質(zhì)子泵抑制劑的異同

質(zhì)子泵抑制劑一、質(zhì)子泵(protonpump):1、質(zhì)子泵定義:一三類:P-type、V-type、F-type。P-type:載體蛋白利用ATP使自身磷酸化(phosphorylation)，發(fā)生構(gòu)象的改變來轉(zhuǎn)移質(zhì)子或其它離子，如植物細(xì)胞膜上的H+泵、動(dòng)物細(xì)胞的Na+-K+泵、Ca2+離子泵、H+-K+ATP酶。P型質(zhì)子泵：存在真核生物的細(xì)胞膜。特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)H+過程涉及磷酸化和去磷酸化。質(zhì)子泵又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)為H+-K+-ATP酶，是|胃分泌H+|的最終共同途徑|，它存在于I胃壁細(xì)胞的光面管泡及分泌小管的細(xì)胞膜?？赡嫘訟TP酶，能在借助ATP降解供能逆著膜兩側(cè)下的電化學(xué)勢(shì)差而主動(dòng)地進(jìn)行H+、K+交換，將H+由內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)到外腔，即特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。2、質(zhì)子泵與胃酸分泌(具體)胃液中H+的最大濃度可達(dá)150mmol/L，比血液中H+的濃度高三、四百萬倍，因此，壁細(xì)胞分泌H+是逆著巨大的濃度梯度］進(jìn)行的，需要消耗大量的能量，能量來源于氧代謝。泌酸所需的H+來自壁細(xì)胞漿內(nèi)的水。水解離產(chǎn)生"而|和OH-，憑借存在于壁細(xì)胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)入小管腔內(nèi)。壁細(xì)胞分泌小管膜上的 H+、K+-A

TP酶又稱質(zhì)子泵(protonpump)或稱酸泵。H+-K+交換是壁細(xì)胞質(zhì)子泵區(qū)別于體內(nèi)任何其它細(xì)胞上的質(zhì)子泵的顯著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量，可驅(qū)動(dòng)一個(gè)H+從壁細(xì)胞漿進(jìn)入分泌小管腔和一個(gè)K+從小管腔進(jìn)入細(xì)胞漿。肘的分泌必須在分泌小管內(nèi)存在足夠濃度的K+的條件下才能進(jìn)行^知壁細(xì)胞內(nèi)含有豐富的碳酸酐酶卜在它的催化下，由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的CO2和由血漿中攝取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3隨即又解離為麗和HCO3。這樣，在H+分泌后，留在細(xì)胞內(nèi)的OH-便和由H2CO3解離的H+結(jié)合而被W，壁細(xì)胞內(nèi)將不致因OH-的蓄積而使pH升高。由H2CO3產(chǎn)生的g血?jiǎng)t在壁細(xì)胞的底側(cè)膜，與CI-并換而進(jìn)入血液。因此，餐后與大量胃酸分泌的同時(shí)，血和尿pH往往升高而出現(xiàn)血和尿pH往往升高而出現(xiàn)I餐后堿潮”與HCO3交換而進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)的CI-則通過分泌小管膜上特異性的CI-通道進(jìn)入小管腔，與H+形成HCI。3、兩個(gè)作用位點(diǎn)及開發(fā)藥物:胃壁上有刺激H+分泌的H2受體|和專門運(yùn)輸H+的質(zhì)子泵它們各司其職，分泌充足的胃酸以促進(jìn)食物的消化。但由于胃酸的分泌還受到神經(jīng)、內(nèi)分泌等因素的影響，因此胃酸的分泌常會(huì)失常，在胃內(nèi)沒有食物的情況下，過量的胃酸分泌使胃一直處于酸性環(huán)境中，長此以往，易引發(fā)胃黏膜潰瘍、糜爛，甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄

運(yùn)，引起以燒心感為主要癥狀的胃食管反流?。℅ERD）。消化性潰瘍和胃食管反流病都屬于胃酸相關(guān)疾病。①、慳受體拮抗劑］，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是較早使用的抑酸劑（20世紀(jì)80年代普及），在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就發(fā)現(xiàn)，由于影口響H2受體的因素較多，患者個(gè)體的差異性較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時(shí)易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性不一②、質(zhì)子泵抑制劑::（protonpumpinhibitor,PPI）（20世紀(jì)90年代的研究重點(diǎn)）PPI是特異性抑制H+/K+-ATP酶活性的藥物，，更直接地抑制胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)PPI抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌,無論對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌還是各種形式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的抑制作用，抑酸完全、作用強(qiáng)、抑制酸的時(shí)間久，療效顯著優(yōu)于其他抑酸劑（乙 一——，抑酸能力大大超過H2受體拮抗劑（H2-RA）等所有傳統(tǒng)抑酸藥，從而使消化性潰瘍病的治愈率也提高了近20%潰瘍病的治愈率也提高了近20%左右）'同時(shí)解決了耐受性等諸多問題。PPI均為弱堿性苯并咪唑類化合物（抑制H+/K+-ATP酶的藥物必須具有3個(gè)結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍生物，它通過對(duì)吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強(qiáng)其抑制胃酸的功能）。