早產兒念珠菌感染

早產兒念珠菌感染1提要簡要背景流行病學資料和主要菌株發(fā)病危險因素臨床特征和預后預防和治療2簡要背景危重和疾病早產兒存在許多危險易感因素，真菌特別是念珠菌比較易定植最常見臨床念珠菌感染類型

念珠菌敗血癥侵襲性念珠菌病中樞神經系統(tǒng)念珠菌感染幾乎所有臟器均可受累血液,神經系統(tǒng),腦膜,臟器間質,大腦,腎臟,眼睛,骨骼和關節(jié),多臟器受累死亡率高且存活者留有包括神經發(fā)育損害的后遺癥PappasPG,KauffmanCA,AndesD,etal.InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.2.FaixRG,ChapmanRL.Centralnervoussystemcandidiasisinthehigh-riskneonate.SeminPerinatol.2003Oct;27(5):384-92.3.MoreiraME.Controversiesaboutthemanagementofinvasivefungalinfectionsinverylowbirthweightinfants]JPediatr(RioJ).2005Mar;81(1Suppl):S52-8.3流行病學資料發(fā)病率/流行率

念珠菌敗血癥累積發(fā)病率:7%出生體重>1,500g新生兒侵襲性念珠菌病:<1%Pediatrics.2006;117:84–92ELBW中更為常見生后72h血培養(yǎng)或CSF培養(yǎng)念珠菌陽性率6.9%

Pediatrics2006Jan;117(1):84ELBW念珠菌感染率：7%-20%

CurrOpinInfectDis2007Dec;20(6):592ELBW念珠菌感染率：9%

Pediatrics2010Oct;126(4):e865年發(fā)病率:4.39/100,000新生兒Australia，2001-2004;97%病例診斷為住院新生兒Pediatrics2009May;123(5):1360總體發(fā)病率:15病例/10,000住院新生兒(95%CI:13-16/10,000)

ClinInfectDis2007May1;44(9):11874流行病學資料2010意大利資料:6NICUs監(jiān)測:總發(fā)病率：1.3%,n=1597VLBW4%,n=248ELBW4.7%,n=171LBW0.2%Jprevmedhyg2010;51:125-1305流行病學資料中國NICUs多中心調查資料2009~2011，發(fā)病率centerNICUBedsPreterm

Dischar.TotalcasesCase%PretermLBWCase%LBWCase%VLBWCase%VLBWA241340302.249080.7719911.56B604187130.3128140.256930.87C16167240.248510.242250.89D201228131.069630.211337.52E8181260.3314750.001444.17F58330420.0614250.072140.47G5039501042.6331531.904698.32H603677160.4429190.314901.43I582671110.4122440.134051.98J603386190.5625830.193374.15K30281850.1819990.003341.50Total444300452230.74213340.4536433.32HPXia,XYZhou,JXZhu,etal.Multi-centerclinicalsurveyofCandidainfectionintheNICUsinthethreeyearsduring2009to2011inChina;Unpublisheddata:6主要菌株Australia,年齡<1月菌株%Candidaalbicans白色39.4Candidaparapsilosis近平滑42.4Candidaglabrata光滑9.1Candidatropicalis熱帶3Candidadubliniensis杜比3Polycandidal多重3Pediatrics2009May;123(5):13607主要菌株中國NICUs多中心調查資料2009~2011，主要菌株菌株(%)200920102011overallCandidaalbicans白色86.446.456.751.6Candidaparapsilosis近平滑

2.314.33.08.5Candidaglabrata光滑2.326.817.919.3Candidatropicalis熱帶3.1Candidaguilliermondii季也蒙0.05.410.45.8Candidafamata無名0.0Candidahumicola土生隱球酵母

