核苷類似物的不良反應(yīng)

核苷類似物的不良反應(yīng)最近十年，口服核苷（酸）類似物的應(yīng)用使乙型肝炎治療取得重大進(jìn)展。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋5種藥物已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其中前4種已在我國上市，替諾福韋也將在我國開展臨床試驗。雖然藥物獲批程序非常嚴(yán)格，但某些發(fā)生率很低或在長期用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)仍可能被臨床前試驗和臨床試驗疏漏或忽視。上述可能的不良反應(yīng)仍須關(guān)注，因為多數(shù)應(yīng)用核苷（酸）類似物的乙型肝炎患者須接受長期治療，至少治療4?5年，部分患者甚至須終生治療。近日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布第30期《藥品不良反應(yīng)信息通報》（以下簡稱《通報》），提醒醫(yī)師警惕治療乙型肝炎的核苷（酸）類抗病毒藥替比夫定和拉米夫定的橫紋肌溶解癥。《通報》發(fā)布后，該類藥物引起的不良反應(yīng)受到廣泛關(guān)注。筆者對抗乙型肝炎病毒（HBV）核苷（酸）類似物引起的不良反應(yīng)作一綜述，供臨床醫(yī)師參考。核苷（酸）類似物與DNA聚合酶目前，所有口服抗HBV核苷（酸）類似物的藥理作用均為通過與HBVDNA聚合酶底物競爭以抑制DNA聚合酶，從而阻止HBVDNA復(fù)制。藥物在抑制病毒DNA聚合酶的同時，也可能對人體的DNA復(fù)制產(chǎn)生影響。人類真核細(xì)胞包括5種DNA聚合酶，分別為a、B、y、5和&其中，DNA聚合酶a、B、5和8均位于細(xì)胞核內(nèi)，參與細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù)，而DNA聚合酶y則存在于線粒體并參與線粒體復(fù)制，也被稱為線粒體DNA（mtDNA）聚合酶。mtDNA聚合酶損傷可能導(dǎo)致線粒體疾病。雖然氟碘阿糖胞苷對病毒的抑制作用很強(qiáng)，但對人類細(xì)胞線粒體亦有毒性作用，應(yīng)用該藥9?13周可誘發(fā)以乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病為主要表現(xiàn)的線粒體中毒綜合征。最典型事件是上世紀(jì)90年代初期的氟碘阿糖胞苷臨床試驗，在接受氟碘阿糖胞苷治療的15例患者中，有5例死于肝衰竭，因此該藥臨床試驗被終止。目前上市的核苷（酸）類似物主要作用于DNA聚合酶B和Y，而在人體細(xì)胞DNA合成中起主要作用的為DNA聚合酶a和5；且藥物對人類DNA聚合酶B的抑制作用很弱，僅對人類DNA聚合酶Y有低水平抑制作用。因此，目前上市的核苷（酸）類似物通常不影響人類DNA復(fù)制和修復(fù)。但由于乙型肝炎治療的長期性，該類藥物仍可能對人細(xì)胞DNA聚合酶Y產(chǎn)生一定的毒性作用。核苷（酸）類似物產(chǎn)生線粒體毒性的機(jī)制線粒體的生命周期有限，平均壽命約為10天，具有較高的更新率，因此須不斷復(fù)制。線粒體是一種半自主細(xì)胞器，既依賴核DNA（nDNA）編碼、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，也有自己的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，可通過自身的DNA聚合酶自我合成。由于在線粒體復(fù)制過程中，mtDNA呈裸露狀態(tài)，無組蛋白保護(hù)，易受到侵害；同時，線粒體內(nèi)缺乏較有效的修復(fù)系統(tǒng)，在復(fù)制時有不對稱狀態(tài)，出現(xiàn)的單鏈DNA有自發(fā)脫氨基作用，因此更易發(fā)生突變。