PPI原藥活性極小|,在腸道吸收入血|后轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜壁細(xì)胞，最后到達(dá)分泌小管和泡腔，該處強(qiáng)酸性（pH<1）,|與H+結(jié)合質(zhì)子1化后帶有正電荷，不能再反彌散進(jìn)入細(xì)胞膜而圓部聚集，在酸作用下進(jìn)一步形成活性產(chǎn)物次磺酸和次磺酰胺卜再I與質(zhì)子泵半胱氨酸的SH基特異性結(jié)合,脫水偶聯(lián)形成一個(gè)不可逆的共價(jià)二硫鍵，從而抑制該酶的H+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，不可逆地使酶失活，發(fā)揮抑制酸分泌作用，直到新的質(zhì)子泵產(chǎn)生，壁細(xì)胞才恢復(fù)泌酸功能，因此「PI的藥效比血漿藥物半衰期長卜通常每天用藥1次，藥效可持續(xù)24上二、質(zhì)子泵抑制劑的異同自1988年第一個(gè)PPI奧美拉唑上市以來，全球已有8個(gè)PPI產(chǎn)品上市。質(zhì)子泵抑制劑己成為胃酸相關(guān)性疾病治療的主要藥物。這些PPI產(chǎn)品上市的詳細(xì)情況請(qǐng)見表。表全球已上市的PPI和酸泵抑制劑產(chǎn)品通用名/英文名商品名首次上開發(fā)公司市國家首次上市時(shí)間奧美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞 典AstraHassie瑞士1988第一代蘭索拉唑/lansoprazole達(dá)克普?。═akepron）日本Takeda法國1991泮托拉唑/pantoprazole泰美(Pantotoc)德 國RvkGulden德國1994雷貝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信(Nexium)美 國AstraZenca英國2000Revaprazan（酸泵抑制劑）Rebanex韓國Yuhan韓國2007新一代艾普拉唑/Ilaprazole壹麗安（Aldenon）韓國Il-Yong（麗珠集團(tuán)獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)）中國2008右蘭索拉DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美國2009

表2PP1的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)翁冬受物利用理達(dá)峰龍叵.（h）半哀期由）消除途徑奧美拉晚54%舌.辿5~3,50.8-1尿液72”田。外蘭索拉吐65%22-3.51.447.6尿液72%^0%泮托拉理72%1.5-21.4血6尿液90%雷貝粒呼52%3.51.1-1.7尿液30苴美拉瞠卻-80%爸「： 1123.5尿液30先（一）第一代PPI的開發(fā)1、奧美拉唑（omepramzole）鈉、鎂第一個(gè)用于臨床的苯丙咪唑類PPI,為外消旋混合物（R型和$型兩種光學(xué)異構(gòu)體1：1的混合物），為單烷氧基吡啶化合物，與質(zhì)子泵有兩下結(jié)合部位。脂溶性。①、服藥陰后血漿濃度達(dá)高峰，半衰期約p.5—1h?。單劑量的生物利用度為多劑量生物利用度增至60%量的生物利用度為多劑量生物利用度增至60%?？诜?，2小時(shí)內(nèi)排泄約42%,96小時(shí)從尿中排出總量的83%。②、對(duì)基礎(chǔ)及刺激后的胃酸分泌都有作用，而與刺激物類型無關(guān)。對(duì)組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌有明顯的抑制作用，對(duì)為受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺甘酸引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作用。③、可口服或靜脈給藥。治療十二指腸潰瘍，每日1次，每次20mg,療程2?4周。治療卓-艾綜合征，初始劑量為每日1次，每次60mg。90%以上患者用20?120mg/d即可控制癥狀。如劑量大于80mg/d,則應(yīng)分2次給藥。治療反流性食管炎劑量為20?60mg/的。治療消化性潰瘍出血，靜脈注射，1次40mg,每12小時(shí)1次，

連用3天。奧美拉唑作為高效抑酸劑，近期療效十分顯著，用藥后幾乎100%的癥狀得到控制，潰瘍愈合，然而遠(yuǎn)期療效不佳，復(fù)發(fā)率高，臨床實(shí)踐證明，治療后一個(gè)療程，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率在40%?80%。④、奧美拉唑的不良反應(yīng)報(bào)道最多的為④、奧美拉唑的不良反應(yīng)報(bào)道最多的為視覺及聽覺障礙。其次為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，平均發(fā)生率為3%,還有頭痛、耳鳴等中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，發(fā)生率在5%。其他有血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道。對(duì)肝臟的毒隹有血清氨基轉(zhuǎn)移酶及堿性磷酸酶一過性升高的報(bào)告。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長期服用奧美拉唑，可引起肝臟重量增加，用本品400〃mol?L-i?d-i的劑量，2年后約有8%的雌性鼠可發(fā)生肝臟新生物或增生性結(jié)節(jié)。另據(jù)國外報(bào)道，服用該藥后，人P4501A2免疫活性蛋白及P4501A1酶的活性顯著增高，出現(xiàn)嚴(yán)重暴發(fā)性肝衰竭。因此，肝臟嚴(yán)重受損者更不宜長期用藥。奧美拉唑另一異乎尋常的現(xiàn)象是，長期用藥的病人中發(fā)生了萎縮隹胃炎，他們的胃似乎有“加速衰老”的表現(xiàn)。長期使用可能引起高胃泌素血癥，也可能導(dǎo)致維生素B12缺乏。