2.30.00.00.4Candidakruse克柔

0.00.01.50.4Candidalusitaniae葡萄牙

0.01.80.00.9Others:Debaryomycesetchellsii,etc.2.30.01.50.9multiplecandidacases:5HPXia,XYZhou,JXZhu,etal.Multi-centerclinicalsurveyofCandidainfectionintheNICUsinthethreeyearsduring2009to2011inChina;Unpublisheddata:8發(fā)生念珠菌感染的獨立危險因素ELBW隊列研究:USNICHD,19989月至200112月,n=320(7%)/4,579,生后3d進展為念珠菌感染念珠菌培養(yǎng)陽性:血液;307,CSF:27多元回歸分析結果的獨立危險因素：

Pediatrics2006Jan;117(1):84因素OR,95%CIP出生體重<750g3.22,2.47-4.19<.0001頭孢菌素應用1.77,1.31-2.38<.0002無腸內喂養(yǎng):腸內喂養(yǎng):0.57,0.42-0.79,p<.0006男性1.26,1.01-1.62p<.04439發(fā)生念珠菌感染的相關危險因素前瞻性ELBW隊列研究,n=137(9%)/1,515,US與侵襲性念珠菌感染相關危險因素Pediatrics2010Oct;126(4)因素糾正OR（95%CI）

p應用廣譜抗生素1.98（1.37~2.86）.0003中心靜脈置管1.94(1.17~3.21).0098靜脈應用脂肪酸1.66(0.98~2.81).0596氣管插管1.58(1.07~2.35).0226出生前皮質激素1.40(0.97~2.03).074710發(fā)生念珠菌感染的危險因素:預見因素

Pediatrics2010;126;e86511相關危險因素CharacteristicYearOverall200920102011No.ofPatients4411267223Male(%)65.958.059.760.1Gastationalage(w)31.5±2.431.4±2.331.4±2.431.4±2.4Birthweight(g)1475.7±408.91529.0±459.51550.9±452.61525.04±446.9LOSbeforecandidemia(d)23.89±2218.04±1317.73±1419.10±15Previousantibiotictherapy(%)88.692.986.690.1Previoussteroidtherapy(%)4.524.129.922.4PreviousMV(%)43.268.858.260.5PreviousPICC(%)61.470.571.669.5LengthofTPN(d)25.1±19.621.2±12.318.5±12.721.2±14.7中國NICUs多中心調查資料2009~201112臨床特征出生后3天中一般無感染危險中樞神經受累一般于生后1周發(fā)生難以與敗血癥類似的非特異性表現(xiàn)鑒別全身狀況快速惡化臨床表現(xiàn)n=10N=33呼吸異常100%66%屏氣/心動過緩90%53%體溫不穩(wěn)定60%28%低血壓20%20%腹脹70%42%大便隱血陽性60%14%喂養(yǎng)不耐受70%50%皮膚濕冷花紋60%50%2個新生兒隊列的臨床表現(xiàn)1.PediatrClinNorthAm.1988Jun;35(3):543-63.2.SeminPerinatol.2003Oct;27(5):384-92.3.JPediatr.2005Mar;81(1Suppl):S52-8.4.ClinInfectDis2007May1;44(9):118713臨床特征如出現(xiàn)以下表現(xiàn)應懷疑神經系統(tǒng)受累局灶性神經功能改變

已診斷侵襲性念珠菌感染,即使無神經系統(tǒng)表現(xiàn)CSF檢查(微生物學/革蘭染色)和培養(yǎng):如確定全身念珠菌感染,即使無神經系統(tǒng)癥狀或體征4,579ELBWs的隊列樣本研究顯示：CSF培養(yǎng)陽性的嬰兒有48%(13/27)的血培養(yǎng)陰性CT或MRI較B超更好提供影像結果與MRI比較CT確定鈣化可能更可靠14臨床特征系列病例:n=27,上海交大醫(yī)學院新華醫(yī)院2009~2011資料LBW:25(92.59%)，VLBW:19(70.37%)，ELBW:5(18.52%)血培養(yǎng)陽性:平均生后21.6d：26例<7d:1例,3.85%;7d-28d:22例,84.62:>28d:3例,11.54%CSF陽性:n=7其他受累器官:腦和腦膜:n=7，肺:n=1，肝臟(膿腫):n=1

