非住院、高風險患者的全球多中心2/3期臨床試驗EPIC-HR。2021年11月，EPIC-HR中期數(shù)據(jù)顯示，PAXLOVID降低了85%-89%的住院/死亡率。EPIC-HR試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2/3期臨床研究，計劃納入3000名5天內確診的并且至少有一項高危風險的輕中度新冠患者，患者將接受每天兩次PAXLOVID或安慰劑，持續(xù)五天。在此次中期分析中，共納入了1219例患者數(shù)據(jù)：（1）在出現(xiàn)癥狀3天內治療的人群中：治療組的住院/死亡率為0.8%

（

3/389

），沒有患者死亡（

0/389）；

對照組的住院率為7.0%

（27/385），其中7例患者死亡，死亡率1.8%（7/385）。（2）在出現(xiàn)癥狀5天內治療的人群（整體人群）中：治療組的住院/死亡率為1.0%（6/607），沒有患者死亡（0/607）；對照組的住院率為6.7%（41/612），其中10例患者死亡，死亡率為1.6%（10/612）。（3）安全性方面，評估了1881名患者的安全性數(shù)據(jù)，治療組與對照組的TEAE相當（19%vs21%)，治療組嚴重TEAE發(fā)生率較低（1.7%vs6.6%），治療組由于不良反應停藥的比例較低（2.1%vs4.2%）。2021年12月，EPIC-HR最終數(shù)據(jù)顯示，Paxlovid降低了88-89%住院/死亡率。在這項針對非住院高風險患者的EPIC-HR研究中，所有2246名入組患者數(shù)據(jù)顯示，Paxlovid與安慰劑相比將住院/死亡風險降低了89%

（0.7%vs6.5%，癥狀出現(xiàn)后三天內治療患者）和88%（0.8%vs6.3%，癥狀出現(xiàn)后五天內治療患者）。治療組沒有患者死亡，對照組有12例

（1.2%）死亡。EPIC-HR的病毒學次要終點顯示，與安慰劑相比，Paxlovid將病毒載量降低了約10倍（降低了0.93log10拷貝/mL，n=499），表明對SARS-CoV-2具有強大的活性。EPIC-PEP：2022年4月29日，輝瑞公布Paxlovid用于暴露后預防適應癥的3期臨床EPIC-PEP的未達到主要臨床終點。輝瑞此次公布的EPICPEP的topline數(shù)據(jù)，納入了2947名抗原檢測陰性、無癥狀、且在96小時以內暴露于有癥狀確診患者的家庭接觸者。受試者分別接受5天Paxlovid、10天Paxlovid、或安慰劑治療。試驗結果顯示，與安慰劑相比，接受Paxlovid5天和10天的成年受試者中，感染的風險分別降低了32%和37%，但未達到統(tǒng)計學顯著性，因此，EPIC-PEP沒有達到主要臨床終點。次要終點和亞組分析正在進行中?；贓PIC-HR的臨床試驗結果，2021年12月22日，美國FDA批準Paxlovid的緊急試驗授權申請（EUA），用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾病高風險成人COVID-19感染。2022年2月11日，中國國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批準輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素的患者。國家藥監(jiān)局要求輝瑞繼續(xù)開展相關研究工作，限期完成附條件的要求，及時提交后續(xù)研究結果。2021年，Paxlovid的銷售收入為7600萬美元。2022年一季度（美國市場截至2022年4月3日日，其他市場截至2022年2月27日），Paxlovid的銷售收入為14.7億美元。輝瑞預計2022年全年產能將達到1.2億人份。2.