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明奧美拉唑可引起胃底部和胃體部腸嗜銘細(xì)胞增生，長期用藥可能發(fā)生胃鰥癌。為此治療潰瘍病的療程不宜超過8周，特別是大劑量（40mg/日以上）長期（3個(gè)月以上）用藥應(yīng)予避免。為合理應(yīng)用奧美拉唑，減少或避免不良反應(yīng)，美國學(xué)者們推薦的“小劑量、短療程”的療法值得推廣應(yīng)用。⑤、因?yàn)楸酒房墒刮竷?nèi)酸度下降，有些藥物的吸收可能會(huì)有所改變。因此在用奧美拉唑或其它酸抑制劑或抗酸劑治療時(shí)，酮康唑和伊曲康隆的吸收會(huì)下降。2、蘭索拉唑（lansoprazole）蘭索拉唑在吡啶環(huán)4位上有含氟（F3）的烷氧基|（以三氟乙氧基為取代基）①、|親脂性較強(qiáng)|，因而在酸性條件下，可迅速透過壁細(xì)胞膜|轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，可作用于質(zhì)子泵的g個(gè)部位，結(jié)合位點(diǎn)比奧美拉唑多1個(gè)，生物利用率較奧美拉唑高了麗。單劑給藥后，平均半衰期為|1.3?1.7h］。本品半衰期雖短，但作用時(shí)間卻很長，這可能是本品選擇性進(jìn)入壁細(xì)胞并在此長時(shí)間滯留所致。本品服藥24小時(shí)后尿排泄率為13?14%。②、|抑酸、細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉嘎|，在抑酸分泌劑量時(shí)，有顯著的預(yù)防黏膜損傷發(fā)生的作用，對(duì)醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的促進(jìn)作用，效果優(yōu)于奧美拉唑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該化合物對(duì)大白鼠的酸分泌抑制作用比奧美拉唑強(qiáng)2?3倍。3、泮托拉唑（pantoprazole）鈉泮托拉唑?yàn)楹铣傻亩檠趸せ衔铮ㄔ谶拎きh(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合），具有選擇性高、療效好、低毒性的特點(diǎn)，被認(rèn)為是一個(gè)很有前途的H+/K+-ATP酶抑制劑。①、在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更鯉。②、在壁細(xì)胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)狀次硫酰胺卜與膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6節(jié)段的半胱氨酸作用，形成復(fù)合物使酶失活。泮托拉唑只與兩個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結(jié)合，而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質(zhì)子通道外與抑制作用無關(guān)的半胱氨酸序列結(jié)合，因此，泮托拉半對(duì)壁細(xì)胞的選擇性作用比奧美拉唑更專一，與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉比作用更為準(zhǔn)確，生物利用率比奧美拉唑提高7倍，為75%］以上，血漿半衰期為1.18h。③、I對(duì)細(xì)胞色素P450依賴酶的抑制作用非常弱卜并有必代謝途徑,在與其他藥物伍用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑。在代謝過程中有一個(gè)轉(zhuǎn)硫基作用且對(duì)細(xì)胞色素P450依賴性酶的親和力低，故抑制作用較弱，當(dāng)與其他通過P450酶系代謝的藥物伍用時(shí)，它的代謝途徑可以通過第II酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，它與其它通過該酶系代謝的藥物間的相互影響較小。（目前已對(duì)卡馬西平、咖啡因、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛爾、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶堿、華法林和口服避孕藥等，均未發(fā)現(xiàn)與泮托拉唑有明顯臨床意義的相互作用）。④、泮托拉唑的線性動(dòng)力學(xué)在腎功能不全、肝硬變患者或者老年患者身上不變,（有嚴(yán)重腎功能損害的患者服用泮托拉唑后，藥物動(dòng)力學(xué)效應(yīng)無明顯變化，因而無需調(diào)整劑量，甚至到腎功能衰竭的晚期亦如此。本品也可用于肝臟損傷的患者而不必作劑量的調(diào)整）。而奧美拉唑和蘭索拉唑在I肝功能不全患者和老年人身上顯現(xiàn)生物利用度變化。⑤、臨床試驗(yàn)表明，對(duì)十二指腸球部潰瘍，泮托拉唑鈉的愈合率高于奧美拉唑。多劑量研究結(jié)果表明，40mg泮托拉唑是治療胃十二指腸潰瘍和胃-食管反流性疾病的最佳劑量。如果需要使用大于40mg的劑量，本品則顯示出明顯優(yōu)于奧美拉唑的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。本品無論單次、多次口服或靜脈給藥，均呈劑量依賴性的線性關(guān)系，因此每當(dāng)調(diào)整藥物劑量時(shí)，其藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)效應(yīng)具有可預(yù)見性，而奧美拉唑則缺乏這種劑量依賴性線性關(guān)系。小結(jié)：第一代PPI抑制劑存在的不足和局限性①、優(yōu)點(diǎn)：第一代PPI因?yàn)榻?jīng)濟(jì)，花費(fèi)少，目前已廣泛應(yīng)用于臨床②、不足：在藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面局限性，包括起效緩慢、曰利用度低卜半衰期短效果不持久，夜間酸突破卜不穩(wěn)定性，抑酸效果受給藥時(shí)間及食物的影響卜對(duì)CYP450酶的依賴性，藥物的相互作用及療效的個(gè)體差異等。第一代PPI因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應(yīng)用有局限性。1）個(gè)體差異及藥物相互作用①、第一代PPI主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450（cyctochromeP450，CPY450）的同工酶系統(tǒng)CYP2C19和CYP3A4代謝。蘭索拉唑與奧美拉唑的代謝機(jī)制基本相同，故他們能延長地西泮、苯妥英等藥物的代謝與排泄。

