EUGMP附錄3：放射性藥品的生產(chǎn)-中文

原則放射性藥品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的第1部分和第2部分的原則，本附錄涉及具體的實(shí)踐，這可能是特定的放射性藥品。注i:在放射藥品（醫(yī)院或某些藥店），使用上市許可或國(guó)家許可的發(fā)生器和工具制備放射性藥品的情況，不包括在本指南內(nèi)，除非由國(guó)家要求。注ii：根據(jù)輻射防護(hù)規(guī)定，應(yīng)確保任何醫(yī)療照射都在醫(yī)生的臨床責(zé)任之下。在診斷和治療核醫(yī)學(xué)實(shí)踐中應(yīng)該有醫(yī)學(xué)物理專家。注iii：本附錄也適用于在臨床試驗(yàn)中所用的放射性藥品。注iv：放射性藥品的運(yùn)輸是由國(guó)際原子能協(xié)會(huì)（IAEA）和輻射防護(hù)的要求規(guī)范。注v:人們認(rèn)識(shí)到，除本附錄中描述的方法之外，有可接受的方法，能夠?qū)崿F(xiàn)質(zhì)量保證的原則。其他方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，并提供至少具有等同于本附錄所規(guī)定的質(zhì)量保證水平。前言1、放射性藥品的生產(chǎn)和處理潛在的危險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)的程度取決于輻射的類型，輻射的能量和放射性同位素的半衰期。必須特別注意防止交叉污染，對(duì)放射性核素污染物的殘留以及廢物處理。2、由于其放射性藥品的保質(zhì)期較短，有些放射性藥品可能在完成全部的質(zhì)量控制測(cè)試前就已經(jīng)被放行。在這種情況下，對(duì)整個(gè)放行過程的準(zhǔn)確和詳細(xì)的描述，包括所涉及的人員的責(zé)任和質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性的持續(xù)評(píng)估是必不可少的。3、本指南適用于工業(yè)生產(chǎn)，核中心/研究所和PET中心進(jìn)行的以下各類產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制采用的生產(chǎn)過程：放射性藥品正電子發(fā)射放射性藥物（PET）放射性藥品生產(chǎn)的放射性前體?放射性核素發(fā)生器生產(chǎn)類型放射性藥品正電子發(fā)射放射性藥物放射性前體放射性核素發(fā)生器非GMP從回旋加速器到合成裝置的目標(biāo)與傳送系統(tǒng)可以被認(rèn)為是活性物質(zhì)生產(chǎn)的第一步。從回旋加速器到合成裝置的目標(biāo)與傳送系統(tǒng)可以被認(rèn)為是活性物質(zhì)生產(chǎn)的第一步。4、最后的放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)描述和證明原料藥和成品藥品的生產(chǎn)步驟，以及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（第1部分或第2部分）在具體的加工/生產(chǎn)步驟中的應(yīng)用。16、放射性產(chǎn)品應(yīng)在可控（環(huán)境和放射性）區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)，所有的生產(chǎn)步驟都應(yīng)在放射性藥品專用、獨(dú)立的設(shè)施內(nèi)進(jìn)行。17、應(yīng)建立和實(shí)施措施，以防止人員，物料，放射性核素等的交叉污染。應(yīng)使用適當(dāng)?shù)拿荛]或封閉的設(shè)備。在使用開放設(shè)備或打開設(shè)備時(shí)，應(yīng)采取預(yù)防措施，以減少污染風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)證明29、與放射性藥物生產(chǎn)的所有文檔應(yīng)該按照書面程序進(jìn)行擬定，審核，批準(zhǔn)和分發(fā)。30、應(yīng)當(dāng)為原料，標(biāo)簽和包裝材料，關(guān)鍵中間體和成品放射性藥物制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并形成文件。在生產(chǎn)過程中所使用的可能對(duì)質(zhì)量有重要影響的所有其他關(guān)鍵的項(xiàng)目，如工藝助劑，墊圈，無菌過濾工藝，也應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。