2022腦脊液途徑給藥神經(jīng)修復(fù)治療的中國專家共識要點(全文)

2022腦脊液途徑給藥神經(jīng)修復(fù)治療的中國專家共識要點（全文）引言中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、神經(jīng)退行性病變、血管疾病等造成的神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重功能缺失是影響人類健康的主要因素之一，目前尚缺少有效的治療手段，需積極探索更為有效的治療方法。神經(jīng)修復(fù)治療是目前較為前沿的治療神經(jīng)功能缺失的新方法。文獻證實，多種神經(jīng)修復(fù)營養(yǎng)藥物對于體外神經(jīng)細(xì)胞和圍神經(jīng)的修復(fù)、營養(yǎng)支持效果肯定。但由于血腦脊髓屏障的存在，多數(shù)藥物，尤其是非脂溶性藥物通過常規(guī)給藥途徑(肌肉注射、靜脈注射)難以到達(dá)腦和脊髓損傷和(或)損害部位，限制了這些藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用。腦脊液途徑給藥(包括鞘內(nèi)、腦室內(nèi)給藥等)是干預(yù)和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段，與常規(guī)給藥途徑(肌肉注射、靜脈注射)相比，藥物可以直接進入腦與脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔或腦室內(nèi)，通過腦脊液循環(huán)到達(dá)腦與脊髓實質(zhì)內(nèi)，從而發(fā)揮更好的藥理作用。目前腦脊液途徑給藥較為成熟的臨床應(yīng)用有：鞘內(nèi)注射抗菌藥物，治療嚴(yán)重的腦、脊髓感染；鞘內(nèi)注射化療藥物(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷)，治療中樞系統(tǒng)腫瘤；鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、干擾素，治療自身免疫性疾病和急性腦脊髓損傷；鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔粘連等。腦脊液途徑應(yīng)用神經(jīng)修復(fù)類藥物可避開血腦脊髓屏障直接到達(dá)神經(jīng)損傷和(或)損害局部，更容易達(dá)到有效藥物濃度，激活人體內(nèi)包括神經(jīng)干/祖/前體細(xì)胞自身修復(fù)機制，高效發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)作用。近年臨床觀察性研究表明，腦脊液途徑給藥能獲得更佳的腦、脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)效果，與常規(guī)途徑給藥相比腦脊液途徑給藥總體效能提高數(shù)倍以上。為提高神經(jīng)系統(tǒng)疾病的整體治療效果、提高藥物在腦和脊髓的有效濃度、最大限度改善患者癥狀、降低社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)，腦脊液途徑給藥進行神經(jīng)修復(fù)的探索性治療已經(jīng)在多個單位順利開展，但目前缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且對部分藥物而言，腦脊液途徑給藥屬于處方外途徑(超說明書用藥)，需要進一步探索研究，使此方法得以驗證并得到推廣。為積極穩(wěn)妥推進這方面的臨床治療和研究工作，北京醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)專家委員會和廣東省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)專業(yè)醫(yī)師分會組織全國有關(guān)專家成立腦脊液途徑給藥神經(jīng)修復(fù)治療全國協(xié)作組，研討編寫并最終完成本專家共識，希望在臨床工作中應(yīng)用和總結(jié)，不斷規(guī)范操作流程，提高神經(jīng)修復(fù)治療的效果。腦脊液途徑給藥的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀腦脊液可通過維持電解質(zhì)平衡、酸堿平衡來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝生理穩(wěn)態(tài)，并向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞供應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)。