②、CYP2c191基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝(extensivemetabolisers,EM)型和慢代謝(poormetaboliser,PM)型。亞洲人群中12%-萍屬麗型，而白種人僅有3%屬PM型。PM患者的CYP2C19清除率低，延遲了對(duì)奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血漿中藥物濃度較高。在PM人群中，奧美拉唑的最大血藥濃度與EM者相比約回|7倍。PPI血藥濃度的這種差異可能導(dǎo)致不同患者間抑酸效果的巨大變異。對(duì)CYP450酶的依賴性，決定了第一代PPI的2個(gè)藥理學(xué)局限性，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的明顯。2)早晨餐前服藥，抑酸作用最強(qiáng)2)早晨餐前服藥，抑酸作用最強(qiáng)第一代PPI給藥時(shí)間的不同對(duì)其24h抑酸作用有顯著的影響。服藥和進(jìn)食時(shí)間均可以影響其藥動(dòng)學(xué)和抑制胃酸分泌的效果。晨起服用奧美拉唑(20mg)，胃內(nèi)pH>3的時(shí)間約為14h，而在夜間服用同樣劑量的奧美拉唑，胃內(nèi)pH達(dá)到同樣水平的時(shí)間只有9h。①、壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵分為“活性泵”和“靜止泵”，兩者可相互轉(zhuǎn)化，PPI對(duì)功能活躍的“活性泵”結(jié)合能力強(qiáng)，對(duì)“靜息泵”親和力差，質(zhì)子泵更新在夜間舌躍，新生質(zhì)子泵活性強(qiáng)，加上早晨是壁細(xì)胞興奮期卜此時(shí)產(chǎn)生大量“活性泵”。從服用方式來看:所有的PPI都是|母體藥物卜進(jìn)入人體后在酸性環(huán)境中活化后才能與H-K-ATP酶結(jié)合抑制胃酸分泌。因此傳統(tǒng)的給藥建議是在早餐（每d第1次進(jìn)餐）前15—60min服用，此時(shí)胃內(nèi)產(chǎn)酸|②、PPI治療的失敗：常常是由于違背了上述給藥建議，特別是“qn”給藥方案，這種給藥方案常應(yīng)用在40%—60%具有夜間胃酸增高的GERD患者中。（國外有報(bào)道就服藥方式對(duì)173名最近開始PPI治療的GERD患者進(jìn)行了調(diào)查，只有9.7%的患者按照最佳PPI服藥方法（早餐15-6045）用藥，27%用法正確（餐前60min）。）所以我們考慮qd不能有效抑酸與服藥時(shí)間不當(dāng)有一定關(guān)系。③、停用PPI3天后，質(zhì)子泵活性恢復(fù)正常？卜不至于引起胃酸持續(xù)下降。3）多次投藥，夜間酸突破NAB①、第一代PPI起效時(shí)間慢，需要|多次投藥方能取得最大抑酸效果，如使用3天才能達(dá)到最大的抑酸效果。?由于起效慢，導(dǎo)致胃食管反流病（GERD）癥狀緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應(yīng)用。②、不能24h抑制胃酸，夜間對(duì)胃內(nèi)PH控制比較差而胃食管反流病的癥狀多在夜間發(fā)生。即使每日兩次投藥亦可出現(xiàn)夜間酸突破（Nocturnalacidbreak—through,NAB）|（NAB指應(yīng)在PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量，每2次情況下夜間胃內(nèi)pH值V4的時(shí)間超過60min）。加用PI劑量和使用新一代PPI均不能完全克服NAB|,往往要加用通招,以減少NAB發(fā)生。（二）新一代PPI抑制劑

1）優(yōu)化PPI?迄今發(fā)現(xiàn)至少有3種改善ppi的方法：1）利用現(xiàn)有配方中消旋物的對(duì)映體來改善PPI的生化特點(diǎn)；2）利用前體藥物一改變PPI半衰期3）開發(fā)質(zhì)子泵（酸泵）的拮抗劑。2）理想抑酸劑的要求：更強(qiáng)、更快、更持久的抑制胃酸分泌。新一代PPI已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)GERD及其他酸相關(guān)性疾病的療效，在治療GERD及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。其主要特點(diǎn)包括：①、臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③半衰期相對(duì)較長（尤其是新上市的艾普拉唑卜半衰期為3.0—4.04小時(shí)，為所有PPI中最長的，因而作用也最持久），24小時(shí)持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，夜間酸突破短；④療效確切，個(gè)體差異小：藥物代謝對(duì)CYP2c19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響（尤以雷貝拉唑?yàn)橹虎菖c其他藥物之間無相互影響；⑥不良反應(yīng)少。4、雷貝拉唑（rabeprazole）鈉雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+K+-ATP酶強(qiáng)抑制劑，較其他藥物作用更快（對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品）、更持久、制酸強(qiáng)度更強(qiáng)。