真菌感染的高危因素

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ICU真菌感染的高危因素ICU抗真菌治療

要預(yù)見，不要遇見！有真菌感染的患者往往有相關(guān)高危因素有相關(guān)高危因素的患者不一定都得真菌感染主要內(nèi)容一、ICU真菌的流行病學(xué)特點二、真菌感染的高危因素三、真菌感染的影像學(xué)考慮TortoranoAMetal.Mycoses.2011,55:73–79.27家意大利醫(yī)院的38個ICUs384例真菌感染(318例侵襲性念珠菌感染；63例霉菌感染；3例隱球菌感染)霉菌：曲霉感染57例毛霉菌感染4例鐮刀菌感染1例木霉菌感染1例

ICU真菌感染病原分布念珠菌和曲霉的感染部位不盡相同TortoranoAMetal.Mycoses.2011,55:73–79.念珠菌：以血流感染為主血流感染：86.8%其他無菌部位*：13.2%*包括：腹腔感染29例；胸腔感染6例；腦脊液1例；血液置管7例；人工血管2例；曲霉：以呼吸系統(tǒng)感染為主呼吸系統(tǒng)：74.5%其他*：25.5%*包括：血清GM反復(fù)陽性14例；聚焦呼吸系統(tǒng)，曲霉比例接近90%TortoranoAMetal.Mycoses.2011,55:73–79.共計6例患者胸腔見念珠菌感染。41例患者呼吸道相關(guān)檢測為曲霉感染：7例來自肺部活檢或尸檢14例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液分離出曲霉且直接鏡檢存在菌絲17例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液分離出曲霉且GM陽性3例支氣管肺泡灌洗液GM反復(fù)陽性胸腔及呼吸系統(tǒng)未見隱球菌感染*原文未對木霉、毛霉、鐮刀菌感染部位進(jìn)行描述肺部多曲霉，曲霉多在肺BadieePetal.EurJInternMed.2011Dec;22(6):611-5.1310例患者870例患者進(jìn)行分析76例抗生素治療96h仍高燒不退17例確診或臨床診斷IFI6例IC11例IA1例食管1例腹腔2例腦2例不定(血培養(yǎng))3例腦7例肺1例竇550例念珠菌定植

AURORA流行病學(xué)調(diào)查MontagnaMTetal.Infection.2013Jun;41(3):645-53.特征酵母感染,n=92霉菌感染,n=13COPD66糖尿病115血液腫瘤05實體腫瘤143手術(shù)332內(nèi)科3310創(chuàng)傷261一項意大利的2007-2008年間的流行病學(xué)調(diào)查納入16家醫(yī)院的18間ICU的5561名患共計105例發(fā)生IFIAURORA流行病學(xué)調(diào)查ICU曲霉感染率高達(dá)11%，肺部感染以曲霉為主MontagnaMTetal.Infection.2013Jun;41(3):645-53.總體（n=105）肺部（n=12）近年ICU中，非白念感染比例升高

China-SCAN流調(diào)顯示非白念占60%以上一項歷時18個月（2009年11月-2011年4月）的中國67間ICU納入96,060名患者的多中心前瞻性觀察研究，共計306名發(fā)生侵襲性念珠菌感染(ICI)。從其中244名ICI患者中分離出389株念球菌菌株。其中白念占40.1%，非白念比例已接近60%，其中近平滑比例最大21.2%。

LiuWetal.JAntimicrobChemother.2014Jan;69(1):162-7.近平滑念珠菌感染的高危因素腸外營養(yǎng)與高營養(yǎng)、血管內(nèi)插管主要內(nèi)容一、ICU真菌的流行病學(xué)特點二、真菌感染的高危因素三、真菌感染的影像學(xué)考慮真菌感染3層次診斷擬診高危因素臨床表現(xiàn)臨床診斷擬診微生物學(xué)依據(jù)確診

組織學(xué)依據(jù)病原學(xué)依據(jù)