與靜脈給藥相比，腦脊液途徑給藥能延長藥物的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的分布半衰期和消除半衰期，減小表觀分布容積和清除率，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中藥物峰濃度。對神經(jīng)修復(fù)治療來說，腦脊液途徑給藥是一種高效的用藥方式，它可通過腦脊液循環(huán)及重力擴散作用，使藥物直接到達(dá)病變部位，從而發(fā)揮較高效能的治療作用，具有給藥量少、作用力強、生物利用度高和毒副作用小等優(yōu)點。能對脊神經(jīng)或腦組織造成直接的刺激，導(dǎo)致不良反應(yīng)。由于該治療途徑不是常規(guī)選用的途徑，目前總結(jié)的病例數(shù)尚少，應(yīng)用后隨訪材料不足，其可能導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷并未為人們所認(rèn)識，具有一定的風(fēng)險，發(fā)表專家共識可進一步規(guī)范用藥。超說明書用藥規(guī)避風(fēng)險為最大程度的規(guī)避腦脊液途徑用藥風(fēng)險，建議遵循以下原則：超說明書用藥只能是為了患者的利益；權(quán)衡利弊，保證患者利益最大化；有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持或符合臨床研究的原則；超說明書用藥需經(jīng)過醫(yī)院相關(guān)部門批準(zhǔn)并備案；超說明書用藥需保護患者的知情同意權(quán)并尊重其自主選擇權(quán)。使用前患者本人及(或)家屬須知情同意，簽署經(jīng)腦脊液或鞘內(nèi)用藥知情同意書。主要臨床適應(yīng)證3.1腦血管病、重型顱腦損傷、顱內(nèi)感染、一氧化碳中毒等所致腦損傷腦血管疾病可造成神經(jīng)營養(yǎng)不良和營養(yǎng)代謝障礙性改變，神經(jīng)生長因子對腦缺血性損傷具有保護和治療作用，研究表明，在腦梗死患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上，通過鞘內(nèi)應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子能更快改善患者的癥狀和體征、縮短治療周期。腦血管病后遺癥患者鞘內(nèi)應(yīng)用神經(jīng)生長因子能夠有效改善臨床癥狀，其有效反應(yīng)依次為感覺、智力、正常生活活動、總的生活能力、肢體運動、言語。研究還發(fā)現(xiàn)腦外傷患者腦脊液中的神經(jīng)生長因子水平與預(yù)后呈正相關(guān)，重度腦外傷患者經(jīng)鞘內(nèi)注射納洛酮、胞二磷膽堿可獲得滿意的臨床效果，鞘內(nèi)注射神經(jīng)生長因子及單唾液神經(jīng)節(jié)苷脂治療顱腦外傷后遺癥也有較好療效。腦炎及腦膜炎常引起精神癥狀、昏迷以及去皮質(zhì)狀態(tài)，鞘內(nèi)注射胞二磷膽堿比靜脈注射治療腦炎引起的去皮質(zhì)狀態(tài)較靜脈應(yīng)用有更好的療效。一氧化碳中毒遲發(fā)型腦病是目前臨床治療中的難點，尤其重度一氧化碳中毒遲發(fā)型腦病預(yù)后較差。研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射單唾液神經(jīng)節(jié)苷脂、胞二磷膽堿可獲得顯著療效，明顯有利于患者康復(fù)及改善預(yù)后。3.2脊髓損傷創(chuàng)傷性脊柱脊髓損傷早期脊髓內(nèi)減壓、術(shù)中神經(jīng)營養(yǎng)藥物及血管活性藥物、激素等藥物沖洗脊髓，以及術(shù)后鞘內(nèi)注射藥物等能促進修復(fù)損傷的脊髓，改善神經(jīng)功能。慢性期(晚期)脊髓損傷缺乏有效治療手段，而脊髓腫瘤，尤其是髓內(nèi)腫瘤術(shù)后，也常導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)修復(fù)營養(yǎng)藥物對各類脊髓損傷/損害有神經(jīng)保護、修復(fù)、再生的作用。3.3脫髓鞘疾病所致神經(jīng)損傷研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎等脫髓鞘疾病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射地塞米松、胞二磷膽堿、維生素B12等藥物，能夠更有效地控制病情，特別是阻止早期重度格林-巴利綜合征患者的病情進展。