長期應(yīng)用核苷（酸）類似物治療可能對mtDNA聚合酶產(chǎn)生一定的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)mtDNA異常，其含量減少甚至耗竭（圖1）。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷（ATP）的主要場所，也是調(diào)控細(xì)胞凋亡和活性氧產(chǎn)生的重要部位。當(dāng)線粒體異常或減少達(dá)一定程度時即可影響其氧化磷酸化功能，使ATP生成減少，出現(xiàn)細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞凋亡。在體外試驗中，許多抗HBV核苷（酸）類似物在高于人類治療劑量10?100倍時可表現(xiàn)出線粒體毒性。圖1核苷（酸）類似物相關(guān)線粒體毒性的發(fā)生機(jī)制A：線粒體內(nèi)發(fā)生氧化磷酸化和能量代謝時須nDNA和mtDNA編碼的蛋白參與。B：當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的核苷（酸）類似物濃度超過標(biāo)準(zhǔn)閾值時，人類DNA聚合酶Y活性可能被抑制。如人類DNA聚合酶Y活性受抑制持續(xù)時間較長，細(xì)胞內(nèi)mtDNA水平可能會由于復(fù)制受損而降低。由于缺少與呼吸鏈相關(guān)的蛋白，且活性氧生成增多引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和mtDNA進(jìn)一步損傷，導(dǎo)致線粒體功能異常。藥物所致的常見線粒體疾病人體細(xì)胞中有幾百甚至幾千個線粒體，平均每個細(xì)胞內(nèi)有300?400個線粒體。但線粒體在不同細(xì)胞中分布不一致，線粒體常集中分布于代謝活躍部位，如肌肉、心肌、神經(jīng)、肝臟、腎臟、胰腺等組織的細(xì)胞中線粒體數(shù)量較多，因為這些組織須較多ATP供應(yīng)能量。另外，線粒體亦較常分布于有較多氧化反應(yīng)底物的部位，例如脂肪滴，因為脂肪滴中含許多須被氧化的脂肪。因此，該類藥物所致的線粒體損害可能導(dǎo)致以下疾病發(fā)生：肌病、腎小管病、周圍神經(jīng)病、肝衰竭、乳酸酸中毒、心肌病和胰腺炎等。不同的核苷（酸）類似物可能導(dǎo)致不同部位的線粒體損傷。阿德福韋酯和替諾福韋均具有潛在的腎毒性，可引起腎小管病。替比夫定可能導(dǎo)致肌病和周圍神經(jīng)病，與干擾素聯(lián)合應(yīng)用時，患者發(fā)生周圍神經(jīng)病的風(fēng)險明顯升高。終末期肝病模型（MELD）評分高的肝硬化患者在接受恩替卡韋治療時，有發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險。另外，目前還有部分可疑為線粒體損害的個案報道，如拉米夫定引起橫紋肌溶解，阿德福韋酯引起胰腺炎，恩替卡韋引起周圍神經(jīng)病等。[1910401]■編后我國是一個慢性乙型肝炎患者眾多的國家，其治療被醫(yī)師和患者所關(guān)注，尤其是長期治療的安全性更是關(guān)注的焦點(diǎn)。目前文獻(xiàn)報告的抗乙肝病毒核苷（酸）類似物所致的不良反應(yīng)主要包括腎小管病、肌病、周圍神經(jīng)病和乳酸酸中毒等，分別具有如下特點(diǎn)：腎小管病主要見于阿德福韋酯和替諾福韋，其腎毒性均與藥物劑量相關(guān)。肌病在應(yīng)用核苷（酸）類似物治療乙型肝炎的過程中，導(dǎo)致肌病的藥物主要為替比夫定，亦有拉米夫定引起肌病的個案報道。周圍神經(jīng)病主要見于替比夫定與干擾素聯(lián)合治療，亦有恩替卡韋引起周圍神經(jīng)病的個案報道。乳酸酸中毒核苷（酸）類似物相關(guān)的乳酸酸中毒既往主要見于艾滋病治療，在抗HBV治療中僅見個案報道，我國未見相關(guān)報道。