26例血培養(yǎng)由陽性至陰性:19例平均在治療后23d,1例持續(xù)陽性但出院時臨床改善CNS感染:存活:6/7死亡:n=7(25.93%,放棄:4)LWang，JHQian，ZJHe.etal.ClinicalCharacteristicsof27NeonatesswithInvasiveCandidaInfection.JournalofChineseAppliedClinicalPediatrics.(accepted)

15臨床特征新華醫(yī)院資料臨床與實驗室特點:呼吸暫停:n=20,喂養(yǎng)不耐受:N=15,GI出血:n=13,BPC↓:n=23/27(85.19%):在血培養(yǎng)陽性前5.58d(中位數(shù))19例；CRP↑:n=16(59.26%)，m=50.8mg/dl，max.120mg/dl凝血異常:n=19(70.37%),進展至DIC:n=2血清1,3-β-D葡聚糖↑:n=24(92.31%，均值861.76ng/dl;在血培養(yǎng)陽性前↑:9例影像學檢查:頭顱超聲或MRI異常:n=13LWang，JHQian，ZJHe.etal.ClinicalCharacteristicsof27NeonatesswithInvasiveCandidaInfection.JournalofChineseAppliedClinicalPediatrics.(accepted)

16T1WIT2WI病例1:GA31+3,生后15d感染，MRI治療前治療1月后臨床特征17病例2:GA29+5,生后23d感染，MRI治療2月后臨床特征治療前18臨床特征生后2d病例3:GA30+2,生后18d感染，頭顱超聲生后18d感染時19臨床特征氟康唑預防性用藥:20例治療療程:3周至12周兩性霉素B脂質體（L-AmB）聯(lián)合氟康唑:12例單用氟康唑:11例氟康唑聯(lián)合5-F胞嘧啶:1例卡泊芬凈，L-AmB與氟康唑聯(lián)合:1例LWang，JHQian，ZJHe.etal.ClinicalCharacteristicsof27NeonatesswithInvasiveCandidaInfection.JournalofChineseAppliedClinicalPediatrics.(accepted)

20ELBW患侵襲性念珠菌感染其死亡為配對未患兒的2倍OR:2.2;95%CI,1.4-3.5患與未患念珠菌感染總死亡率的比較研究n=252/住院新生兒294,783回顧性隊列研究ELBW死亡率:26%(患兒)vs.13%(未患),p<0.05ELBW回顧性隊列研究n=320/4,579死亡率32%ELBW前瞻性隊列研究：n=137/1,515,2004-2007死亡率34%ClinInfectDis2007May1;44(9):1187Pediatrics2006Jan;117(1):84Pediatrics2010Oct;126(4):e865預后21陽性結果標本來源與死亡率念珠菌陽性標本來源死亡率血液尿液CSF其他無菌體液多部位預后Pediatrics2010;126;e865Pediatrics2006Jan;117(1):84參數(shù)例數(shù)NDI/死亡比率%拔除導管及時延遲參考值拔除導管時間與NDI或死亡的糾正邏輯回歸分析22預后Pediatrics2006Jan;117(1):8423生存患兒與未患兒神經發(fā)育預后隨訪結果比較結果念珠菌感染念珠菌腦膜炎無念珠菌感染結果念珠菌感染念珠菌腦膜炎無念珠菌感染預后Pediatrics2006Jan;117(1):8424預防Cochrane2級[中等水平]證據(jù):RCT氟康唑預防性用藥:早產兒n=336,BW<1,500g出生至生后30d隨機進入:安慰劑vs.氟康唑3mg/kgvs.氟康唑6mg/kg分析樣本:n=322安慰劑氟康唑

