四氟亞胺工藝規(guī)程2

湖南九典制藥有限公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)PAGEPAGE11文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼新訂：1替代：共頁編制部門五車間審核部門生產(chǎn)部批準(zhǔn)人編制人審核人批準(zhǔn)日期制定日期審核日期生效日期分發(fā)部門生產(chǎn)部、質(zhì)管部、五車間、存檔文件修訂記錄修訂內(nèi)容修訂原因1.藥品產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品1.1藥品名稱：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯1.2英文名稱：2,4,5-Trifluoro-3-methoxybenzoylchloride1.3拼音名稱：2,4,5-sanfu-3-jiayangjibenjiaxianlv1.4化學(xué)名稱：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯1.5分子結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量：C8H4ClF3O2224.562.產(chǎn)品概述【性狀】本品為無色或淡黃色液體，密度1.472g/mLat25oC,閃點126oC?！景b】【有效期】【貯藏】遮光，密封保存。3、原輔材料、包裝材料技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)3.1原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.1.1四氯苯酐：分子式C4H5N3O2，分子量285.9，性質(zhì)：白色結(jié)晶體或粉末。熔點：255～257℃3.1.2一甲胺(40%)：分子式分子量31.1,沸點：49.4℃，本品有毒，當(dāng)皮膚接觸后應(yīng)用大量的水沖洗；眼睛濺入本品，應(yīng)用流水沖洗15min；如吸入本品，應(yīng)立即移至新鮮空氣處，飲3～4杯開水使之嘔吐。操作時應(yīng)穿戴防護用品。文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3.1.3二甲基亞砜：分子式C2H6SO，分子量78.1，熔點：18℃，沸點：189℃，水分小于3.1.4無水氟化鉀：分子式KF,分子量58.10，白色粉末，含量大于99%,水分小于0.2%，PH值在7～3.1.5濃硫酸：無色透明油狀液體。能以任意比例與水混合，并放出大量的熱。化學(xué)性質(zhì)活潑，幾乎與所有金屬、氧化物、氫氧化物反應(yīng)生成硫酸鹽。具有極強的吸水性和氧化性，能使棉布、紙張、木材等碳水化合物脫水碳化接觸人體能引起嚴重的燒傷。相對密度1.8365g／cm3.1.6硫酸二甲酯：無色或微黃色、略有蔥頭氣味的油狀可燃性液體，含量大于3.1.7氯化亞砜：分子量118.97，無色或微黃色透明液體，含量大于99%，沸程：75～3.1.8液堿：溶液為無色液體，水溶液呈強堿性，與酸中和，與鋅、鋁等作用生成鹽放出氫氣，常溫下氫氧化鈉對銅、鐵腐蝕小，對生鐵則更小，濃堿能腐蝕紫銅，但對鎳、銀等金屬無腐蝕，水溶液對玻璃、陶瓷等均有腐蝕作用生成硅酸鈉。本品有強烈刺激和腐蝕性，粉塵刺激眼和呼吸道，腐蝕鼻中隔，皮膚和眼直接接觸可引起灼傷，誤服可造成消化道灼傷，粘膜糜爛、出血和休克。4、化學(xué)反應(yīng)過程、生產(chǎn)流程圖和工藝過程4.1化學(xué)反應(yīng)式文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼4.2生產(chǎn)工藝流程圖文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼4.3生產(chǎn)設(shè)備流程圖5、工藝過程5.12,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制備5.1.1中間體Ⅰ（在反應(yīng)罐(編號：9-01-00或9-03-00)中分兩次抽入二甲基亞砜872.0Kg和水872.0Kg(或使用回收母液，水分在50%左右)，啟動攪拌，打開反應(yīng)罐(編號：9-01-00或9-03-00)入孔蓋，加入四氯苯酐436.0kg，投好后蓋緊入孔蓋，攪拌10min。打開一甲胺計量罐(9-01-03)真空閥和是液下泵還是真空進料閥，關(guān)閉放空閥，抽取40%一甲胺124.6kg入一甲胺計量罐，然后打開反應(yīng)罐(編號：9-01-00或9-03-00)上一甲胺進料閥，控制溫度在35oC沒有下限嗎？以下，滴加(40%)一甲胺(約0.5～1h)。加完后，開蒸汽慢慢升溫(約0.5h)至85oC關(guān)蒸汽？保溫是液下泵還是真空沒有下限嗎？