腎小管病概述腎毒性與藥物劑量相關(guān)核苷（酸）類似物導(dǎo)致的腎小管病主要見于阿德福韋酯和替諾福韋，二者腎毒性與藥物劑量相關(guān)。當(dāng)阿德福韋酯劑量大于30mg/d時，腎毒性發(fā)生率為22%?50%。一項治療慢性乙型肝炎的臨床試驗對患者予阿德福韋酯30mg/d、10mg/d或安慰劑治療48周，結(jié)果為，在應(yīng)用阿德福韋酯30mg/d的患者中，有8%出現(xiàn)腎損害，而阿德福韋酯10mg/d的安全性與安慰劑相近，且仍有明顯抗乙型肝炎病毒（HBV）活性。因此，目前阿德福韋酯被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的劑量為10mg/d。長期應(yīng)用阿德福韋酯10mg/d的腎毒性很低，在既往無腎病的患者中，應(yīng)用阿德福韋酯1年的腎毒性發(fā)生率為0，應(yīng)用5年的發(fā)生率為3%?8%。對于等待肝移植或肝移植后的患者，雖然通常應(yīng)用環(huán)孢素、他克莫司等有腎毒性的藥物，但在接受阿德福韋酯10mg/d治療1?3年后，僅4%的患者因腎毒性而中斷治療。甚至腎移植、腎透析及腎功能不全患者在根據(jù)血清肌酐清除率調(diào)整藥物劑量后，亦對阿德福韋酯有較好的耐受性。關(guān)于替諾福韋的動物試驗顯示，短尾猴免疫缺陷病毒感染模型在長期應(yīng)用替諾福韋時會出現(xiàn)劑量依賴性的腎小管毒性。替諾福韋的腎毒性主要見于艾滋病治療中，其發(fā)生率為4%?6%。在慢性乙型肝炎治療中，替諾福韋的腎毒性發(fā)生率顯著低于阿德福韋酯。在慢性乙型肝炎患者接受核苷（酸）類似物治療的48周期間，在替諾福韋組（300mg/d，426例）沒有患者的血肌酐較基線升高>0.5mg/dl，在阿德福韋酯組（10mg/d，215例）有1例（0.5%）。發(fā)病機(jī)制除線粒體毒性外，阿德福韋酯和替諾福韋相關(guān)腎小管病的發(fā)病機(jī)制還與人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（hOAT-1）對藥物的聚集作用有關(guān)。阿德福韋酯和替諾福韋這2種藥物均通過腎小管主動分泌的方式以原形經(jīng)腎臟排泄。有研究顯示，hOAT-1對阿德福韋酯有較強(qiáng)的親和力，可主動攝取阿德福韋酯，使其在腎臟近曲小管周圍有較高的藥物濃度。在替諾福韋相關(guān)腎損害的患者中，亦存在這種現(xiàn)象。腎小管周圍較高濃度的藥物可能抑制腎臟近曲小管細(xì)胞的mtDNA聚合酶，使線粒體腫大、變形，mtDNA的數(shù)量明顯減少，從而影響腎小管的重吸收（尤其是腎小管對磷的重吸收）和分泌功能，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡。臨床表現(xiàn)及預(yù)防在治療慢性乙型肝炎的過程中，腎小管病臨床表現(xiàn)通常較輕微，僅出現(xiàn)血肌酐輕度升高和無癥狀的血磷降低，在停藥或減小劑量后即可消失。典型和重癥腎小管病罕見，多見于艾滋病治療，或與用藥過量和其他危險因素相關(guān)，主要表現(xiàn)為腎性電解質(zhì)紊亂、腎小管性酸中毒、腎性低血磷及骨質(zhì)疏松、凡科尼（Fanconi）綜合征、急性腎小管壞死和急性腎衰竭。患者接受阿德福韋酯和替諾福韋治療期間，應(yīng)盡量避免聯(lián)用其他有腎毒性的藥物，定期復(fù)查腎功能和血磷，計算并根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量，必要時更換治療方案。典型病例病史簡介患者男，40歲，身高161cm，體重70kg，因慢性乙型肝炎自2004年2月于我院門診接受治療。既往無腎臟病史?；颊?980年發(fā)現(xiàn)有HBV感染，肝功能正常。1996年因肝功能異常入院治療，接受干擾素治療3個月后因不能耐受不良反應(yīng)而停藥。2000年5月，開始服用拉米夫定（100mg/d），2003年10月因?qū)追蚨退幎孕型Ｋ?