安全評估培訓(xùn)-03nifdc risk assessor training final chinese其它毒理學(xué)終點(diǎn)全身毒性

其它毒理學(xué)終身毒JIN ANDCARL3-4Nov2015；Beijing,全身毒性化妝品成分的全身風(fēng)險全現(xiàn)有非實驗方法和未來發(fā)展2信 危害信

輔助安全數(shù)據(jù)(例如定測產(chǎn)品總體安全評價–產(chǎn)品=各成分組成的混系與系 劑量有4遺傳毒性 一般急毒劑量損害效重復(fù)劑量毒性（亞急，（亞）慢性毒性生殖和發(fā)育雌雄受試物 力影出生前發(fā)育毒性致出生后發(fā)育毒6評估物質(zhì)通過DNA損傷而對人造 的可能短期的測試方法來評估 對于任何新穎物質(zhì)，必須評估其當(dāng)準(zhǔn)備使用一個新成分時，遺傳毒性是最早需要考慮的毒性8 DNA結(jié)構(gòu)突變 重 的增9

（OECD 沒有一種試驗?zāi)軝z測全部3個重要終點(diǎn)，因此檢測試驗組合被開如果體外實驗 結(jié)果，則不再考慮這種物質(zhì)具有潛在致突變->無需進(jìn)行進(jìn)一步的->超過950種化學(xué)物的3-測試組合結(jié)果與體內(nèi)遺傳毒 有可比基于化妝品指令(2003/15/EC)第7次中的試驗/銷售禁令，因此將不再允許用進(jìn)一步的動物實驗來證實或者尤其用來體外實->體外替代試驗尤為重3D皮膚組織模型 它有別于局部如刺激、光毒性）、傳性致、殖和發(fā)育毒性及 性包括單次或重復(fù)給藥后的任 系統(tǒng)的毒性反OECD的一般毒性測試指南通常 效自2009年，歐 化妝品成分的急性毒性試驗OECD 盡管急性和亞慢性毒性可能牽涉不同作用機(jī)制，但一種性相關(guān)(Bulgheronietal,2009),。這一點(diǎn)尤其適用于日用（OECD407，408）確定被受試物影響的 或系統(tǒng)及未觀察到（有害）作用劑可能獲得全身和局部作用的未觀察到（有害）作用劑量（經(jīng)皮給藥如果不能確定未觀察到（有害）作用劑量，可采用不確定系數(shù)（3－當(dāng)直到測試極限水平（1000mg/kg/day)時，仍未見任何作用。這通意味著該化合物不 性－因此沒有必要去計算安全系 假定經(jīng)呼吸途徑100％吸不考慮經(jīng)口和經(jīng)皮之間的毒動學(xué)DART:研究對胚胎的影響 通常受試體為大鼠（或兔子在胚 形成期通過母本給藥：自著床到預(yù)產(chǎn)期前1天（速：GD提供其可能作用于懷孕母本和正在發(fā) 發(fā)育作為篩選試驗（大鼠獲得其對下述各項的影雌雄生殖能力 OECD416：2代繁殖試綜合測試物給OECD415：1代繁殖給藥直到F1子代動物擴(kuò)展 獲取毒性產(chǎn) 情形–不很科權(quán)根據(jù)一套標(biāo)準(zhǔn)仔細(xì)評估每一 性；孤立研究vs大量的現(xiàn)有數(shù)據(jù)KLIMISCH一套評估安全數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(KlimischSchneider（如GLP或1可靠1可靠沒有限2可靠有限3不可4無法評1or2REACH3or4– RenwickandLazarus,RenwickandLazarus, 量量計算的初始產(chǎn)品類型決定 皮膚

評 產(chǎn)品成分含X

每次用X產(chǎn)品類

使用場留在表面或沖洗掉

使用頻 ，我們采用mg/kgbw/d的劑量單皮膚留存 SED–計算 重為60SED–計算 量（濃度沒有原料X透皮吸收系數(shù)資 參考Colipa（現(xiàn)為歐盟化妝 24.14mg/kgSEDSED=24.14x(1/100)xSED=0.24mg/kgbw/per整體風(fēng)險評估應(yīng)考慮全部因成分的風(fēng)險評估應(yīng)涵蓋所有的毒性終-局部毒-全身毒性觀察到（有害）作用劑（如90天比較NOAEL值與消費(fèi) 水平（SED），看看露系數(shù)是什么樣身毒NOAEL/SED 非測試方 & 豁免的方法：毒理學(xué)關(guān)注閾 提出來，后來經(jīng)Kores等人發(fā)展成為一個科學(xué)方法（Kroesetal(2004))皮膚致敏：皮膚致敏閾值(Safford,吸入毒性(Carthewetal 推導(dǎo)每 分類化學(xué)品的第5百分位未觀察有害作用除以100倍的不確定系TTC含特定結(jié)構(gòu)片段化學(xué)物質(zhì)（如黃曲霉毒素，亞硝胺， ?沒有TTC閾值 ?0.15μg/day分類I的化學(xué)品

?180?540?1800經(jīng)口途 一個或若干種物質(zhì)（即來源類似物）的終點(diǎn)信息（一項研究），被用于預(yù)測相同終點(diǎn)的?類似?未測試物質(zhì)相似物策基于有限數(shù)量的化合基 化合足夠多的化合物可用來研究其特性的趨 定量終點(diǎn)，例如效力定性活性O(shè)ECD定量構(gòu)效關(guān)系應(yīng)含有下列信息合適的匹配度、穩(wěn)健性和預(yù)測可能，機(jī)制解Toxtree,Derek,Meteor,Leadscope,經(jīng)合組織QSAR工具箱–滿足填補(bǔ) 數(shù)據(jù)缺口需接受交叉參照結(jié)論的指導(dǎo)原機(jī)制證實：解釋為什么有關(guān)某個研究終點(diǎn)的 （其相對于參照物具有同等或較低含量 應(yīng)關(guān)注高關(guān)注度：生殖或發(fā)育毒性、致突變、神經(jīng)毒或其 毒性IV類皮膚致敏反應(yīng)、I類致敏反應(yīng)、皮膚癌、光毒高關(guān)注度：已知皮膚致敏物質(zhì)、光敏成分、蛋白 xx xxx x0

xxx x點(diǎn)

【注意 接受需額外的4-8年

正在進(jìn)行的工作仍處在研究階

當(dāng)前的體外試驗方法尚不足以生成安評價所需的劑量-反應(yīng)信

2017–2019forfull

幾種非動物試安全評估所需的數(shù)據(jù)集成方

正在進(jìn)行的工作仍處在研究階2020年后確認(rèn)關(guān)鍵生物學(xué)通

Adleretal(2011),Archivesil)ExposureMolecularOrganelleCellular ExposureMolecularOrganelleCellular Organ IndividualPopulation EffectsEffects e“Advancesinbioinformatics,systemsbiologyandcomputationaltoxicologycouldTT21CTOAOPTO Sourcee基于毒性通路的擾

生 輸 生

和(FromAndersen&Krewski,2009,ToxSci,107, ?TOX21