31、應(yīng)當(dāng)為放射性藥物建立可接受標(biāo)準(zhǔn)，包括放行標(biāo)準(zhǔn)與保質(zhì)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（例如：同位素化學(xué)特性，放射性強(qiáng)度，純度及特異活性）。32、記錄主要設(shè)備的使用，清洗，消毒或滅菌和維護(hù)應(yīng)顯示產(chǎn)品的名稱和批號(hào)，除此以外，在適39、一些放射性藥物在所有的化學(xué)及微生物測(cè)試已經(jīng)完成前，在對(duì)批量文件的評(píng)估的基礎(chǔ)上，就可能已經(jīng)了流通并使用了。放射性藥物產(chǎn)品放行分兩個(gè)或多個(gè)階段進(jìn)行，完成全部分析測(cè)試前后：a）在允許放射性藥品運(yùn)輸之前，在臨床科室為待檢狀態(tài)，有指定人員對(duì)批生產(chǎn)記錄進(jìn)行評(píng)估，包括生產(chǎn)條件與到目前為止所進(jìn)行的分析測(cè)試。b）由質(zhì)量受權(quán)人簽字放行前，對(duì)最終分析數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)估，確保記錄了所有偏離正常程序的偏差，且經(jīng)過了論證。當(dāng)在產(chǎn)品使用前無法得到產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果時(shí)，在其使用前，質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)有條件地確認(rèn)產(chǎn)品，并應(yīng)在得到產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果后進(jìn)行最終確認(rèn)。40、大多數(shù)藥物是在很短的時(shí)間內(nèi)使用，關(guān)于放射性的保質(zhì)期、有效期，必須明確。41、具有較長(zhǎng)半衰期放射性核素的放射性藥物應(yīng)該經(jīng)過測(cè)試，以證明在質(zhì)量受權(quán)人放行與認(rèn)證前符合所有相關(guān)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。42、在檢測(cè)之前，樣品的存放允許有足夠的放射性衰變。所有的測(cè)試，包括無菌檢測(cè)，應(yīng)盡快進(jìn)行。43、應(yīng)當(dāng)建立書面規(guī)程，在批發(fā)放前進(jìn)行詳細(xì)描述生產(chǎn)和分析數(shù)據(jù)的評(píng)估。44、不符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品應(yīng)拒絕接受。如果物料需要返工，應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先建立的規(guī)程進(jìn)行返工，并且在放行前，成品應(yīng)該符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。退回的產(chǎn)品不得返工且必須作為放射性廢物進(jìn)行貯存。45、應(yīng)當(dāng)有規(guī)程規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人在成品發(fā)放后且在產(chǎn)品有效期內(nèi)，檢測(cè)結(jié)果不滿意（超標(biāo)）時(shí)所應(yīng)采取的措施。此類事件應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，包括采取相關(guān)的糾正和預(yù)防措施，以防止后續(xù)事件。必須對(duì)此過程進(jìn)行記錄。制備：在醫(yī)院內(nèi)處理和放射性標(biāo)記工具箱，從發(fā)生器或放射性前體中洗脫的放射性核素的過程。工具包、發(fā)生器和放射性前體應(yīng)該有上市許可或國(guó)家許可。生產(chǎn)制造：從原料藥和起始物料的生產(chǎn)，質(zhì)量控制與放行和運(yùn)輸放射性藥品的過程。熱室：對(duì)于放射性物質(zhì)的生產(chǎn)和處理的屏蔽工作站。熱室不一定設(shè)計(jì)成一個(gè)隔離器。質(zhì)量受權(quán)人：在2001/83/EC與2001/82/EC號(hào)法令中所描述的質(zhì)量受權(quán)人。在《歐盟藥品管理法規(guī)》第4卷附錄16中規(guī)定了其職責(zé)。