，其后肝功能再次異?！?004年2月?2005年2月再次服用拉米夫定，因耐藥而再次停藥。2006年12月，患者于我院復(fù)查。血液檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）140.9U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）89.3U/L，總膽紅素（TBIL）10.2|imol/L，肌酐（Cr）98|imol/L，尿素氮（BUN）7.26mmol/L，空腹血糖4.94mmol/L，血磷0.98mmol/L，血鈣2.59mmol/L，其他生化檢測指標(biāo)均正常。尿常規(guī)指標(biāo)正常。HBsAg、HBeAg和HBcAb陽性，HBVDNA1.77x105copies/mlo2006年12月，患者開始服用阿德福韋酯（10mg/d）。每3個月隨訪1次，行肝腎功能及乙肝病毒學(xué)檢測。患者治療依從性好，3個月后肝功能恢復(fù)正常，6個月后HBVDNA<500copies/mlo9個月時，患者Cr升高至124pmol/L，BUN7.13mmol/L，血磷正常，尿量正常，全身無水腫，計算其肌酐清除率為68.9ml/min，繼續(xù)按原劑量應(yīng)用阿德福韋酯。其后肝功能正常，HBVDNA持續(xù)為檢測下限（＜500copies/ml），BUN7.13~9.83mmol/L，Cr124~130^mol/L，血磷0.76~0.91mmol/L。治療第2年9個月時，檢測其Cr升高至166|imol/L，BUN9.46mmol/L，血磷0.69mmol/L，尿蛋白（-），計算肌酐清除率為49.9ml/min，阿德福韋酯減量至10mgqod。藥物減量6周后復(fù)查，Cr114|imol/L，BUN7.09mmol/L，血磷0.86mmol/L。其后患者持續(xù)服用阿德福韋酯10mgqod，目前已隨訪半年余，HBVDNA維持于檢測下限，肝腎功能及血磷均正常。病例分析本例患者既往曾應(yīng)用拉米夫定，且已發(fā)生耐藥，改用阿德福韋酯治療后HBVDNA下降至檢測下限。目前對拉米夫定耐藥患者的治療包括以下幾種：①換用或加用阿德福韋酯或替諾福韋；②停用拉米夫定，改用恩曲他濱+替諾福韋；③換用恩替卡韋。替諾福韋及含恩曲他濱+替諾福韋的復(fù)方制劑在我國尚未上市，而拉米夫定耐藥的患者對恩替卡韋的耐藥率仍較高（治療4年后的耐藥發(fā)生率達(dá)43%），已不建議應(yīng)用。本例患者在對拉米夫定耐藥后換用阿德福韋酯，治療效果良好，一直維持病毒學(xué)應(yīng)答，因此，依據(jù)患者肌酐清除率將阿德福韋酯的劑量調(diào)整為10mgqod。減小阿德福韋酯劑量可降低其對腎小管的毒性，且由于患者肌酐清除率下降，減小藥物劑量仍可達(dá)到有效血藥濃度，維持病毒學(xué)應(yīng)答。本例提示，對乙型肝炎患者，在阿德福韋酯治療過程中出現(xiàn)腎損害時，如不能改變治療藥物，可通過減小劑量而繼續(xù)治療（參照下表），仍可達(dá)一定治療效果。表肌酐清除率與核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的劑量肌病概述發(fā)病情況肌病的發(fā)生與許多核苷（酸）類似物有關(guān)，目前關(guān)于抗艾滋病藥物齊多夫定所致肌病的病例報告較多。在乙型肝炎的治療過程中，肌病這一不良反應(yīng)主要見于替比夫定，亦有拉米夫定引起肌病的個案報道。此外，另一核苷（酸）類似物克來夫定被發(fā)現(xiàn)可引起嚴(yán)重肌病，因此2009年4月在美國被終止其III期臨床試驗。作為核苷（酸）類似物，替比夫定于2006年被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，劑量為600mg/d。替比夫定導(dǎo)致的肌病較少見。有研究報告，在接受替比夫定治療4年的乙型肝炎患者中，肌肉癥狀的發(fā)生率為3.1%（20/655例），肌?。ɑ蚣⊙祝┌l(fā)生率為0.9%（6/655例）。