默沙東：MolnupiravirMolnupiravir是默沙東研發(fā)的RdRp靶點的新冠口服藥。默沙東針對Molnupiravir治療新冠適應癥開展了多項關鍵臨床試驗，包括針對輕中癥、高風險患者的MOVe-OUT試驗，針對重癥住院患者的MOVe-IN試驗，和針對暴露后預防的MOVe-AHEAD試驗。MOVe-OUT：MOVe-OUT試驗為針對輕中癥、高風險、非住院患者的II/III期臨床，在此前的II期部分中，Molnupiravir表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性趨勢。2021年4月，MOVe-OUT試驗進入III期階段。2021年10月1日，默沙東公布了MOVe-OUT的III期試驗中期分析結果。該中期分析納入了775名在2021年8月5日或之前首次納入MOVe-OUT研究中的患者，Molnupiravir降低了50%的住院/死亡率。在第29天，Molnupiravir組患者的住院/死亡率為7.3%（28/385，其中沒有患者死亡），安慰劑組患者的住院/死亡率為14.1%（53/377，其中有8例患者死亡，死亡率為2.1%），即降低了48%的住院/死亡率。此外，基于現(xiàn)有病毒測序數(shù)據(jù)，約40%的參與者感染了新冠病毒突變株Gamma、Delta或Mu，Molnupiravir在病毒變體中顯示了一致的療效。安全性方面，Molnupiravir與安慰劑組類似，不良事件的發(fā)生率分別為35%和40%，藥物相關不良事件的發(fā)生率分別為12%和11%。與安慰劑組(3.4%)相比，molnupiravir組(1.3%)因不良事件而停止研究治療的受試者較少?；谶@項積極數(shù)據(jù)，默沙東決定提前停止后續(xù)患者招募（目前已招募1550名患者），10月11日，默沙東向FDA提交了緊急使用授權（EUA）申請，并計劃向全球其他監(jiān)管機構提交上市申請。2021年11月26日，默沙東更新新冠口服藥Molnupiravir的臨床數(shù)據(jù)，針對非住院患者的MOVe-OUT試驗中，對納入試驗的1433例患者進行評估后，結果顯示Molnupiravir降低了30%的住院/死亡風險（6.8%vs9.7%）。MOVe-IN：另一方面，Molnupiravir針對重癥患者并未顯示出良好療效。MOVe-IN試驗為針對重癥住院患者的II/III期臨床，與MOVe-OUT同時開展。MOVe-IN的II期部分納入304名在隨機分組前10天內確診并出現(xiàn)癥狀的住院參與者，隨機按1:1:1的比例接受molnupiravir200mg、400mg、800mg或安慰劑，每天2次，連續(xù)5天。2021年4月，默沙東宣布來自MOVe-IN的數(shù)據(jù)表明，molnupiravir不太可能在住院患者中顯示臨床獲益，因此決定MOVe-IN試驗不進入III期階段。MOVe-AHEAD：2021年8月，默克啟動了名為MOVe-AHEAD的III期臨床試驗，對molnupiravir用于暴露后預防進行評估。MOVe-AHEAD是一項3期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估口服molnupiravir與安慰劑相比，在預防新冠病毒在家庭內傳播的有效性和安全性。該試驗計劃納入大約1340名參與者，參與者必須與確診為新冠的患者居住在同一個家庭，并在5天內出現(xiàn)了至少一項感染癥狀，且未接種過新冠疫苗或接種疫苗不超過7天。參與者將隨機接受每12小時口服一次的molnupiravir(800mg)或安慰劑，為期5天。這項試驗正在全球范圍內進行，包括美國，南美，歐洲，亞洲，南非的多個國家和地區(qū)?；贛OVe-OUT試驗數(shù)據(jù)，11月4日，默沙東新冠口服藥物Molnupiravir在英國獲得EUA批準。11月30日，美國FDA召開專家委員會評審默沙東的新冠口服藥molnupiravir的EUA申請，最終獲得13:10的投票結果，大部分專家認可molnupiravir對高危成人輕中度新冠患者的獲益超過風險。12月23日，F(xiàn)DA批準了默沙東的新冠口服藥Molnupiravir的緊急授權申請（EUA），用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾?。òㄗ≡夯蛩劳觯└唢L險的成人COVID-19感染患者。2022年一季度，默沙東