關(guān)蒸汽？文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼2h，然后再控制在1h～1.5h內(nèi)升溫通蒸汽？至110oC,保溫10h，取樣分析，如產(chǎn)品含量大于98.5%,原料什么原料？含量小于1.0%，開冷卻水冷卻至80oC。關(guān)反應(yīng)罐(9-02-00)的放空閥，開真空閥和進料閥，把反應(yīng)液抽入反應(yīng)罐(9-02-00)中，通冷凍鹽水降溫溫度是多少，析晶時間析晶，繼續(xù)冷卻至25oC，9-02-00離心快干時再用水漂洗兩次，母液放入離心機受槽回收套用。產(chǎn)品放入真空耙式干燥機(9-54-00)中，控制溫度85～90℃，真空度-0.09Mpa干燥8h,如水分測定小于0.5%，即可進行下步反應(yīng)。通蒸汽？什么原料？溫度是多少，析晶時間5.1.2中間體Ⅱ（在反應(yīng)罐(9-20-00)中分次反應(yīng)罐(9-20-00)反應(yīng)罐(9-20-00)在這段時間內(nèi)要控制多少溫度關(guān)反應(yīng)罐(9-19-00)的放空閥，開真空閥進行抽濾除鹽反應(yīng)液抽濾完一半后，開反應(yīng)罐(9-15-00)真空閥、進料閥、冷卻水閥，關(guān)放空閥，開反應(yīng)罐(9-19-00)底閥，把反應(yīng)罐(9-15-00)中開反應(yīng)罐(9-15-00)底閥，離心快干時再用水漂洗固體兩次，關(guān)反應(yīng)罐(9-16-00)放空閥，開進料閥和真空閥，把離心機受槽中的濾液抽入反應(yīng)罐(9-16-00)內(nèi)，靜置0.5h，關(guān)反應(yīng)罐(9-18-00)放空閥，開進料閥、真空閥，然后反應(yīng)罐(9-16-00)底閥過濾完畢，關(guān)反應(yīng)罐(9-18-00)進料閥，開蒸汽閥門進行加熱，并開通冷凝器冷凝水，控制真空度>–0.09Mpa，溫度70～80℃,減壓除水；除水完畢，關(guān)反應(yīng)罐(9-17-00)放空閥，開進料閥和真空閥，把濃縮液抽入反應(yīng)罐內(nèi)，控制真空度>–0.09Mpa，溫度110～120℃，減壓蒸餾回收二甲基亞砜在這段時間內(nèi)要控制多少溫度5.1.3中間體文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼開計量罐(9-07-03)真空閥，關(guān)放空閥，吸入液堿1097.6Kg，吸好后打開計量罐(9-07-03)放空閥、底閥和反應(yīng)罐(編號：9-07-00或9-08-00)上進液堿閥，直接加入液堿。開反應(yīng)罐(編號：9-07-00或9-08-00)真空閥，抽入飲用水157Kg，攪拌10min，打開反應(yīng)罐(編號：9-07-00或9-08-00)入孔蓋，投入四氟亞胺粗品392.0Kg(按80%含量計算)，蓋緊入孔蓋，檢查尾氣管路暢通后，開攪拌，控制0.5h升溫至75～105℃，開出流閥，計時蒸水10h,調(diào)節(jié)蒸汽閥門，控制每小時除水50Kg；關(guān)閉計量罐(編號：9-07-02或9-08-02)進料閥，開啟回流閥，繼續(xù)回流12h，在最后3h時，通入少量壓縮空氣排出一甲胺蒸氣，取樣分析，如產(chǎn)物前的峰小于2%，則關(guān)蒸氣閥，打開冷卻水閥，冷卻至80℃左右，開反應(yīng)罐(編號：9-07-00或9-08-00)真空閥，抽入飲用水314.0Kg，轉(zhuǎn)入下步反應(yīng)。5.1.4中間體關(guān)反應(yīng)罐(編號：9-10-00或9-11-00)放空閥，開真空閥、進料閥，開反應(yīng)罐(編號：9-07-00或9-08-00)底閥，把上步反應(yīng)液抽入反應(yīng)罐(編號：9-10-00或9-11-00)中，抽完后，關(guān)真空閥、進料閥，開放空閥。關(guān)計量罐(9-10-02)放空閥，開進料閥、真空閥，抽取濃硫酸357.4Kg，抽完后，關(guān)真空閥，進料閥，開放空閥，打開計量罐(9-10-02)底閥，開反應(yīng)罐(編號：9-10-00或9-11-00)進料閥，控制在2h左右加完濃硫酸，加硫酸時有溫度控制嗎？怎么控制。調(diào)PH至3.5-3.8，慢慢升溫(約1h)到100-105℃，反復(fù)測量PH值，保持PH在3.5-3.8。前兩小時，每二十分鐘測一次PH，接下來兩小時，每一小時測一次PH，至PH變化較慢時，兩小時測定一次PH。保溫回流10-12h，取樣分析至原料峰小于2%，開冷卻水冷卻到80℃左右，關(guān)反應(yīng)罐(編號：9-10-00或9-11-00)放空閥，開進料閥、真空閥，抽入飲用水354.0Kg，再抽入液堿加硫酸時有溫度控制嗎？怎么控制。5.1.5中間體向硫酸二甲酯計量罐(9-12-01)中抽入硫酸二甲酯784.0Kg，向液堿計量罐(編號：9-12-02或9-12-03)中抽入液堿728.0Kg。