GMP第2部分與第1部分（新增），包括相關(guān)附錄反應(yīng)器/回旋加速器生產(chǎn)化學(xué)合成純化步驟加工，制備與分裝無困或取終火困反應(yīng)器/回旋加速器生產(chǎn)加工5、制備放射性藥物應(yīng)該遵守輻射防護(hù)法規(guī)。6、放射性藥物的胃腸外給藥應(yīng)符合注射劑無菌要求，在相關(guān)的情況下，對(duì)無菌產(chǎn)品生產(chǎn)無菌的工作環(huán)境，應(yīng)該符合《歐盟藥品管理法規(guī)》第4卷的附錄1。7、最常用的放射性藥物的質(zhì)量控制測(cè)試程序和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已在《歐洲藥典》或上市許可中提出。臨床試驗(yàn)8、放射性藥物旨在用于在臨床試驗(yàn)中作為研究用藥，還應(yīng)當(dāng)符合《歐盟藥品管理法規(guī)》第4卷附錄13的要求。質(zhì)量保證9、由于其特殊的特性，低容量以及在某些情況下在測(cè)試完成之前就被使用的情況，放射性藥物的質(zhì)量保證比生產(chǎn)更重要。10、與所有藥品一樣，產(chǎn)品必須受到良好的保護(hù)，防止污染和交叉污染。然而，環(huán)境和操作人也必須受到保護(hù)，防止輻射。這意味著一個(gè)有效的質(zhì)量保證體系的作用是最重要的。11、通過對(duì)廠房和工藝的監(jiān)測(cè)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的記錄和評(píng)估作為放行過程的一部分，是重要的。12、確認(rèn)和驗(yàn)證的原則適用于放射性藥物的生產(chǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以用來確定確認(rèn)/驗(yàn)證的程度，重點(diǎn)將《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》與輻射防護(hù)相結(jié)合。人員13、所有的生產(chǎn)操作應(yīng)該由具有輻射防護(hù)附加能力的人員負(fù)責(zé)進(jìn)行。在質(zhì)量管理體系的放射性藥物的具體方面，從事生產(chǎn)，分析控制和放射性藥物放行的人員應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。該質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品的放行全面負(fù)責(zé)。14、所有人員（包括有關(guān)清潔和維修的人員）在放射性產(chǎn)品生產(chǎn)的區(qū)域，應(yīng)得到適當(dāng)?shù)念~外培訓(xùn)，具體到這些類型的規(guī)程和產(chǎn)品。15、當(dāng)生產(chǎn)設(shè)施與研究機(jī)構(gòu)共享時(shí)，研究人員必須在GMP法規(guī)方面得到充分的培訓(xùn)，并且質(zhì)量保證功能必須對(duì)研究活動(dòng)進(jìn)行審查和批準(zhǔn)，以確保他們不會(huì)對(duì)放射性藥物的生產(chǎn)造成任何危害。廠房和設(shè)備概述提出的環(huán)境清潔程度適用于所生產(chǎn)的產(chǎn)品的類型。18、進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)應(yīng)通過一個(gè)更衣區(qū)，應(yīng)僅限于授權(quán)人員可以進(jìn)入。19、在性能確認(rèn)中已規(guī)定對(duì)工作站及其環(huán)境進(jìn)行有關(guān)于放射性、微粒及微生物質(zhì)量的監(jiān)測(cè)。20、應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)，校準(zhǔn)和確認(rèn)方案的操作，以確保放射性藥物的生產(chǎn)中使用的所有設(shè)施和設(shè)備是合適的且是合格的。應(yīng)該由有資質(zhì)的人員進(jìn)行這些活動(dòng)，并且保留記錄與臺(tái)帳。21、應(yīng)采取預(yù)防措施，以避免在設(shè)施內(nèi)的放射性污染。適當(dāng)?shù)目刂埔轿唬芍苯油ㄟ^使用輻射探測(cè)器或間接地通過擦拭程序，以發(fā)現(xiàn)任何放射性污染。22、適當(dāng)構(gòu)造設(shè)備，使其能與產(chǎn)品接觸的表面不具有反應(yīng)活性、添加性或吸收性，使放射性藥品的質(zhì)量不被改變。