Molnupiravir的銷售額達到32.47億美元，其中美國市場銷售額15.23億美元，國際市場銷售額17.23億美元。3.吉利德：瑞德西韋瑞德西韋是吉利德開發(fā)的針對RdRp靶點的小分子注射藥物。2020年9月至2021年4月，吉利德針對瑞德西韋治療輕中度、高風險新冠患者開展了PINETREE試驗。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床，一共納入了584名輕中度、高疾病進展風險的新冠患者。試驗結果顯示，瑞德西韋治療組的住院率為0.7%（2/279），而對照組的住院率為5.3%（15/283），即瑞德西韋降低了87%的住院率。安全性數(shù)據(jù)顯示，與治療方案相關的不良反應發(fā)生率為瑞德西韋組12.2%，安慰劑組8.8%；5%以上患者發(fā)生的常見不嚴重不良事件為惡心、頭痛和咳嗽?；谶@項臨床數(shù)據(jù)，2022年1月22日，F(xiàn)DA在原有的重癥適應癥基礎上擴大了瑞德西韋的適應癥，批準其用于治療病情有高風險進展為嚴重COVID-19（包括住院或死亡）的非住院成人和青少年患者。2022年4月25日，F(xiàn)DA再次擴大了瑞德西韋的批準范圍，新增可用于年齡28天及以上、體重至少3公斤、新冠病毒檢測結果呈陽性、輕中度且有高風險發(fā)展為住院或死亡的兒童患者。瑞德西韋是首個獲批用于12歲及以下兒童的新冠治療藥物。這項批準是基于瑞德西韋已完成的針對成人3期臨床，及一項針對兒童的單臂、開放性、2/3期臨床，這項兒童2/3期臨床納入了53名兒童患者，研究顯示安全性和藥代動力學與成人類似。4.鹽野義：S-217622（Ensitrelvir）S-217622是日本藥企鹽野義開發(fā)的針對3CL靶點的新冠口服藥。目前，鹽野義已經(jīng)完成了S-217622治療新冠輕中癥患者的日本2b期臨床試驗，并啟動了了一項針對輕中癥高風險患者的全球多中心3期臨床試驗SCORPIO-HR。2022年4月24日，鹽野義在第32屆歐洲臨床微生物學和傳染病大會(ECCMID)上公布了S-217622的2b期最新研究結果。S-217622顯示出顯著的抗病毒作用：①S-217622能夠快速清除傳染性SARS-CoV-2病毒。②在治療的第四天（第三次服藥后），病毒滴度陽性的患者比例與安慰劑相比減少了約90%。③與安慰劑相比，S-217622將傳染性病毒的脫落時間縮短了1-2天。④與安慰劑相比，S-217622在第2、4、6、9天顯著減少病毒RNA。但是，治療組和對照組之間12種COVID-19癥狀的總分沒有顯著差異，沒有達到這項主要臨床終點，僅在五種“呼吸和發(fā)燒”癥狀的綜合評分有所改善（post-hoc分析）?；谶@項日本2b臨床試驗結果，2022年2月25日，鹽野義提交了日本上市申請。5.

君實生物/旺山旺水：VV-116VV116由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司、中國科學院中亞藥物研發(fā)中心共同研發(fā)。VV116是一種RdRp抑制劑，結構與瑞德西韋類似，但在瑞德西韋的基礎上改善了口服生物利用度，可以口服給藥。2021年10月4日，君實生物與蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司達成合作，將共同承擔口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116在全球范圍內的臨床開發(fā)和產業(yè)化工作。旺山旺水公司將負責VV116在中亞五國（烏茲別克斯坦、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦）、俄羅斯、北非、中東四個區(qū)域的臨床開發(fā)；君實生物將負責全球其他區(qū)域的臨床開發(fā)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，VV116能有效降低小鼠肺部的新冠病毒滴度和RNA拷貝數(shù)，并且藥效呈現(xiàn)劑量依賴性。針對新冠輕中度新冠患者，VV116有兩項關鍵注冊臨床正在進行中，預計2022年Q2-Q3將迎來數(shù)據(jù)讀出：一項國際多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的II/III期臨床研究

（NCT05242042），旨在評價VV116用于輕中度COVID-19患者早期治療的有效性、安全性和藥代動力學，該研究已于2022年3月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心完成首例患者入組及給藥，并已于上海、重慶、河南、江蘇、江西、遼寧、香港等多個地區(qū)設立臨床研究中心。一項多中心、單盲、隨機、對照III期臨床研究（NCT05341609），旨在評價VV116對比奈瑪特韋片/利托那韋片（即Paxlovid）用于輕中度COVID-19患者早期治療的有效性和安全性。該研究已于2022年4月完成首例患者入組及給藥。6.真實生物：阿茲夫定真實生物的阿茲夫定是2021年7月在中國獲批上市的抗HIV創(chuàng)新藥，同樣可以抑制新冠病毒RNA復制。目前真實生物已在中國、巴西、俄羅斯開展多項阿茲夫定治療輕中度和中重度新冠患者的III期臨床試驗。7.