臨床鑒別診斷高危因素對該患者的強(qiáng)度是否為本病的臨床表現(xiàn)

（包括影像學(xué)表現(xiàn)）

微生物學(xué)依據(jù)的判別標(biāo)本的意義

定性與定量GM界值與價值

組織病理的判別形態(tài)學(xué)（組織與病原）

特染培養(yǎng)真菌感染的診斷免疫受損基礎(chǔ)疾病診療措施綜合考慮

高危因素新認(rèn)識：針對具體患者其強(qiáng)度如何？1.免疫受損因素

發(fā)病前60d內(nèi)，外周血NEUT＜0.5×109/L且持續(xù)10d以上

發(fā)病時正在接受或發(fā)病前90d內(nèi)接受過免疫抑制劑治療

發(fā)病時接受糖皮質(zhì)激素治療超過3周，且平均劑量超過(強(qiáng)的松)0.3mg.kg-1.day-1

異基因造血干細(xì)胞移植后

實體器官移植后

惡性血液病

獲得性免疫缺陷綜合癥(SLE)

遺傳性免疫缺陷病國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——侵襲性真菌感染診斷（討論稿）

導(dǎo)致的感染曲＞念或曲＋念2.有關(guān)基礎(chǔ)疾病

惡性實體腫瘤，尤其是晚期合并惡液質(zhì)

結(jié)構(gòu)性肺?。ㄖU(kuò)、肺囊腫、囊性肺纖維化等）

肺結(jié)核空洞

壞死性血管炎伴肺內(nèi)空洞形成或鼻竇受累

COPD

腸屏障損害

糖尿病，尤其合并酮癥酸中毒

嚴(yán)重?zé)齻騽?chuàng)傷

肝硬化

嚴(yán)重營養(yǎng)不良

腦血管病合并吞咽功能障礙國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——侵襲性真菌感染診斷（討論稿）導(dǎo)致的感染白念、非白念、

曲霉菌3.有關(guān)診療措施

留置血管內(nèi)導(dǎo)管（≥2周）

血液凈化治療（≥2周）

氣管切開或插管超過2周

連續(xù)機(jī)械通氣超過1周

植入人工假體

持續(xù)廣譜抗生素治療超過2周

有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)或急診再次腹腔手術(shù)

全胃腸外營養(yǎng)（≥2周）

留置尿管

留置膽道T管或漿膜腔引流管

留置顱腦引流管國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——侵襲性真菌感染診斷（討論稿）如果無1、2因素的存在導(dǎo)致的感染幾乎全是念

包括非白念2.有關(guān)基礎(chǔ)疾病

COPD3.有關(guān)診療措施連續(xù)機(jī)械通氣超過1周持續(xù)廣譜抗生素治療超過2周免疫受損因素發(fā)病時接受糖皮質(zhì)激素治療超過3周，且平均劑量超過(強(qiáng)的松)0.3mg.kg-1.day-1國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——侵襲性真菌感染診斷（討論稿）