①、可作用于H+、K+-ATP酶的4個(gè)部位，結(jié)合靶點(diǎn)增多；②、解離常數(shù)國值噩，較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快和更好地發(fā)揮作用，康志愿者24h胃內(nèi)pH的監(jiān)測(cè)，口服1次20mg,1日1次，連續(xù)4d,pH由2.15升高至5.90)。起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI快|。（國外報(bào)道，對(duì)?、?、主要代謝途徑是在肝臟通過非蓬場(chǎng)代謝成為雷貝拉唑硫醚和堿基。只有極少部分經(jīng)CYF2C19代謝形成去甲基雷貝拉唑，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小，無論在EM或PM人群中，胃內(nèi)pH達(dá)到＞4.0時(shí)無明顯差別。另外，與華法林、安定、苯妥英、茶堿等合用時(shí)不會(huì)發(fā)生相互作用，是較安全的質(zhì)子泵抑制劑。(泮抨(泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)Ω闻KCYP450酶系統(tǒng)的親和力較奧美拉唑和蘭索拉唑弱，在影響其它藥物新陳代謝方面則大大改善，使藥物治療變得更加安全)。④、體外研究證實(shí)，④I還具有殺滅幽門螺桿菌|(HP)的作用且|以雷貝拉哇為最強(qiáng)。PPI抗HP的作用表現(xiàn)在兩個(gè)方面：首先，PPI可抑制肝的三磷酸腺甘酶活性，從而發(fā)揮直接的抗叫作用；其次，PPI可與抗生素發(fā)揮協(xié)同作用，許多抗生素在體外有很強(qiáng)的HP能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分發(fā)揮作用，PPI可使胃內(nèi)pH值升高，為抗生素發(fā)揮抗菌作用提供了較好的pH環(huán)境卜使不耐酸的抗生素能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。雷貝拉唑?qū)τ拈T螺桿菌具有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.57?3.13mg/ml,低于奧美拉唑和蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑?qū)τ拈T螺旋桿菌有較強(qiáng)的親和作用有關(guān)，雷貝拉唑除了抑制細(xì)菌尿素酶外還能與HP的許多其他分子結(jié)構(gòu)結(jié)合。除此之外，雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對(duì)克拉霉素耐藥的HP的生長與活性。5、埃索美拉嗖(esomeprazole)鎂

奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1:1的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑中作用強(qiáng)的單一異噩，把藥效差的R異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)，藥效比奧美拉唑高而持久卜作用較奧美拉唑強(qiáng)則，對(duì)胃酸的持續(xù)控制和維持胃內(nèi)酸度大于4的時(shí)間更長。臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是迄今控制胃酸的最強(qiáng)的蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是迄今控制胃酸的最強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制劑藥物。①、|首過效應(yīng)較叼，血漿清除率低，生物利用度和血濃度較奧美拉唑和R型異構(gòu)體高。②、埃索美拉唑S型和奧美拉唑R異構(gòu)體主要由肝細(xì)胞色素CYP2c19和CYP3A4介導(dǎo)，但對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制能力弱于奧美拉唑和其他的R型異構(gòu)體，且兩種酶的代謝比例不同。R型異構(gòu)體主要由CYP2c19代謝，其代謝為非活性物質(zhì)的速率快；埃索美拉唑主要是通過CYP2c19的代謝，但同時(shí)被CYP3A4代謝的比例也明顯大于奧美拉唑，因此，受CYP2c19的基因多態(tài)性的影響大大減少，|S型異構(gòu)體更多地由地P3A4代謝，對(duì)CYP2c19依賴性小，且|代謝速率很慢I故藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度代謝速率很慢I故藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體為高，單次口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1?2h，血濃度峰值隨劑量而相應(yīng)增高，半衰期延長國以上。③、埃索美拉唑與奧美拉唑不同，與苯妥英和華法林無臨床相關(guān)性的相互作用。雖然埃索美拉唑的代謝也主要通過CYP2c19，其余的則通過CYP3A4，但由于此二酶介導(dǎo)埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，可能這兩種PPI與酶相對(duì)親和力有別，故對(duì)藥物相互作用影響不同。④、埃索美拉埃夜獺抑制能力強(qiáng)卜藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性。⑤、蛋白結(jié)合率97%。老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的血漿濃度，時(shí)間曲線下面積與正常人相似，所以不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能不全的患者需相應(yīng)減量。⑥、小腸內(nèi)吸收，|口服后吸收比較一致，個(gè)體差異少，對(duì)療效的預(yù)測(cè)性好，也是優(yōu)于奧美拉埃之處。6、酸泵拮抗劑PPI的另一發(fā)展方向?yàn)殚_發(fā)酸泵拮抗劑：鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯(potassium-competitiveacidblockers)。