開拓藥業(yè)：普克魯胺普克魯胺是開拓藥業(yè)研發(fā)的雄激素受體（AR）拮抗劑，除了前列腺癌及脫發(fā)等雄激素相關疾病以外，開拓藥業(yè)也在積極開展普克魯胺治療新冠的臨床試驗。目前研究表明，普克魯胺對新冠病毒的作用可能主要體現(xiàn)在兩個方面：①調控ACE2和TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主細胞：如前文描述，新冠病毒利用TMPRSS2和ACE2介導的雙重啟動作用，引發(fā)毒刺突蛋白水解，進而幫助病毒RNA入侵宿主細胞。而ACE2和TMPRSS2受到人體雄激素受體(AR)信號通路的正向調控。普克魯胺靶向AR-ACE2/TMPRSS2信號軸，通過抑制ACE2和TMPRSS2的表達來降低或阻斷COVID-19進入宿主細胞，從而在源頭上阻斷新冠感染可能性。②激活Nrf2通路抑制炎癥因子產生，下調巨噬細胞中的iNOS抑制細胞因子風暴的發(fā)生，從而可降低中重度新冠患者嚴重程度。新冠肺炎患者的一個共同點是氧化還原內穩(wěn)態(tài)轉化為了氧化應激，即活性氧(ROS)的積累；新冠病毒結合ACE2，而ACE2下調增強AT1R軸并產生氧化應激；而Nrf2信號的上調能夠抑制白細胞介素-6(IL-6)、促炎細胞因子、以及趨化因子的過度產生；同時，Nrf2也抑制了涉及氧化應激的核因子κB(NF?B)的激活；激活Nrf2可抑制新冠肺炎感染中后期多種炎癥因子的產生，從而可降低中重度新冠患者嚴重程度。另一方面，新冠患者感染嚴重程度與誘導型一氧化氮合酶(iNOS)介導的細胞風暴密切相關。普克魯胺能下調巨噬細胞極化/活化標記物—誘導型一氧化氮合酶(iNOS)，這表明普克魯胺能抑制新冠患者M1型巨噬細胞介導的細胞因子風暴的產生，從而降低新冠患者的嚴重程度。目前，普克魯胺正在分別進行針對輕癥患者和重癥住院患者的國際多中心注冊臨床。其中針對輕中癥的國際多中心注冊臨床有兩項，分別是：①美國患者為主的輕中癥臨床（NCT04870606），這項臨床試驗在美國，南美（包括巴西），歐洲，印度等地開展，試驗計劃納入668名輕中癥非住院的男性患者和女性患者，主要臨床終點設臵為住院率，以美國患者為主。②中國參與的輕中癥臨床（NCT04869228），這項臨床試驗在中國，南美（包括巴西），東南亞等地開展，試驗計劃納入724名輕中癥的男性患者，由于中國等地輕中癥均采用住院隔離治療，這項研究設臵了吸氧率作為主要臨床終點。2022年2月，這項臨床在中國成了首例入組，另外在巴西、菲律賓、馬來西亞等國已經(jīng)入組近200例患者。2021年12月27日，開拓藥業(yè)宣布普克魯胺治療輕癥新冠患者的美國III期臨床中期數(shù)據(jù)沒有達到顯著性。2022年4月6日，開拓藥業(yè)發(fā)布公告，公布其新冠口服藥普克魯胺治療新冠輕中癥的全球多中心三期臨床關鍵數(shù)據(jù)結果。數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron變異株感染）的住院/死亡率：①在所有服藥至少1天的受試者中(N=730)，對照組及普克魯胺組的住院事件數(shù)分別為8例（含一例死亡）及4例（無死亡），相應保護率為50%（所有受試者均因新冠住院）；