當(dāng)多種因素存在時，寧可高套不低套。舉例如下

1+3需考慮曲霉

2+3需考慮曲霉ICU抗真菌需要考慮基礎(chǔ)疾病及其嚴(yán)重程度肺曲霉菌病基本出現(xiàn)在基礎(chǔ)疾病影響宿主免疫功

能的患者中，患者病情多較危重或感染較嚴(yán)重曲霉感染的主要宿主因素TortoranoAMetal.Mycoses.2011,55:73–79.曲霉感染的宿主因素患者數(shù)(n=57)類固醇治療25自身免疫疾病9COPD6血液腫瘤6實體腫瘤5實體器官移植4激素誘導(dǎo)的免疫抑制，抑制免疫細(xì)胞的功能20在患者吸入孢子后，糖皮質(zhì)激素會減弱吞噬細(xì)胞的聚集，和其他免疫細(xì)胞對病原微生物的清除功能。10.ClinicalMicrobiologyReviews，July2009，p.447-465分生孢子吸入曲菌孢子孢子附著于基底膜上激素的作用抑制吞噬細(xì)胞的吞噬中性粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)下曲菌的過度生長糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用增加IPA風(fēng)險2.CamusetJ,etal.Chest2007;131:1435-1441.11.ChronicRespiratoryDisease2005;12(4):199-204Muquim等人認(rèn)為80mg/day是影響COPD患者IPA發(fā)生的閾值時間數(shù)量/個潑尼松日治療劑量/mg0246810120-9mg10-19mg20-29mg30-29mg40-49mg50-59mg60-69mg70-79mg80-89mg90-99mg100-109mg110-120mg曲菌感染對照非曲菌感染對照IPA事件53例COPD合并IPA的獨(dú)立危險因素53例患者平均生存率28.3%,無IPA的COPD平均生存率75.2%

五項獨(dú)立因素(相關(guān)系數(shù)0.925,P<0.001)慢性心衰入住ICU入院前3個月內(nèi)使用廣譜抗生素

入院前3個月內(nèi)使用激素累積劑量>700mg(相當(dāng)強(qiáng)地松量)或從入院到檢出曲霉菌使用激素累積劑量.GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.Clin

MicrobiolInfect2010IPA（以COPD患者為例）的臨床表現(xiàn)

及影像學(xué)特征不具有特異性主要表現(xiàn)為抗生素治療失敗的肺炎同時呼吸困難癥狀加重（通常發(fā)生在呼吸系統(tǒng)癥狀初步緩解之后發(fā)作）、明顯的氣道痙攣（激素治療無效）發(fā)熱（38.5）、胸痛、咯血較血液系統(tǒng)疾病患者少見氣道分泌物真菌分離陽性的臨床意義

-曲霉菌IPA概率（%）來源浙大醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科沈毅宏教授氣道分泌物真菌分離陽性的臨床意義

-曲霉菌●提示感染可能，不能簡單視之為無意義，需要進(jìn)一步的仔細(xì)檢查、評估●診斷意義取決于基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度●連續(xù)多次陽性診斷意義較單次陽性大●提示預(yù)后不良，死亡率增高●必要時是立即啟動治療危重患者氣道分泌物曲霉分離陽性分析高危因素分析相關(guān)癥狀重復(fù)培養(yǎng)陽性分析影像學(xué)表現(xiàn)初步確立診斷繼續(xù)尋求證據(jù)開始治療仔細(xì)觀察1、傳統(tǒng)免疫抑制宿主2、激素、化療、免疫抑制劑使用史3、慢性腎病4、慢性肝病/肝硬化5、控制不佳的DM6、結(jié)構(gòu)性肺?。篊OPD、CF、支擴(kuò)1、氣道感染表現(xiàn)2、對現(xiàn)有治療的反應(yīng)3、疾病發(fā)展方向多發(fā)病灶多形病灶抗細(xì)菌治療無效的滲出實變原發(fā)性免疫缺陷疾病造血干細(xì)胞移植患者實體器官移植受體血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療實體腫瘤放/化療慢性腎臟疾病/肝功能衰竭風(fēng)濕病患者抗體缺陷（如IgG缺乏，CD4+缺乏等）T細(xì)胞缺乏（如原發(fā)性CD4T細(xì)胞功能缺陷）補(bǔ)體缺陷/吞噬細(xì)胞功能缺陷（慢性肉芽腫??；白細(xì)胞粘附缺損）血液腫瘤或免疫缺陷性疾病抑制前反復(fù)化療CTX和TBI的移植前應(yīng)用抗排異與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用免疫抑制的應(yīng)用代謝異常是血糖的增高免疫調(diào)節(jié)下的病毒感染加重免疫系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)中性粒細(xì)胞功能的缺陷中心粒細(xì)胞生成的缺乏體液免疫的缺陷內(nèi)毒素激發(fā)的白細(xì)胞趨化功能降低補(bǔ)體成分的缺乏免疫抑制劑的長期應(yīng)用T細(xì)胞與B細(xì)胞數(shù)量和功能的缺乏腎小球疾病的吞噬細(xì)胞功能的缺乏透析導(dǎo)致的營養(yǎng)物質(zhì)的丟失屏障防御破壞吞噬細(xì)胞功能缺陷或粒細(xì)胞減少體液免疫缺陷細(xì)胞介導(dǎo)免疫缺陷ICU中的免疫抑制：治療因素和基礎(chǔ)疾病重癥膿毒癥患者是否能夠納入免疫抑制患者人群？(A)Spleensfrompatientswithorwithoutsepsiswereobtainedbyrapidpost-mortemsamplingandimmunostainedforCD4,orCD8Tcells.Aninvestigatorblindedtosampleidentityexaminedtheslides.CD4andCD8Tcellsarebrownincolour(400×magnification).(B)CD4andCD8Tcellsaredecreasedinpatientswithsepsisrelativetocontrolpatientswithoutsepsis.CellcountsforCD4andCD8Tcellsobtainedbycountingthenumberofcellsorfieldinperiarteriolarlymphoidsheaths.N=12LancetInfectDis2013;13:260–68許多患者的IA感染往往繼發(fā)于膿毒癥，這很可能是由于所謂的“免疫麻痹”所導(dǎo)致。主要內(nèi)容一、ICU真菌的流行病學(xué)特點二、真菌感染的高危因素三、真菌感染的影像學(xué)考慮