臨床特點(diǎn)目前關(guān)于替比夫定相關(guān)肌病發(fā)生機(jī)制的研究較少，盡管研究者在體外試驗中未發(fā)現(xiàn)其線粒體毒性，但尚不能排除在臨床應(yīng)用中替比夫定相關(guān)線粒體毒性的可能性。替比夫定相關(guān)肌病的臨床癥狀通常較輕微，主要表現(xiàn)為肌痛、肌無力和肌酸激酶（CK）水平升高。通常首先發(fā)生CK水平升高，在1?6個月后出現(xiàn)肌痛、肌無力癥狀。在發(fā)生肌病時，患者常伴血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平異常。多數(shù)患者轉(zhuǎn)歸較好，在停藥2?4周后CK水平明顯降低，癥狀亦隨之改善。但病情如未得到及時處理，則可能進(jìn)展為橫紋肌溶解。預(yù)防及治療在應(yīng)用替比夫定前，醫(yī)師應(yīng)詢問患者有無甲狀腺疾病史、肌病史或肌病家族史，有無須治療的嚴(yán)重高脂血癥等疾病史。對有以上病史的患者，應(yīng)盡可能不選擇應(yīng)用替比夫定，盡量避免與其他可能導(dǎo)致肌病的藥物聯(lián)合應(yīng)用。在應(yīng)用替比夫定治療期間，醫(yī)師應(yīng)注意對患者CK水平進(jìn)行監(jiān)測，但與應(yīng)用替比夫定相關(guān)的CK水平升高3?4級較常見。GLOBE試驗104周的數(shù)據(jù)顯示，在接受替比夫定治療的患者中，CK水平升高3?4級者占12.9%，但多為無癥狀、單發(fā)和一過性的，通常不影響治療。因此，醫(yī)師僅根據(jù)出現(xiàn)3?4級CK水平升高尚不能判定肌病發(fā)生，須結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、肌電圖檢查和肌肉活檢結(jié)果等進(jìn)行綜合判斷。有CK水平持續(xù)升高和（或）可疑肌病的患者，除停用替比夫定外，還應(yīng)注意休息，通常無須特殊治療?；颊咴谕Ｋ??8周后CK水平即可恢復(fù)正常，其后肌肉癥狀亦逐漸恢復(fù)。對于肌肉癥狀嚴(yán)重或停藥后恢復(fù)較慢的患者，可選擇應(yīng)用輔酶Q10治療。典型病例病史簡介患者男性，24歲，7年前體檢時發(fā)現(xiàn)有乙肝病毒（HBV）感染，曾應(yīng)用干擾素治療，但數(shù)月后因無法耐受藥物副作用而停藥。2007年10月，患者出現(xiàn)肝功能異常，開始服用拉米夫定。7個月后，肝功能恢復(fù)正常，HBVDNA最低降至2.34x103copies/ml。自2008年5月起，改用阿德福韋酯治療。10個月后復(fù)查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）44U/L，HBVDNA5x104copies/ml，改為替比夫定600mg/d治療。3個月后查肝功能恢復(fù)正常，HBVDNAV500copies/ml。2009年9月，患者復(fù)查CK〉300U/L（正常值38?174U/L）。2個月后，在打籃球等劇烈運(yùn)動時自覺無力，其后漸感覺爬樓梯時肢體無力。復(fù)查CK水平異常，未停藥。1個月后漸出現(xiàn)心慌，小跑20米后自覺心跳加速、無力，無法正常抬腿。其后漸有肌肉疼痛，活動時加重，有下肢水腫，下蹲后起立困難，但可走平路，腹部、胸部、背部及四肢近端肌肉無力，伴疼痛?；颊咦园l(fā)病后尿色無改變。2009年12月，患者于我院復(fù)查，ALT32.1U/L，AST64.7U/L，CK1614U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）30U/L（正常值V25U/L），乳酸脫氫酶（LDH）293U/L（正常值80?285U/L），a-羥丁酸脫氫酶（HBDH）322U/L（正常值74?182U/L），HBVDNAV500copies/ml。