②在服藥大于1天的受試者中（N=721），對照組及普克魯胺組的住院事件數(shù)分別為7例（含一例死亡）及2例（無死亡），相應保護率為71%；③在完成服藥大于7天的受試者中(N=693)，對照組及普克魯胺組住院事件數(shù)分別為6例（含一例死亡）及0例（p﹤0.02），相應保護率為100%。④針對高風險患者亞組，年齡≥50歲并伴有肥胖、年齡≥60歲受試者

（無論有無基礎疾?。?、年齡≥60歲且伴有至少一個基礎疾?。ɡ绶逝?、糖尿病、高血壓等）的受試者，普克魯胺可顯著降低住院/死亡

（p﹤0.02），相應保護率為100%；普克魯胺組無住院或死亡。此外，相對于對照組，普克魯胺治療組從給藥第3天到第28天，可顯著持續(xù)降低新冠病毒載量（第3天及第28天，p﹤0.01）。普克魯胺組較對照組可更好地改善新冠肺炎的部分相關癥狀如發(fā)熱、氣短、咳嗽，且改善持續(xù)優(yōu)于對照組到至少第28天。目前，開拓藥業(yè)正在進行這項臨床的詳細數(shù)據(jù)分析，預計將于2022年Q2提交上市申請。我們認為，普克魯胺中期數(shù)據(jù)及部分topline數(shù)據(jù)未達顯著性的影響因素可能包括以下幾點：試驗人群：選擇了全人群，沒有篩選高風險人群，導致整體住院率低于預期，中期樣本量的住院事件數(shù)低于預期，無法達到統(tǒng)計學顯著性。疫苗影響：隨著疫苗接種率提高，尤其是美國獲批的兩種mRNA疫苗對重癥的保護率較高。感染人群變化：在此前顯示出顯著療效的巴西IIT臨床試驗中，患者平均年齡是55歲，而本次美國臨床入組患者的平均年齡為38歲。入組美國患者較多：該試驗原本計劃美國入組30%患者，其他國家入組70%患者，實際隨著疫情發(fā)展，728例患者中720例來自美國。8.其他早期研發(fā)階段的候選藥物先聲藥業(yè)

SIM0417：2021年11月17日，先聲藥業(yè)從中國科學院上海藥物研究所引進的新冠口服藥物SIM0417（SSD8432）。SIM0417是一款3CL蛋白酶抑制劑，2022年3月30日，SIM0417獲得臨床試驗許可，成為第一個進入臨床階段的國產3CL新冠口服藥。2022年4月10日，SIM0417的I期臨床完成首例入組，預計5月底完成所有受試者入組。歌禮制藥

ASC10和ASC11：ASC10是歌禮自主研發(fā)RdRp靶點新冠口服藥。與Molnupiravir相比，ASC10在Caco-2細胞中的滲透性是Molnupiravir的3.2倍。由于滲透性增加，ASC10在猴子中的口服生物利用度是Molnupiravir的2.3倍。歌禮計劃于2022年上半年向中國、美國等國家提交臨床試驗申請。云頂新耀

EDDC-2214：2022年1月14日，云頂新耀與新加坡公共研發(fā)機構A*CCELERATE達成合作協(xié)議，引進其新冠口服藥EDDC-2214。EDDC-2214為一款3CL蛋白酶抑制劑，與其他同類新冠口服藥相比，具有更好的體外活性和臨床前口服生物利用度，EDDC-2214有望2022年進入臨床。廣生堂

GST-HG171：2021年12月24日，廣生堂藥業(yè)控股子公司福建廣生中霖生物科技有限公司與藥明康德合作，開發(fā)3CL蛋白酶抑制劑候選藥物，目前該藥物尚處于臨床前研發(fā)階段。眾生藥業(yè)RAY003/004