3mg/kg氟康唑

6mg/kg侵襲性念珠菌感染(p=0.005)13.2%3.8%NNT112.7%NNT10定植(p<0.001)29.2%7.7%9.8%死亡率(與念珠菌感染無關)9.4%8.7%8%NEnglJMed2007Jun14;356(24):248325預防2級[中等水平]證據(jù):前后時期對照研究1氟康唑3mg/kg與以往隊列比較ELBWn=363每第三天X2w;每隔天X2w;每天X2w,最長為6w或至不需IV時未用氟康唑預防vs.氟康唑預防未用氟康唑預防氟康唑預防侵襲性念珠菌感染7.3%2%,p=0.003,NNT18與念珠菌感染相關死亡率2%0%,p=0.01,NNT50Pediatrics2008Apr;121(4):70326預防2級[中等水平]證據(jù):前后時期對照研究2預防性氟康唑對象：接受廣譜抗生素>3days的VLBW,n=384氟康唑3mg/kg預防性應用作為常規(guī)中位數(shù):ELBW:8劑;較大兒:5劑對照氟康唑預防侵襲性念珠菌感染13/206,6.3%2/178,1.1%晚發(fā)(>3)死亡率(p>0.05)5.34%4.49%Pediatrics2006Apr;117(4):1243

27治療:概述/IDSA指南臨床操作推薦:對所有無菌體液培養(yǎng)陽性新生兒行LP和擴瞳下眼底檢查.(IDSAGradeB-III)如無菌體液培養(yǎng)持續(xù)陽性，做泌尿道、肝、脾的影像檢查

(IDSAGradeB-III)強烈推薦拔除血管內置導管

(IDSAGradeA-II)

XII.WhatIstheTreatmentforNeonatalCandidiasis?InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.

28治療:概述/IDSA指南藥物療法推薦:抗真菌療法應用至少3w兩性霉素B脂質體兩性霉素B每天1mg/kgIV:播散性念珠菌感染(IDSAGradeA-II)

兩性霉素B脂質體每天3-5mg/kgIV:如已排除泌尿道受累

(IDSAGradeB-II)氟康唑12mg/kg口服或IV每天1次:為替代療法(IDSAGradeB-II)卡泊芬凈：謹慎應用，僅在不能應用其他藥物時

(IDSAGradeB-III)在侵襲性念珠菌感染高發(fā)病房，對出生體重<1,000g的新生兒可預防性應用氟康唑

(IDSAGradeA-I)XII.WhatIstheTreatmentforNeonatalCandidiasis?InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.

29抗真菌療程References:NeonatalCandidaemiaandendorgandamage:DanielKBenjamin.Pediatrics;112;3;sept2003NeonatalCandidiasisandneurodevelopmentaloutcomes:DanielKBenjamin.Pediatrics2006;117;84-92FluconazoleProphylaxisManzoniP.Paediatrics2006;117;22-32TreatmentofneonatalcandidiasisPediatrInfectDisJ15:1107-1112,1996臨床狀況抗真菌療程導管相關感染拔除導管后至少7d真菌性敗血癥臨床改善和血培養(yǎng)陰性后14-21d心內膜炎至少6w,往往需要手術治愈眼內炎玻璃體切割術后6-12w腦膜炎臨床癥狀和體征改善后至少4w單純泌尿道感染2wRJeenakeri/SBarr/RBarnesManagementofsystemicfungalinfectioninthenewborn.March200830抗真菌藥物選擇

Cochrane資料SR:納入1小樣本試驗比較氟康唑vs.兩性霉素B,n=21,新生兒死亡率無顯著差別

3級,[缺乏直接]證據(jù)，難治性侵襲性念珠菌感染

n=10,足月兒1,早產兒9治療初用兩性霉素B,所有病例血培養(yǎng)陽性持續(xù)13-49d應用卡泊芬凈后3至7d所有病例血培轉為陰性CochraneDatabaseSystRev.2012;6:CD003953.PediatrInfectDisJ2004Dec;23(12):109331抗真菌藥物選擇隊列樣本研究侵襲性念珠菌感染,n=136經驗性抗真菌療法:念珠菌陽性前1天或當天全身抗真菌藥:n=38死亡或神經發(fā)育損害：經驗性療法50%vs.非經驗性療法64%(p<0.05,NNT8,OR,0.27;95%CI,0.08-0.86)

JPediatr2012Aug;161(2):26432JournalofTropicalPediatricsAdvanceAccesspublishedF