清洗驗證簡介

清洗驗證簡介涉及的主題清洗驗證的簡介驗證vs確認清洗驗證的前提條件最初的評估階段清洗劑的使用產(chǎn)品矩陣接受限度的計算目測潔凈，干燥與無嗅樣品的采集變更控制&回顧清洗驗證簡介“清洗驗證是用書面證據(jù)證明批準的清洗規(guī)程可以對設備進行有效的清洗并使清洗后的設備適用于產(chǎn)品的制造或包裝”

王寶藝清洗驗證的要求GMP的要求以防止交叉污染良好的商業(yè)習慣公司政策的要求:

“必須對被確認為對產(chǎn)品質(zhì)量具有影響的清洗規(guī)程進行驗證”中國法規(guī)部門的要求王寶藝驗證vs確認清洗確認

=

“在個別情況下證明某個清洗操作可以符合事先設定的接受標準的過程”

清洗確認可以在以下情況下使用

(例如):新產(chǎn)品引入臨床試制樣品的制造清洗規(guī)程的開發(fā)制造頻率極低的產(chǎn)品日常使用的清洗規(guī)程必須經(jīng)過驗證王寶藝清洗不充分的風險/

污染患者/顧客的安全客戶投訴外部法規(guī)的指責內(nèi)部審計官的指責王寶藝對于非藥用產(chǎn)品:法規(guī)關于清洗驗證的要求相對較低通常來講不會對顧客造成嚴重的傷害但是–仍然存在顧客投訴的鳳險清洗規(guī)程仍然需要進行驗證，但是清洗驗證的接受限度可以根據(jù)正規(guī)的危害&風險分析的結(jié)果進行設定側(cè)重于可能影響感官的產(chǎn)品污染以及可能的微生物對產(chǎn)品造成的破壞王寶藝清洗驗證的前提條件王寶藝清洗驗證的前提條件健康&安全

-對于所有的產(chǎn)品及清洗劑是否具有相應的健康與安全數(shù)據(jù)?

-是否對清洗操作進行了評估設備&設施的設計

-設計是否易于清洗與檢查

-是否對自動系統(tǒng)進行了確認(e.g.在線清洗系統(tǒng))清洗規(guī)程的開發(fā)