醫(yī)師考慮本例癥狀與應(yīng)用替比夫定有關(guān)，故改用拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療。20天后，患者肌痛、心慌癥狀未減輕，下肢水腫加重。查AST56.4U/L,CK1252U/L,CK-MB43U/L,LDH315U/L，HBDH385U/L,血電解質(zhì)及腎功能正常，血、尿、大便常規(guī)正常。患者以"肌痛原因待查、可疑橫紋肌溶解〃入住我院。體格檢查：神清，顱神經(jīng)（-），低頭轉(zhuǎn)頸無力，雙側(cè)三角肌、肱二頭肌肌力IV級，左側(cè)肱三頭肌肌力B級、右側(cè)IV級，雙側(cè)上肢遠(yuǎn)端肌力V級，雙側(cè)股四頭肌肌力B級，雙側(cè)下肢遠(yuǎn)端肌力IV級。四肢腱反射減弱，無明顯感覺障礙，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、股四頭肌及右側(cè)胸大肌有壓痛，全身肌肉無萎縮。雙側(cè)病理征（-）。血?dú)夥治觯簆H7.345，氧分壓（PO2）15.18kPa，二氧化碳分壓（PCO2）4.44kPa，氧飽和度98.3%，碳酸氫根濃度17.7mmol/L，剩余堿-7.0，考慮代謝性酸中毒、乳酸酸中毒可能性大。肌紅蛋白及肌鈣蛋白正常。心電圖提示為竇性心動過速，心率117次/分?；颊呓邮芾騽ㄟ蝗缀吐輧?nèi)酯）、輔酶Q10、維生素C、維生素B1、維生素B12、果糖二磷酸鈉治療，下肢水腫迅速消退，心率64?80次/分，心慌癥狀好轉(zhuǎn)。1周后，行左側(cè)肱三頭肌肌肉活檢，病理檢查見肌組織纖維變性、壞死、吞噬，有大量再生肌纖維，部分空泡化，部分肌纖維內(nèi)有嗜伊紅染色的胞漿體，符合壞死性肌病病理改變。病例分析患者曾應(yīng)用干擾素、拉米夫定和阿德福韋酯，均未達(dá)病毒學(xué)完全應(yīng)答。改用替比夫定后，HBVDNA降至檢測值下限，肝功能恢復(fù)正常。但治療8個月后出現(xiàn)肌痛和肌無力，CK〉正常值上限5倍，多處肌肉壓痛，肌力減退，無感覺異常和肌萎縮。左側(cè)肱三頭肌肌肉活檢診斷為壞死性肌病。停用替比夫定后CK水平漸降低，肌痛減輕，肌力漸恢復(fù)。因此，本例可確診為替比夫定所致壞死性肌炎。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在接受替比夫定治療2?4年的患者中，肌病或肌炎發(fā)生率為0.3%?0.9%。多數(shù)患者轉(zhuǎn)歸較好，停藥2?4周后CK水平明顯下降，癥狀改善，但處理不及時則可能進(jìn)展為橫紋肌溶解，出現(xiàn)乳酸酸中毒和腎衰竭。橫紋肌溶解是由于骨骼肌細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷和死亡導(dǎo)致的疾病?；颊呖捎袆×壹⊥?、肌肉壓痛、肌肉腫脹及肌無力，血清CK水平超過正常值上限10倍以上，有時可達(dá)正常值2000倍或更高。尿液呈紅褐色，尿肌紅蛋白〉1mg/L，常并發(fā)乳酸酸中毒和急性腎衰竭。本病預(yù)后差，患者病死率高。本例患者有輕度酸中毒，但肌紅蛋白和肌鈣蛋白水平正常，因此尚不能診斷為橫紋肌溶解。本例提示，在應(yīng)用替比夫定治療乙型肝炎的過程中，應(yīng)注意監(jiān)測患者CK水平，詢問其肌肉癥狀。如血清CK水平升高大于正常值上限5倍，且伴肌肉癥狀，則應(yīng)考慮替比夫定導(dǎo)致肌病的可能，須及時停藥或改變治療方案。鏈接對應(yīng)用克萊夫定后出現(xiàn)肌病的患者行肌活檢，發(fā)現(xiàn)明顯病理學(xué)改變。見《肝臟病學(xué)》［Hepatology2009,49(6):2080］。3.周圍神經(jīng)病■概述發(fā)病情況周圍神經(jīng)病主要發(fā)生于接受替比夫定與干擾素聯(lián)合治療的患者中，而在替比夫定單藥治療時較少見。目前亦有恩替卡韋致周圍神經(jīng)病的個案報道。