：眾生藥業(yè)子公司眾生睿創(chuàng)的新冠候選藥物RAY003、RAY004目前處于臨床前階段。4中重癥患者治療藥物更新中重癥小分子藥物競爭格局相對溫和針對新冠重癥住院患者，目前有2款小分子藥物在美國獲批上市，分別是吉利德的瑞德西韋注射液，和禮來的巴瑞替尼。君實生物的VV116和開拓藥業(yè)的普克魯胺分別在烏茲別克斯坦和烏拉圭獲得批準，并正在開展國際多中心3期注冊臨床。國外Veru公司的微管蛋白抑制劑Sabizalulin與2022年4月披露了3期臨床的中期數(shù)據(jù)，預計即將提交上市申請；真實生物的阿茲夫定在巴西和俄羅斯進行針對重癥的3期臨床；前沿生物的FB2001近期獲得了國際多中心2/3期臨床批件。整體來看，中重癥的小分子藥物競爭格局相對溫和，尤其是國內的競爭格局，目前僅查詢到開拓藥業(yè)的普克魯胺和前沿生物的FB2001在國內開展中重癥的臨床試驗。重點藥物詳情梳理1.吉利德：瑞德西韋瑞德西韋是吉利德開發(fā)的針對RdRp靶點的小分子注射藥物。針對瑞德西韋治療新冠重癥患者，多項臨床試驗在2020年上半年疫情暴發(fā)初期已經(jīng)已經(jīng)完成。2020年4月29日，美國NIH下屬的研究機構國家過敏和傳染病研究所

（NIAID）表示，瑞德西韋在NIAID的一項隨機雙盲對照試驗ACTT-1中顯示出了療效，可以適度加快感染新冠病毒患者的康復速度。該試驗共招募了來自全球多個國家的1063名新冠肺炎患者。初步結果表明：瑞德西韋治療組的康復時間中位數(shù)為10天，而安慰劑對照組的康復時間中位數(shù)為15天，瑞德西韋治療組比安慰劑對照組康復快31%（p<0.001）。同時，瑞德西韋治療組的死亡率是8.0%，與安慰劑對照組11.6%的死亡率相比，沒有達到統(tǒng)計學顯著性（p=0.059）。2020年4月30日，《柳葉刀》發(fā)表了瑞德西韋在中國武漢的臨床試驗結果。這是一項針對新冠肺炎重癥患者的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗，在2020年2月6日至3月12日之間在湖北的10家醫(yī)院開展，試驗共入組了了237名患者，接受瑞德西韋或安慰劑治療10天。試驗結果顯示，瑞德西韋組的中位臨床改善時間為21天，對照組的中位臨床改善時間為23天，無顯著性差異。兩在第28天的死亡率分別為14%和13%，也無顯著性差異。同日，吉利德宣布了開放標簽的SIMPLE-1試驗的topline數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，瑞德西韋5天治療和10天治療的臨床改善類似，5天治療組的中位臨床改善時間為10天，10天治療組的中位臨床改善時間為11天。在第14天，達到2分以上臨床改善的患者比例分別為64.5%和53.8%，無顯著性差異。2020年6月1日，吉利德公布了開放標簽的SIMPLE-2試驗結果。數(shù)據(jù)顯示，在第11天，瑞德西韋5天治療、瑞德西韋10天治療與標準治療組的1分以上臨床改善患者比例分別為76%、70%、66%，其中5天治療組有統(tǒng)計學顯著性；第11天天2分以上臨床改善患者比例分別為70%、65%、61%，沒有統(tǒng)計學顯著性。2020年5月1日，F(xiàn)DA批準了瑞德西韋治療重癥患者的EUA申請。2020年8月29日，F(xiàn)DA將EUA授權擴大到了中度住院患者。2022年10月22日，F(xiàn)DA批準了了瑞德西韋治療新冠住院患者電腦上是申請，瑞德西韋成為首個正式獲批的新冠治療藥物。2022年4月，F(xiàn)DA進一步擴大瑞德西韋用于兒童新冠患者的治療。2.