-清洗規(guī)程是否全面，一致，詳盡，準確并且經(jīng)過批準-是否定期對清洗規(guī)程進行回顧？王寶藝最初的評估階段應盡早準備清洗驗證主計劃并批準必須確定清洗驗證的范圍與目的并書面進行記錄考慮所需要進行清洗驗證的水平開始最初的數(shù)據(jù)收集王寶藝設備的評估王寶藝設備的評估將設備/部件按下述情情況進行分類類:接觸產(chǎn)品-應該在清洗驗驗證中進行確確認不接觸產(chǎn)品-一般無需在清清洗驗證中進進行確認偶爾接觸產(chǎn)品品–應該在清洗驗驗證確認該類類設備/部件為“目目測潔凈，干干燥并且無嗅嗅”.關于是否某個個產(chǎn)品/部件是否包含含在清洗驗證證中應該在理理論依據(jù)的章章節(jié)進行書面面的記錄。王寶藝設備的評估將產(chǎn)品接觸及及偶爾接觸產(chǎn)產(chǎn)品的設備/部件按下述方方式分類:一次性使用,一次性使用的的部件(e.g.小桶的襯墊,某些過濾器)某個產(chǎn)品專用用部件(e.g.壓片機的沖子子，震蕩篩的的篩網(wǎng))多個產(chǎn)品公用的部件每個部件的分分類必須注明明原因并進行行詳細的記錄錄王寶藝產(chǎn)品的評估王寶藝產(chǎn)品的的評估估對所有有相關關的產(chǎn)產(chǎn)品獲獲得如如下的的信息息:活性成成分批量標準日日劑量量毒性溶解性性生產(chǎn)量量暴露劑劑量王寶藝藝產(chǎn)品的的評估估產(chǎn)品的的輔料料是否否對清清洗規(guī)規(guī)程產(chǎn)產(chǎn)生不不利的的影響響?阻止設設備表表面變變濕粘在設設備表表面顏色，，香味味或其其他氣氣味不溶解解王寶藝藝清洗規(guī)規(guī)程的的評估估王寶藝藝清洗規(guī)規(guī)程的的評估估是否包包括了了所有有的設設備/清洗操操作?清洗操操作是是手動動還是是自動動的(是否具具有在在線清清洗系系統(tǒng))?清洗規(guī)規(guī)程是是否足足夠詳詳細以以便可可以進進行持持續(xù)一一致的的操作作？是否規(guī)規(guī)定了了干燥燥的方方法以以及干干燥方方法是是否正正確?標準操操作規(guī)規(guī)程是是否規(guī)規(guī)定了了需要要檢查查與記記錄的的信息息?清洗規(guī)規(guī)程是是否包包括了了狀態(tài)態(tài)標識識的要要求?是否詳詳細描描述了了在完完成檢檢查后后如何何確保保存儲儲是安安全的的？王寶藝藝清洗劑劑的使使用如果有有任何何可能能–不要使使用清清洗劑劑!!由于需需要對對清洗洗劑的的殘留留進行行驗證證，因因此清清洗劑劑的使使用引引入了了復雜雜及潛潛在的的問題題需要完完全的的信息息(e.g.健康與與安全全數(shù)據(jù)據(jù)以及及分析析方法法)以確保?？梢砸酝瓿沙汕逑聪磩垰埩舻牡尿炞C證在某些些情況況下，，清洗洗劑測測定的的分析析方法法驗證證需要要非常常專業(yè)業(yè)的知知識與與人力力物力力王寶藝藝清洗驗驗證的的矩陣陣設計計王寶藝藝清洗驗驗證的的矩陣陣設計計適用于于特定定的設設施與與設備備可能會會減少少清洗洗驗證證的工工作進行矩矩陣設設計需需要具具有公公用的的設備備及共共用的的清洗洗方法法最差條條件/標記產(chǎn)產(chǎn)品的的選擇擇必須須在““依據(jù)據(jù)”章章節(jié)中中進行行解釋釋與判判定王寶藝藝清洗驗驗證的的矩陣陣設計計進行選選擇時時需要要考慮慮的因因素(舉例)毒性劑量在清洗洗溶劑劑中的的溶解解性已知難難于進進行清清洗接受限限度產(chǎn)品含含有顏顏色，，香味味或其其他的的味道道生產(chǎn)的的產(chǎn)量量活性成成分的的濃度度王寶藝藝標記產(chǎn)產(chǎn)品的的選擇擇產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產(chǎn)量A2mga3%10ug/cm3易溶無無10%A8mga6%10ug/cm3易溶無無5%A15mga8%10ug/cm3易溶無無5%B10mgb8%40ug/cm3溶解無無20%C40mgc25%50ug/cm3溶解無無25%D20mgd10%50ug/cm3微溶有有20%D50mgd30%50ug/cm3微溶有有15%王寶藝藝標記產(chǎn)產(chǎn)品選選擇的的依據(jù)據(jù)從活性性成分分的毒毒性來來講，，a的毒性性最大大，其其他依依次為為b,c,d.從溶解解性方方面來來講，，產(chǎn)品品D20mg與D50mg屬于微微溶。。除產(chǎn)品品D20mg與D50mg外其他他均沒沒有已已知的的清洗洗問題題。除產(chǎn)品品D20mg與D50mg外，其其他產(chǎn)產(chǎn)品均均沒有有顏色色及氣氣味的的問題題。A15mg與D50mg為相同同的活活性成成分中中，活活性成成分百百分含含量最最高的的。基于上上述理理由A15mg與D20mg被確定定為清清洗驗驗證的的標記記產(chǎn)品品。