GLOBE臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在2000例接受替比夫定單藥治療的患者中，共有5例發(fā)生周圍神經(jīng)病，占0.3%。但在一項關(guān)于替比夫定與聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合治療的臨床研究中，周圍神經(jīng)病的發(fā)生率高達(dá)16.7%。臨床特點(diǎn)藥物所致周圍神經(jīng)病可為單神經(jīng)損害，也可為多神經(jīng)損害；以感覺神經(jīng)損害為主，運(yùn)動神經(jīng)較少受累；周圍神經(jīng)病的累及部位多為四肢遠(yuǎn)端，也可影響口腔味覺。替比夫定與干擾素聯(lián)合治療不僅影響周圍神經(jīng)病發(fā)生率，亦影響其發(fā)生時間和預(yù)后。接受替比夫定單藥治療的患者可能在用藥4?25個月后發(fā)生周圍神經(jīng)病，平均14個月，而接受替比夫定與干擾素聯(lián)合治療的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病的時間是用藥2?6個月后，平均4.5個月，發(fā)生時間明顯早于替比夫定單藥治療患者。多數(shù)接受替比夫定單藥治療的患者在停藥后癥狀改善或消失，而在接受聯(lián)合治療的患者中，約半數(shù)在停藥后疾病仍持續(xù)發(fā)生，癥狀無改善，但尚無患者死亡的報告。應(yīng)用建議盡管關(guān)于替比夫定的臨床前體外研究未發(fā)現(xiàn)其線粒體毒性，但我國學(xué)者鄭日亮在2例替比夫定與聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)用導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的患者腓腸神經(jīng)活體組織檢查中發(fā)現(xiàn)了線粒體損害的證據(jù)，認(rèn)為上述2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能對線粒體有協(xié)同毒性作用。替比夫定與干擾素聯(lián)合應(yīng)用可使周圍神經(jīng)病的發(fā)生風(fēng)險升高，并使得疾病的嚴(yán)重程度加重。因此，在尚未獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持替比夫定與干擾素聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢和安全性前，目前不建議聯(lián)合應(yīng)用上述2種藥物。預(yù)防及治療在應(yīng)用替比夫定或其他核苷（酸）類似物治療期間，如患者出現(xiàn)手指麻木或感覺異常等癥狀，醫(yī)師應(yīng)能夠考慮到周圍神經(jīng)病的可能性，及時行神經(jīng)傳導(dǎo)速度、肌電圖等檢查，并注意與替比夫定相關(guān)肌病鑒別。患者一旦發(fā)生周圍神經(jīng)病須立即停藥，并重新選擇治療方案。對已發(fā)生周圍神經(jīng)病的患者可予以物理及針灸治療，口服維生素B12、維生素B1或輔酶Q10，亦有關(guān)于應(yīng)用左旋肉堿或神經(jīng)生長因子治療的報告?！龅湫筒±∈泛喗榛颊吲?1歲，因"雙足感覺異常1個月〃于2009年4月23日就診?；颊?006年4月查體發(fā)現(xiàn)HBsAg（+），HBeAg（+），乙肝病毒（HBV）DNA3.59x105copies/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）74U/L，接受替比夫定（600mgqd）、護(hù)肝寧片（4片tid）和甘草酸二銨腸溶膠囊（150mgtid）治療。10個月后肝功能恢復(fù)正常，HBVDNA降至1.86x103copies/ml，停用護(hù)肝寧片和甘草酸二銨腸溶膠囊，繼續(xù)服用替比夫定。2007年8月復(fù)查