肺部真菌感染癥狀、體征常無特征性，可有以下臨床表現(xiàn)1.全身感染表現(xiàn)：發(fā)熱、畏寒、頭痛、流涕、關(guān)節(jié)痛、肌痛等2.隱匿性感染：無明顯的癥狀和體征，可自愈3.肺部及X線表現(xiàn)：①支氣管炎型：咳嗽、咳痰、白色拉絲粘稠痰、啰音②肺炎型：發(fā)熱、呼吸困難、實變體征③肺膿腫和膿胸：馳張熱、咯粘液膿性痰

④腫瘤樣表現(xiàn)：酷似周圍型肺癌⑤其它：可引起彌漫性肺間質(zhì)性病變，或類似結(jié)節(jié)病表現(xiàn)臨床表現(xiàn)新認(rèn)識：針對具體患者其意義有多大？

肺曲霉病影像表現(xiàn)新認(rèn)識特征性影像表現(xiàn)AircrescentsignBallholesignHalosign：基于HRCT的表現(xiàn)InfectDisClinNAm2002;16:875-894MedicalMycology,2005；43,S147-S154JThoracImaging2007;22:160–165有一定提示意義的影像表現(xiàn)空洞結(jié)節(jié)肺梗死樣楔形實變影中心性支擴(kuò)伴粘液栓形成多發(fā)團(tuán)片影其他非特征性表現(xiàn)普通實變片狀浸潤影

HalosignKuhlman首次在急性白血病IPA患者的CT檢測中描述暈輪征，并正

式發(fā)表于1996年：暈輪—結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)（圖A）從病理學(xué)的角度，暈輪征為肺梗死而被肺泡出血所包圍區(qū)（圖B）ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155AB

Halosign的診斷意義存在halosign是否可以診斷IPA？為何halosign在不同研究報道中發(fā)現(xiàn)的頻率差異明顯？

血液系統(tǒng)腫瘤25%~95%

干細(xì)胞移植47%~75%ICU

2.5%?ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155檢查時機(jī)-早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高Caillot

考察了25例粒缺、惡性血液病及IPA患者的肺CT：暈輪征在第0、3、7及14天出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、22%和19%。另一項40例的研究表明：暈輪征在第1、4、8、

和16天的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、37%和18%