王寶藝藝清洗驗驗證與與接受受限度度.目前，，法規(guī)規(guī)部門門沒有有針對對清洗洗驗證證的接接受限限度給給出任任何明明確的的規(guī)定定。但是，，我們們必須須確保保...清洗驗驗證必必須是是合理理并且且正式式記錄錄的過過程。。清洗驗驗證必必須按按照確確定的的標準準操作作規(guī)程程進行行接受限限度必必須在在清洗洗驗證證開始始前確確定清洗驗驗證應應適用用于所所有生生產(chǎn)的的產(chǎn)品品及中中國的的法規(guī)規(guī)要求求清洗驗驗證的的策略略及接接受限限度需需要在在“依依據(jù)””章節(jié)節(jié)中進進行陳陳述（（清洗洗驗證證的主主計劃劃）王寶藝藝清洗驗驗證的的方法法–需要考考慮的的重點點連批的的長度度–生產(chǎn)的的時間間,活性成成分的的總量量,生產(chǎn)的的批次次?產(chǎn)品接接觸部部分與與偶爾爾產(chǎn)品品接觸觸部分分需要確確定清清洗驗驗證進進行的的次數(shù)數(shù)在依據(jù)據(jù)中應應考慮慮微生生物測測試的的信息息，但但對于于非無無菌生生產(chǎn)而而言，，微生生物測測試通通常包包含在在日常常的監(jiān)監(jiān)測。。王寶藝藝擦拭取取樣點點的選選擇不可能能對所所有的的產(chǎn)品品公用用表面面進行行擦拭拭，因因此必必須確確定具具有代代表性性的擦擦拭取取樣點點。擦拭取取樣點點可能能會因因為設設備的的復雜雜程度度及尺尺寸大大小而而變化化擦拭取取樣點點必須須涉及及高的的風險險位置置(eg備料,閥門,“已知難難以清清洗的的位置置”)在取樣樣方案案中使使用圖圖表或或照片片以便便清洗洗了解解擦拭拭取樣樣點的的位置置王寶藝藝清洗驗驗證接接受限限度的的計算算王寶藝藝清洗驗驗證接接受限限度的的計算算在確定定清洗洗驗證證的接接收限限度時時，通通常需需要按按照如如下三三種方方法進進行判判定：：目測潔潔凈，，干燥燥，無無嗅1/1000治療劑劑量10ppm按照上上述方方法計計算后后，選選擇最最低的的限度度作為為清洗洗驗證證的接接受限限度王寶藝藝目測潔潔凈，，干燥燥&無嗅限限度度.在每個個清洗洗驗證證的方方案中中都必必須包包括該該接受受限度度在每次次清洗洗完成成后以以及每每次連連批之之前都都必須須進行行檢查查并對對檢查查結(jié)果果進行行記錄錄在考慮慮活性性成分分的同同時必必須同同時考考慮輔輔料及及清洗洗劑的的目測測檢查查目測檢檢查時時應鬧鬧擴地地面，，墻面面積天天花板板等應該作作為清清洗驗驗證接接受限限度的的第一一個接接受標標準注意:在進行行無嗅嗅檢查查時考考慮到到產(chǎn)品品的安安全問問題王寶藝藝殘留限限度的的計算算進行接接受限限度計計算需需要獲獲得的的信息息：MTDa=清洗前前產(chǎn)品品最小小每日日給藥藥劑量量中的的活性性成分分含量量Nb=清洗后后產(chǎn)品品的批批量MDDb=清洗后后產(chǎn)品品的最最大日日給藥藥劑量量的活活性成成分含含量Sb=清洗后后產(chǎn)品品活性性成分分含量量的百百分比比(%w/w)公用設設備接接觸產(chǎn)產(chǎn)品的的表面面積王寶藝藝殘留限限度的的計算算確定并并記錄錄所有有相關關產(chǎn)品品的最小每每日給給藥劑劑量中中的活活性成成分含含量確定并并記錄錄所有有相關關產(chǎn)品品的最大每每日給給藥劑劑量中中的活活性成成分含含量確定并并記錄錄所有有相關關產(chǎn)品品的批批量確定并并記錄錄公用用設備備的信信息確定并并記錄錄公用用設備備的產(chǎn)產(chǎn)品接接觸面面積確定并并記錄錄公用用設備備產(chǎn)品品接觸觸面積積的總總和王寶藝藝殘留限限度的的計算算采取最最差的的條件件對公公用面面積進進行計計算采用最最差的的條件件進行行計算算以便便于進進行計計算（（例如如，采采用最最大容容器的的面積積）接觸面面積的的計算算無需需絕對對準確確進行產(chǎn)產(chǎn)品接接觸面面積的的計算算的結(jié)結(jié)果必必須在在正式式批準準的文文件中中記錄錄以便便可以以在清清洗驗驗證主主計劃劃中作作為參參考在安裝裝確認認中對對產(chǎn)品品接觸觸的表表面積積進行行計算算，包包括計計算的的方法法與結(jié)結(jié)果。。王寶藝藝假設（（需要要在依依據(jù)中中進行行記錄錄）上批產(chǎn)產(chǎn)品的的殘留留在所所有的的公用用設備備上是是均勻勻分布布的清洗前前產(chǎn)品品的殘殘留100%會轉(zhuǎn)移移到隨隨后生生產(chǎn)的的第1批產(chǎn)品品中清洗前前產(chǎn)品品的殘殘留在在隨后后生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品中中是完完全均均勻分分布的的王寶藝藝殘留限限度的的計算算產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量