禮來：巴瑞替尼巴瑞替尼是禮來研發(fā)的針對JAK靶點的免疫調節(jié)藥物，2018年首次獲得FDA的上市批準，用于治療類風濕關節(jié)炎。針對新冠住院患者，巴瑞替尼分別開展了一項與瑞德西韋聯(lián)用的ACTT-2試驗，和一項巴瑞替尼單藥的臨床試驗。ACTT-2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，在2020年5月至7月期間，在美國、新加坡、韓國、日本、墨西哥、西班牙、英國、丹麥招募了1033例新冠住院患者，分別使用巴瑞替尼+瑞德西韋或者安慰劑+瑞德西韋治療。試驗結果顯示，巴瑞替尼組患者中位恢復時間為7天，對照組的中位恢復時間為8天（p=0.03）；第15天臨床裝填改善的幾率（oddsratio）增加了30%。其中，入院時接受高流量氧氣或無創(chuàng)通氣的患者，巴瑞替尼組的回復時間為10天，對照組的恢復時間為18天。第28天死亡率分別為5.1%和7.8%?；诖隧棓?shù)據(jù)，2020年11月，巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋獲得FDA的EUA批準，用于治療疑似或確診的、需要補充氧氣、有創(chuàng)機械通氣或體外膜氧合(ECMO)的新冠住院患者。COV-BARRIER試驗是一項巴瑞替尼單藥治療新冠住院患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、3期臨床試驗。這項試驗在2020年6月至2021年1月進行，納入了亞洲、歐洲、北美、南美的12個國家的1525例住院患者?；颊咴诮邮苋鸬挛黜f等標準治療的基礎上，接受巴瑞替尼或安慰劑治療，持續(xù)14天。復合主要終點是第28天進展到高流量氧療、無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)機械通氣或死亡的比例。試驗結果顯示，第28天進展到復合終點患者的比例分別為27.8%和30.5%，沒有顯著性差異。但死亡率的關鍵次要終點數(shù)據(jù)顯示，第28天，巴瑞替尼組的全因死亡率為8%，對照組的全因死亡率為13%，巴瑞替尼降低了38.2%的（p=0.0018）;第60天，巴瑞替尼組的全因死亡率為10%，安慰劑組為15%（p=0.0050）。2021年8月，禮來公布了COV-BARRIER的探索性隊列臨床數(shù)據(jù)，這項探索性研究納入了101里需要機械通氣或ECMO的危重型住院患者，患者在標準療法的基礎上接受巴瑞替尼或安慰劑的治療，試驗結果顯示，與安慰劑相比，巴瑞替尼顯著降低了28天的全因死亡率，巴瑞替尼組和萬危機組的全因死亡率分別為39%和58%，巴瑞替尼相對降低46%的全因死亡率（p=0.03）。第60天，巴瑞替尼組的全因死亡率為45%，安慰劑組為62%，巴瑞替尼顯著降低了44%的相對死亡率（p=0.027）?；贑OV-BARRIER試驗，2021年7月28日，F(xiàn)DA批準了巴瑞替尼單藥用于治療2歲以上需要補充氧氣/機械通氣/ECMO的新冠住院患者的EUA。3.

君實生物/旺山旺水：VV116如前文介紹，VV116是一種RdRp抑制劑，結構與瑞德西韋類似，但在瑞德西韋的基礎上改善了口服生物利用度，可以口服給藥。2021年，VV116在烏茲別克斯坦完成了一項在中、重度COVID-19受試者中進行的隨機、開放、對照II期臨床試驗，研究結果顯示：與對照組相比，VV116組可以更好地改善患者的臨床癥狀，提高患者的SARS-CoV-2清除率，并顯著降低進展為危重型及死亡的風險?；谠撛囼灥姆e極結果，2021年12月，VV116在烏茲別克斯坦首先獲得了EUA批準，并于2022年3月獲得正式批準，用于中重度新冠患者的治療。針對新冠重癥患者，君實生物與旺山旺水正在開展一項評價VV116對比標準治療的有效性和安全性的III期臨床，并已于2022年3月完成首例患者入組及給藥。預計2022年Q2至Q3會有臨床數(shù)據(jù)讀出4.

開拓藥業(yè)：普克魯胺如前文介紹，普克魯胺是開拓藥業(yè)研發(fā)的雄激素受體（AR）拮抗劑。在巴西開展的針對住院患者的研究者發(fā)起臨床中，普克魯胺降低了78%的死