與傳統(tǒng)PPI不同，白碼是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制質(zhì)子泵(ePH+/K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。目前有四種P-CAB正處于臨床試驗(yàn)中。①、P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH值時(shí)壁的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下,P-CABs立刻離子化,離子化形式通過離子型結(jié)合抑制H+,K+-ATP酶,不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活,能迅速升高胃內(nèi)pH值,離解后酶活性恢復(fù)。由于其在體內(nèi)不需轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)，可以直接作用于H+/K+-ATP酶，所以起效非?？觳放R床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,P-CABs比PPI或也受體阻滯劑起效更快,升高pH的作用更強(qiáng)。②、由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān)，臨床上可明|顯減少NAB發(fā)生,因此，P-CAB有望成為新一代的抑酸藥物。（四）PPI的不良反應(yīng)奧美拉唑的副作用包括腹瀉、皮膚反應(yīng)、頭痛等。蘭索拉唑與奧美拉唑的副作用類似。|泮托拉唑副反應(yīng)常為輕度的，發(fā)生率較奧美拉唑低①、由于PPI對(duì)胃酸分泌的抑制大多可導(dǎo)致血漿胃泌素水平的中度升高，研究者擔(dān)心這可能會(huì)與胃腫瘤有關(guān)，但目前尚無證據(jù)說明應(yīng)用|PPI的患者發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性|增加。②、新近對(duì)應(yīng)用|PPI和萎縮性胃炎的關(guān)系的研究認(rèn)為，萎縮性胃炎的形成與感染HP有關(guān)，與是否應(yīng)用抗酸劑無關(guān)。③、質(zhì)子泵抑制劑可以抑制胃內(nèi)的胃酸從而促進(jìn)消化道和呼吸道內(nèi)各種菌群生長,這些細(xì)菌有可能|導(dǎo)致肺炎卜另一種解釋是，酸可以刺激咳嗽反射，咳嗽減少也可以促使肺炎發(fā)生。（五）PPI的臨床應(yīng)用1）十二指腸潰瘍和胃潰瘍：質(zhì)子泵抑制劑抑制了胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，且有強(qiáng)大的抑酸效果。此外，還能增加胃黏膜血流量，升高胃黏膜電位，保護(hù)胃黏膜結(jié)構(gòu)完整性，保護(hù)胃黏膜屏障功能。2）反流性食管炎3）上消化道出血:消化性潰瘍合并出血時(shí)，迅速有效地提高胃內(nèi)pH值是治療成功的關(guān)鍵。（PPIs的止血機(jī)制）胃內(nèi)酸性環(huán)境干擾凝血作用，胃內(nèi)pH>6時(shí)才能使血小板發(fā)揮正常功能（血小板在低pH值時(shí)pHV5.0不能聚集，血凝塊可被胃蛋白酶溶解，而pH值為7.O時(shí)胃蛋白酶不能溶解血凝塊，故胃內(nèi)pH值7.0時(shí)最佳=,靜脈大量使用質(zhì)子泵抑制劑則能維持胃內(nèi)較高pH值，有效改善上消化道出血的預(yù)后，并使再出血率、輸血需要量和緊急手術(shù)率下降。4）與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌5）應(yīng)激性潰瘍（SU）：（又稱為急性胃黏膜病變）在各種應(yīng)激狀態(tài)下（創(chuàng)傷性顱腦損傷、胸腔手術(shù)、急性腦卒中），胃或十二指腸、食管發(fā)生的急性黏膜糜爛和潰瘍，可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化。應(yīng)激性潰瘍出血的預(yù)防、態(tài)，會(huì)引起急性胃黏膜糜爛、潰瘍，常并發(fā)上消化道出血而威脅患者的生命。畫有預(yù)防作用。6）預(yù)防非甾體抗炎藥相關(guān)性胃十二指腸潰瘍：①、長期口服非甾體抗炎藥的患者中，大約有10%?25%的患者發(fā)生消化性潰瘍，其中有小于1%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血或穿孔。因此長期應(yīng)用非甾體抗炎藥的同時(shí)應(yīng)用PPIs可預(yù)防胃、十二指腸潰瘍。②、循證醫(yī)學(xué)研究表明，PPI在不停用NSAIDs的情況下能有效緩解NSAIDs引起的胃腸道損害，而且療效優(yōu)于H2受體拈抗劑。③、泮立蘇的說明書明確提及適應(yīng)證包括NSAIDs引起的急性胃黏膜損傷，其他PPI的適應(yīng)證未包括可以預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素、NSAIDs等引起的胃黏膜損傷。④、PPI用于預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的胃黏膜損害和出血目前證據(jù)型。只有在合用糖皮質(zhì)激素和NSAIDs、糖皮質(zhì)激素治療超過30d、總療程中潑尼松劑量＞1000mg（等效劑量）、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者有消化性潰瘍病史的情況下，可以應(yīng)用PPI。7）化學(xué)性胃炎：①、化療藥物損傷胃黏膜，破壞了胃黏膜的防御機(jī)制，黏膜上皮的快速修復(fù)功能受損，胃腔中H+反彌散至胃壁，引起血管充血、出血、黏膜水腫、間質(zhì)液外滲炎癥反應(yīng)并使胃黏膜遭受胃酸一胃蛋白酶的消化作用而出現(xiàn)糜爛和出血。②、接受化療的腫瘤患者常常處于應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激因素使內(nèi)外源性組胺釋放，胃酸分泌增多，引起急性胃炎的發(fā)生。