23、除非有理由，應(yīng)避免使用放射性產(chǎn)品處理的區(qū)域中的空氣再流通?？諝獬隹趹?yīng)設(shè)計(jì)為盡量減少環(huán)境污染的放射性粒子和氣體，應(yīng)采取適當(dāng)措施，以保護(hù)受控區(qū)域免受微粒和微生物污染。24、為了控制放射性粒子，產(chǎn)品被暴露的生產(chǎn)區(qū)域的空氣壓力可低于周邊環(huán)境的空氣壓力。然而，它仍然是必要的，以保護(hù)產(chǎn)品免受環(huán)境污染。這可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)，例如，使用阻隔技術(shù)或氣鎖，作為壓力接收器。無菌產(chǎn)品25、無菌放射性藥品可分為無菌生產(chǎn)產(chǎn)品和最終滅菌產(chǎn)品。對(duì)于所實(shí)施操作的類型，該設(shè)施應(yīng)保持適當(dāng)?shù)沫h(huán)境潔凈程度。用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的工作區(qū)，產(chǎn)品或容器可能暴露于環(huán)境的潔凈度要求，應(yīng)該遵守《歐盟藥品管理法規(guī)》第4卷附錄1的要求。26、對(duì)放射性藥物生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可用于確定適當(dāng)?shù)膲翰睿諝饬鲃?dòng)方向和空氣質(zhì)量。27、在使用封閉和自動(dòng)化系統(tǒng)情況下（化學(xué)合成，純化，在線除菌過濾）C級(jí)環(huán)境（通常為“熱室”）將是合適的。熱室應(yīng)當(dāng)經(jīng)過濾后的空氣，達(dá)到較高的空氣潔凈度，當(dāng)關(guān)閉時(shí)，必須在A級(jí)區(qū)域進(jìn)行無菌活動(dòng)。28、在生產(chǎn)開始前，必須在無菌條件下進(jìn)行滅菌的設(shè)備和消耗品（管路，滅菌過濾器和無菌密閉密封小瓶及密封流體通路）的裝配。文件管理當(dāng)?shù)那闆r下，還應(yīng)該有日期、時(shí)間以及參與這些活動(dòng)人員的簽名。33、記錄應(yīng)至少保留3年，除非國(guó)家對(duì)期限另有規(guī)定。生產(chǎn)34、應(yīng)避免在同一工作區(qū)域（即熱室，層流室）同時(shí)生產(chǎn)不同的放射性產(chǎn)品，同時(shí)應(yīng)使放射性交叉污染或混淆的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。35、特別要注意驗(yàn)證包括計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證，它的實(shí)施應(yīng)符合《歐盟藥品管理法規(guī)》第4卷附錄11的要求。新的生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過前驗(yàn)證。36、通常應(yīng)在前驗(yàn)證或在驗(yàn)證過程中確定關(guān)鍵參數(shù)，并確定可重復(fù)性操作所需的范圍。37、應(yīng)為無菌灌裝產(chǎn)品進(jìn)行膜過濾器的完整性測(cè)試，考慮到需要進(jìn)行放射性防護(hù)和過濾器無菌性的維護(hù)。38、由于放射的暴露性，對(duì)于在生產(chǎn)前即完成大部分內(nèi)包裝容器的貼標(biāo)簽工作的情況是可以接受的，在不影響產(chǎn)品無菌性及不干擾灌裝后目檢情況下，可在灌裝前完成無菌密閉空瓶部分信息的標(biāo)識(shí)。質(zhì)量控制46、如果需要，應(yīng)向臨床負(fù)責(zé)人提供資料。為便于此工作，應(yīng)對(duì)放射性藥品實(shí)施可追溯性系統(tǒng)。47、應(yīng)有系統(tǒng)以確認(rèn)起始物料的質(zhì)量是否到位，供應(yīng)商的批準(zhǔn)應(yīng)包括評(píng)估程序，此評(píng)估可充分確保物料始終符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)從經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商處購(gòu)買起始物料、包裝材料與關(guān)鍵工藝助劑。對(duì)照樣品與留樣48、除非經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)管理確認(rèn)，每一批放射性藥品的半成品均應(yīng)保留足夠的樣品，至少保存至成品有效期后6個(gè)