MTD最大日劑量

MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg王寶藝藝千分之之一殘殘留限限度的的計算算按如下下公式式對產(chǎn)產(chǎn)品之之間的的最大大總體體攜帶帶殘留留限度度進行行計算算王寶藝藝千分之之一殘殘留限限度的的計算算ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前前產(chǎn)品品清洗后后產(chǎn)品品王寶藝藝10ppm殘留限限度的的計算算按如下下公式式對產(chǎn)產(chǎn)品之之間的的最大大總體體攜帶帶殘留留限度度進行行計算算王寶藝藝10ppm限度的的計算算ABCAN/A500mg2500mgB1000mgN/A2500mgC1000mg500mgN/A清洗前前產(chǎn)品品清洗后后產(chǎn)品品王寶藝藝限度的的計算算根據(jù)2種計算算方法法得出出產(chǎn)品品之間間的最最大總總體攜攜帶限限度ABCAN/A300mg267mgB1000mgN/A667mgC1000mg500mgN/A清洗前前產(chǎn)品品清洗后后產(chǎn)品品王寶藝藝殘留限限度的的計算算產(chǎn)品之之間公公用設設備表表面積積產(chǎn)品名稱公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2王寶藝藝殘留限限度的的計算算按擦拭拭面積積為100cm2，計算算每個個棉簽簽的殘殘留限限度ABCAN/A150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2N/A667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2N/A清洗前前產(chǎn)品品清洗后后產(chǎn)品品王寶藝藝清洗驗驗證樣樣品的的采集集清洗驗驗證的的樣品品包括括:目測潔潔凈、、無嗅嗅、干干燥擦拭沖洗水水樣清洗洗完完成成后后空空白白樣樣品品的的制制造造最容容易易被被接接受受的的清清洗洗驗驗證證樣樣品品采采集集方方法法是是擦擦拭拭取取樣樣王寶寶藝藝清洗洗驗驗證證樣樣品品的的采采集集必須須對對測測試試使使用用的的分分析析方方法法的的回回收收率率進進行行評評估估對取取樣樣人人員員的的培培訓訓應應該該與與對對回回收收率率的的評評估估相相對對照照某些些方方法法與與擦擦拭拭表表面面可可能能不不可可以以同同時時適適用用(eg對布布袋袋過過濾濾器器表表面面進進行行擦擦拭拭)應該該考考慮慮溶溶劑劑的的回回收收率率王寶藝分析測試試方法在清洗驗驗證開始始之前，，分析方方法必須須經(jīng)過驗驗證并且且對分析析人員進進行培訓訓。分析方法法必須足足夠靈敏敏以證明明清洗驗驗證的樣樣品符合合接受標標準必須對分分析方法法及取樣樣方法的的回收率率進行測測定應該對所所使用的的分析方方法的范范圍、線線性、定定量限、、檢出限限、回收收率、樣樣品溶液液及標準準溶液的的穩(wěn)定性性進行確確認。王寶藝清洗驗證證的維護護在清洗驗驗證完成成之后，，清洗規(guī)規(guī)程需要要遵循變變更控制制的流程程及進行行日常的的監(jiān)控關于產(chǎn)品品，設備備及規(guī)程程的任何何變更必須遵循變更更控制流流程對變變更對驗驗證狀態(tài)態(tài)的影響響進行評評估。評估清洗洗驗證是是否持續(xù)續(xù)地符合合集團及及中國法法規(guī)的標標準（某某些更新新的要求求）對清洗驗驗證的回回顧進行行書面記記錄以確確認清洗洗操作仍仍然處于于驗證的的狀態(tài)清洗驗證證回顧的的頻率由由各個工工廠自主主決定（（一般的的回顧頻頻率為>1年或者<每3年)王寶藝清洗驗證證的維護護應對所有有變更的的累計效效應進行行評估對所有的的產(chǎn)品矩矩陣進行行回顧以以確保信信息是更更新的對日常監(jiān)監(jiān)控的規(guī)規(guī)程進行行回顧，，評估日日常測試試的結(jié)果果作為清洗洗