③、化療藥通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道的5-HT3受體導(dǎo)致惡心嘔吐，而惡心嘔吐將對(duì)防止化學(xué)性胃炎起著負(fù)面作用。④、地塞米松作為化療藥及止嘔劑，可以誘發(fā)或加重消化性潰瘍，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致消化道出血。（六）給藥方式PPIs的給藥方式主要有：口服給藥、靜脈用藥及通過胃管胃內(nèi)給藥的。①、PPIs在酸性液體環(huán)境中均不穩(wěn)定，口服遇胃酸也易降解，故制藥時(shí)將其制成腸溶制劑，至小腸中才溶解吸收。②、在昏迷的患者不能口服藥物的情況下，如何經(jīng)胃管給藥而又避免胃酸的破壞呢？奧美拉唑膠囊及蘭索拉唑膠囊里為包有腸溶衣的PPI顆粒，有研究指出把膠囊外殼去除后，將里面的顆粒溶于碳酸氫鈉溶液史，用注射器從胃管注入可獲得較理想的效果。一方面碳酸氫鈉溶液可中和胃酸，避免藥物被胃酸破壞，另一方面堿性液體可溶解腸溶衣，降低胃管堵塞的發(fā)生率。但是，不能排除碳酸氫鈉溶液對(duì)胃液pH的影響，及藥物溶于堿性液體后提早激活的可能，而且，該方法對(duì)患者胃腸道功能有一定要求。因此，其確切療效還有待進(jìn)一步研究。③、靜脈用藥。靜脈應(yīng)用PPIs提高胃內(nèi)pH療效確切，目前我國提倡對(duì)高?；颊哂枰造o脈應(yīng)用奧美拉唑40mg，2次/d。（七）質(zhì)子泵抑制劑的過度使用（參考內(nèi)容）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：（NauntonM,PetersonGM,BleaselMD）目的：研究澳大利亞塔斯馬尼亞州主要教學(xué)醫(yī)院病人質(zhì)子泵抑制劑的使用，主要確定依照公布的指導(dǎo)方針進(jìn)行治療是否適當(dāng)。方法：回顧性評(píng)價(jià)超過7個(gè)月時(shí)間的服用任何質(zhì)子泵抑制劑的所有住院病人的病歷。同時(shí)詢問這些住院病人一系列問題以獲取一些有關(guān)信息，特別是如果或者當(dāng)這些病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查時(shí)。結(jié)果：200例病人（52%男性），平均年齡為69+/-16.4歲。使用質(zhì)子泵抑制劑最常見的指征是急性胃腸道出血（20.9%），嚴(yán)重難治性潰瘍性食道炎（17.3%），輕/中度食道反流（17.3%）和難治性消化性潰瘍（11.7%）。許多病人由于“其它”指征使用質(zhì)子泵抑制劑（39.6%）。開質(zhì)子泵抑制劑處方符合澳大利亞藥學(xué)利益計(jì)劃所描述的認(rèn)可指征的只占病例的37.1%一。開始質(zhì)子泵抑制劑治療前54.1%的病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查，下一個(gè)7天內(nèi)對(duì)另外12.8%病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查。只有59%的病人在開始質(zhì)子泵抑制劑治療前進(jìn)行過H2受體拮抗劑治療。更糟的是，只有58.5%的病人在質(zhì)子泵抑制劑治療前使用過H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質(zhì)子泵抑制劑治療入院并已接受一種藥物的病人的療程中值為450天。超過半數(shù)的病人同時(shí)用其它藥物治療，而這些藥物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸煙。結(jié)論：盡管質(zhì)子泵抑制劑無疑是有效的藥物，對(duì)其處方實(shí)踐的研究一直提示其|在內(nèi)窺鏡檢查前的過度使用，用于不符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的病人，用于那些“低強(qiáng)度”藥物對(duì)病人癥狀十分有效的指征。］這引起經(jīng)濟(jì)和安全方面的關(guān)注，特別是根據(jù)這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。（八）質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)（了解內(nèi)容）20世紀(jì)末是質(zhì)子泵抑制劑開花結(jié)果的年代。洛賽克在全球被廣泛用于治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌感染等消化道疾病后，在2000年曾經(jīng)創(chuàng)下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報(bào)的誘惑下，跨國藥企又相繼開發(fā)了蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一個(gè)紅紅火火的質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)全球市場(chǎng)繼奧美拉唑后，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑幾個(gè)品種紛紛進(jìn)入國內(nèi)市場(chǎng)，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在開發(fā)的新品種。2002年，英國阿斯利康公司推出了換代產(chǎn)品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“Nexium”。該藥是全球第一個(gè)采用氧化合成技術(shù)生產(chǎn)的質(zhì)子泵抑制劑，此項(xiàng)技術(shù)曾獲諾貝爾獎(jiǎng)。埃索美拉唑也是全球增長速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品，2005年，Nexium在全球七大處方藥市場(chǎng)銷售額為46.33億美元，2006年同比上一年又增長了11.85%，已達(dá)到了51.82億美元。