3.4神經(jīng)退行性病變在成熟中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，基底前腦膽堿能神經(jīng)元對神經(jīng)生長因子是高度依賴的，阿爾茨海默病最突出的神經(jīng)生化改變是大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)乙酰膽堿水平降低。有研究表明，神經(jīng)生長因子可直接進入大腦并轉(zhuǎn)運到前腦膽堿能神經(jīng)元，從而改善實驗誘導(dǎo)的膽堿能功能障礙。前腦膽堿能神經(jīng)元的退化和認(rèn)知能力的下降是阿爾茨海默病的特征，外源性給予神經(jīng)生長因子能夠保護退化的神經(jīng)元，神經(jīng)生長因子在阿爾茨海默病和帕金森病中的臨床應(yīng)用已經(jīng)被提出和驗證。3.5遺傳性共濟失調(diào)遺傳性共濟失調(diào)是由遺傳因素所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前尚無特效治療。共濟失調(diào)與腦內(nèi)乙酰膽堿能不足有關(guān)，神經(jīng)生長因子、胞二磷膽堿能增加腦內(nèi)膽堿能，可改善共濟失調(diào)癥狀，有報道顯示鞘內(nèi)注射胞二磷膽堿較靜脈注射對遺傳性共濟失調(diào)有更好的療效，而維生素B12鞘內(nèi)注射可改善感覺性共濟失調(diào)和小腦性共濟失調(diào)。3.6神經(jīng)病理性疼痛研究表明鞘內(nèi)注射神經(jīng)生長因子對神經(jīng)源性疼痛的治療有效，其機制可能與神經(jīng)生長因子抑制脊髓中Fos蛋白表達(dá)相關(guān)。另外，鞘內(nèi)注射神經(jīng)生長因子還能夠降低膠質(zhì)細(xì)胞增生，在恢復(fù)脊髓內(nèi)穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛方面也有明顯療效。綜上，目前建議腦脊液途徑給藥的適應(yīng)證包括：腦外傷及后遺癥、脊髓損傷及后遺癥、腦血管病及后遺癥、運動神經(jīng)元病、腦性癱瘓、帕金森病、癡呆、脊髓炎后遺癥、腦膜炎后遺癥、腦炎后遺癥、腦發(fā)育不良、腦萎縮、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、多系統(tǒng)萎縮、持續(xù)植物生存狀態(tài)、一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病、顱神經(jīng)損害性疾病、腦腫瘤及術(shù)后神經(jīng)功能障礙、椎管內(nèi)腫瘤及術(shù)后神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)病理性疼痛、頸胸腰椎病變繼發(fā)的神經(jīng)損害、癲癇繼發(fā)的腦損害等。由于臨床療效以及安全性尚不十分明確，建議結(jié)合臨床研究進行適應(yīng)證的研究。常用藥物作用機制和建議使用劑量4.1神經(jīng)生長因子作用機制：參考劑量：4.2甲鈷胺注射液作用機制：參考劑量：4.3腺苷鈷胺注射液作用機制：參考劑量：4.4維生素B12注射液作用機制：參考劑量：4.5納洛酮注射液作用機制：參考劑量：4.6單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂作用機制：參考劑量：4.7腦苷肌肽注射液作用機制：參考劑量：4.8復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液作用機制：參考劑量：4.9胞磷膽堿注射液作用機制：參考劑量：4.10地塞米松注射液作用機制：參考劑量：以上藥物參考劑量可供臨床使用參考，但需注意藥物超說明書使用的風(fēng)險規(guī)避及患者的知情同意，對于腦脊液途徑藥物使用經(jīng)驗豐富的臨床診療單位，藥物的劑量、療程等可適當(dāng)調(diào)整。同時對于腦脊液途徑給藥的的不良反應(yīng)或副作用應(yīng)給予足夠重視，說明書介紹的不良反應(yīng)腦脊液途徑給藥也可能會出現(xiàn)，同理相應(yīng)的藥物使用禁忌證也需參考藥物說明書。復(fù)方組合藥物處方基本神經(jīng)修復(fù)藥物處方：鼠神經(jīng)生長因子+甲鈷胺+腦苷肌肽+地塞米松。促醒處方：基本處方+納洛酮。其他藥物根據(jù)具體病情酌情選用。主要用藥途徑腦脊液途徑給予神經(jīng)修復(fù)藥物主要包括以下途徑：腰椎穿刺鞘內(nèi)注射，植入性鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)，經(jīng)Ommaya囊穿刺注射，以及靜脈聯(lián)合腰穿鞘內(nèi)注射等。