2003年，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國上市后，市場(chǎng)份額一路飆升，2006年已成為我國樣本醫(yī)院中增長率最高的品種，同比上一年增長了 163.62%，闖過了5000萬元的大關(guān)。由于其作為奧美拉唑的S-對(duì)映體，兩者之間有著極強(qiáng)的替代性，從而成為洛賽克的換代藥物。然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑?qū)κ袌?chǎng)的沖擊，也侵占了洛賽克（奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀(jì)末憑著洛賽克獨(dú)占質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)的局面已經(jīng)是不可能了。洛賽克：風(fēng)光不再奧美拉唑是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，為氫離子、鉀離子轉(zhuǎn)移的ATP酶抑制性抗?jié)兯幬铩?988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批后在美國上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，目前是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。從產(chǎn)品問世后到上世紀(jì)90年代中后期，洛賽克已經(jīng)成為全球最大的處方藥之一，是20世紀(jì)消化系統(tǒng)藥物中的又一個(gè)里程碑式品種。洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿，在美國生產(chǎn)與銷售的Prelosec也于2001年4月1日專利期滿，但美國鑒于其專有處方，又為其延長了數(shù)年的專利。 隨著洛賽克的專利期滿，其市場(chǎng)份額在歐美受到蠶食，已風(fēng)光不再。在業(yè)績接連下滑后，2006年，全球洛賽克市場(chǎng)同比上一年下降了17%，僅為13.71億美元。2000年，洛賽克先后在瑞典、美國、墨西哥轉(zhuǎn)為OTC藥品，2004年12月31日洛賽克在中國被正式批準(zhǔn)成為OTC藥物。我國對(duì)奧美拉唑的開發(fā)比較早，1992年SFDA已批準(zhǔn)海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長春北華藥業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑20mg腸溶膠囊，1993?1995年批準(zhǔn)了雅來（佛山）制藥、西安利君制藥、沈陽澳華制藥、阿斯利康（無錫）、廣東彼迪藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品上市。近幾年，產(chǎn)品開發(fā)迅猛異常，奧美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射等劑型相繼研制成功。2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPS片劑在中國的行政保護(hù)結(jié)束后，國內(nèi)有100多家企業(yè)陸續(xù)申報(bào)了260個(gè)受理號(hào)。到今年8月，SFDA已頒發(fā)奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個(gè)生產(chǎn)文號(hào)和|219個(gè)制劑文號(hào)。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2005年洛賽克在國內(nèi)樣本醫(yī)院用藥金額為32019.10萬元，同比上一年增長了25.51%，全國奧美拉唑市場(chǎng)受其拉動(dòng)下，占了胃藥銷售總額的43.29%，同比上一年增長了2.33個(gè)百分點(diǎn)，預(yù)計(jì)全國市場(chǎng)約在22億?25億元左右。進(jìn)入2006年后，市場(chǎng)格局正在發(fā)生較大變化，奧美拉唑在同類產(chǎn)品的擠壓下，市場(chǎng)份額增長趨緩，特別是上半年，奧美拉唑銷售金額比去年同期出現(xiàn)了明顯下降，成為質(zhì)子泵抑制劑類中惟一負(fù)增長的品種，全年市場(chǎng)份額增長以 32297.69萬元畫上了句號(hào)，僅比上一年增長了0.87%，在五大質(zhì)子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。分析其原因，估計(jì)是洛賽克作為OTC產(chǎn)品上市后，市場(chǎng)重心相對(duì)轉(zhuǎn)移，讓出了一部分市場(chǎng)給新產(chǎn)品耐信，從而使耐信在樣本醫(yī)院有了大幅提升，而國產(chǎn)奧美拉唑未能作及時(shí)的跟進(jìn)。另一方面，中國的零售市場(chǎng)主要暢銷的是價(jià)廉物美的品種。洛賽克進(jìn)入中國OTC市場(chǎng)雖被寄予厚望，但目前來看，洛賽克OTC之路遠(yuǎn)沒有當(dāng)年開拓醫(yī)院市場(chǎng)那么順利，從而形成了2006年的局面。在樣本醫(yī)院中，阿斯利康的洛賽克的增長率為17%，江蘇奧賽康藥業(yè)的奧西康同比增長了11.68%，山東魯南制藥股份增長較快，同比上一年增長了15.17%，而奧美拉唑的其他品牌增長較慢，受藥品降價(jià)影響，銷售量雖增長但銷售額卻下降。蘭索拉唑：國產(chǎn)品略勝蘭索拉唑(Lansoprazole)是奧美拉唑升級(jí)換代產(chǎn)品，1991年由日本武田公司研制開發(fā)成功。1995年5月獲FDA批準(zhǔn)后在美國上市，商品名為“Prevacid"。2005年日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售額已達(dá)到了45.26億美元，2006年更被美國《富布斯》雜志評(píng)為世界十大暢銷藥物之一。蘭索拉唑?yàn)橐恍滦鸵种莆杆岱置谒幬?，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，而對(duì)幽門螺桿菌的抑菌活性比奧一