具體如下：6.1腰椎穿刺鞘內(nèi)注射是腦脊液途徑給藥的主要方式。操作流程：術(shù)前完成血尿便常規(guī)、血型、凝血功能、肝腎功能、傳染病篩查、心電圖和胸片等檢查。術(shù)前3d每日肌肉或靜脈注射神經(jīng)修復(fù)藥物排除過敏反應(yīng)。術(shù)前4h禁食水，建立靜脈通路，多功能生理監(jiān)護。常規(guī)腰椎穿刺，測壓力，首先放出適量(體積大致等于注射藥物的總體積)腦脊液送檢化驗，之后鞘內(nèi)緩慢注射神經(jīng)修復(fù)藥物和適量生理鹽水。術(shù)后去枕平臥，頭低腳高傾斜5°-15°，多功能監(jiān)護4-6h。可能的風(fēng)險和并發(fā)癥同常規(guī)腰椎穿刺：麻醉意外；穿刺部位出血：包括皮膚、軟組織出血，甚至椎管內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血；感染：包括穿刺部位皮膚或軟組織感染，嚴(yán)重時可出現(xiàn)椎管內(nèi)感染甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；穿刺過程中有發(fā)生周圍神經(jīng)、脊神經(jīng)根以及脊髓損傷的可能，造成肢體感覺、運動障礙，甚至癱瘓、尿便障礙；有穿刺失敗的可能；低顱壓頭痛；顱內(nèi)壓增高時穿刺有誘發(fā)腦疝的風(fēng)險，出現(xiàn)意識障礙、心跳呼吸驟停，危及生命；術(shù)后疼痛；其他意外；鞘內(nèi)注射藥物出現(xiàn)過敏及神經(jīng)毒副反應(yīng)。優(yōu)點：操作簡便，可重復(fù)，費用低，隨時隨地可以進行。缺點：反復(fù)腰椎穿刺給患者帶來痛苦和并發(fā)癥，有誘發(fā)腦疝和感染的風(fēng)險；對于肥胖或脊柱解剖異常的患者操作困難；不能持續(xù)給藥和反復(fù)多次引流；不能確保藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)均勻分布，通常無法在腦室獲得有效的治療濃度。6.2植入性鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)由植入患者脊髓蛛網(wǎng)膜下腔的導(dǎo)管和植入腹部皮下的藥物輸注泵兩部分組成。操作流程：可能的風(fēng)險和并發(fā)癥：6.3經(jīng)Ommaya囊穿刺注射6.3.1腦室置管Ommaya囊穿刺注射操作流程：可能的風(fēng)險和并發(fā)癥：6.3.2腦立體定向Ommaya囊穿刺注射操作流程：可能的風(fēng)險和并發(fā)癥：6.4靜脈聯(lián)合腰穿鞘內(nèi)藥物注射腰椎穿刺(腰穿)鞘內(nèi)注射藥物注意事項每次操作完成后，頭低腳高傾斜5°-15°位2h(注意：對于顱高壓的患者禁用)，然后臥床(躺在床上，可以平躺，可以側(cè)身，也可以俯臥位)不抬頭4h以上。建議：24h內(nèi)盡量不抬頭、多休息，效果最佳(但可以正常抬頭吃飯、喝水、上廁所)，每小時盡量多喝淡鹽水。輕度頭痛多屬正常反應(yīng)，可給予普通去痛片緩解。腦脊液途徑治療風(fēng)險目前，很多基礎(chǔ)研究和臨床研究表明神經(jīng)生長因子、維生素B12、神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物通過腦脊液途徑是安全和有效的。但是臨床上，注意從低劑量、低濃度開始使用。術(shù)前完善各項檢查，排除高敏等患者。術(shù)后多功能監(jiān)護4-6h，并監(jiān)測腦脊液常規(guī)及生化。以最常用的鞘內(nèi)治療為例，闡述其風(fēng)險。單純腰椎穿刺風(fēng)險很低，見以上論述。風(fēng)險和并發(fā)癥主要與置管操作相關(guān)。8.1治療技術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥8.2感染8.3藥物相關(guān)不良反應(yīng)8.4治療風(fēng)險的臨床評估如果出現(xiàn)以下癥狀/體征則需立即診斷和治療：便秘、尿潴留、脊髓病、馬尾綜合征癥狀(四肢無力、刺痛或麻木、鞍區(qū)感覺缺失、下背部和/或盆腔疼痛、尿便失禁)、步態(tài)障礙或行走困難、癱瘓或麻痹、呼吸抑制、肌張力下降、意識障礙等。需要強調(diào)的是，無論腰穿還是Ommaya囊給藥，均需要嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)范，包括藥物配制、給藥細(xì)節(jié)、術(shù)后消毒處理等，避免操作引發(fā)的繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。展望目前臨床已可經(jīng)腦脊液途徑給藥提高患處局部濃度，從而提高藥物治療效率、