開反應(yīng)罐(編號：9-12-00或9-13-00)真空閥、進料閥，關(guān)放空閥，開反應(yīng)罐(編號：9-10-00或9-11-00)底閥，把反應(yīng)液轉(zhuǎn)入反應(yīng)罐(編號：9-12-00或9-13-00)中，轉(zhuǎn)料完畢，開冷卻水閥，開攪拌。開計量罐(編號：9-12-02或9-12-03)底閥滴加液堿有溫度要求嗎？，調(diào)節(jié)PH在9.0-9.5之間，反應(yīng)液降溫到怎么降溫35℃，開計量罐(9-12-01)底閥滴加硫酸二甲酯，并滴加氫氧化鈉溶液（30%）保持PH在8.5-9.2之間，溫度在35-38℃，滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)4h要控溫嗎，取樣分析，原料小于2%，則加入氫氧化鈉溶液(30%要控溫嗎)調(diào)節(jié)有溫度要求嗎？怎么降溫要控溫嗎要控溫嗎文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼PH為12，取出PH計放入堿液桶中，開反應(yīng)罐(編號：9-12-00或9-13-00)蒸汽閥加熱，使溫度升至78℃，復(fù)測PH值，若PH<11，則補加液堿至PH為12，保溫1h，取樣分析，如沒有硫酸二甲酯殘留，則開冷卻水閥使反應(yīng)液降溫到50℃5.1.6中間體開鹽酸計量罐(9-14-01)進料閥、放空閥，開啟鹽酸儲罐的液下泵，向計量罐(9-14-01)中打入濃鹽酸485.5Kg，關(guān)反應(yīng)罐(9-14-00)放空閥，開進料閥、真空閥、冷凍鹽水閥，開反應(yīng)罐(編號：9-12-00或9-13-00)底閥，將上步反應(yīng)液轉(zhuǎn)入反應(yīng)罐(9-14-00)，降溫到25℃左右具體的數(shù)據(jù)，開鹽酸計量罐(9-14-01)底閥，加入濃鹽酸調(diào)PH小于0.5，降溫到20℃左右復(fù)測PH，要求溶液PH小于0.5。開反應(yīng)罐(9-14-00)底閥，，離心完畢，粗品裝袋稱重。關(guān)反應(yīng)罐(9-14-00)放空閥，開進料閥、真空閥，抽入1.5倍粗品重的飲用水，打開反應(yīng)罐(9-14-00)投料口，投入離心粗品，攪拌30min，打開反應(yīng)罐(9-14-00)底閥，離心快干時再用水漂洗兩次，固體裝入真空耙式干燥機，控制溫度70℃、真空度-0.09Mpa，干燥5h，取樣測定，若水分小于0.5%，即可投入下步反應(yīng)。具體的數(shù)據(jù)5.1.7中間體開反應(yīng)罐(編號：9-04-00或9-05-00)入孔蓋，投入干燥合格的中間體Ⅵ232.0Kg，開氯化亞砜計量罐(9-04-02)真空閥、關(guān)放空閥，抽入氯化亞砜927.0Kg，開氯化亞砜計量罐(9-04-02)底閥，打開反應(yīng)罐(編號：9-04-00或9-05-00)的放空閥、進料閥，滴加氯化亞砜。滴加完畢后，開反應(yīng)罐(編號：9-04-00或9-05-00)蒸汽閥、冷凝水閥、回流閥，開始慢慢升溫。溫度升至78～80℃，回流5h，關(guān)回流閥，開計量罐(9-04-03)進料閥，常壓回收氯化亞砜。至無氯化亞砜流出時，開計量罐(9-04-03)真空閥，減壓回收氯化亞砜，控制釜溫120℃，真空度-0.08Mpa，保持1h無餾分流出。開冷卻水閥，降溫至80℃左右。開粗蒸反應(yīng)罐(9-06-00)真空閥、進料閥，開反應(yīng)罐(編號：9-04-00或9-05-00)底閥，開始轉(zhuǎn)料，轉(zhuǎn)料完畢，關(guān)閉反應(yīng)罐(9-06-00)進料閥，開冷凝水閥，開攪拌，控制真空度-0.096Mpa，溫度130℃，開計量罐(9-06-02)進料閥接收粗蒸產(chǎn)品。至沒有餾分流出時，關(guān)反應(yīng)罐(9-06-00)蒸汽閥、計量罐(9-06-02)真空閥，開反應(yīng)罐(9-21-00)的真空閥、進料閥，關(guān)放空閥，開計量罐(9-06-02)底閥開始轉(zhuǎn)料，轉(zhuǎn)料完畢，關(guān)反應(yīng)罐(9-21-00)進料閥，打開冷凝水進出水閥、真空閥，開蒸汽加熱至135℃，開始全回流3h，開計量罐(9-21-02)進料閥，全出流一次，再全回流文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼計量罐(9-21-02)進料閥，開計量罐(9-21-02)進料閥接收成品。至無餾分流出，關(guān)閉計量罐(9-21-02)進料閥，開放空閥、底閥，把產(chǎn)品放入塑料桶密封保存。每批的前餾分可以和下批粗蒸產(chǎn)品一起精餾，每批的后餾分收集到一定量后，再單獨精餾收集產(chǎn)品。6、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制檢查中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6.1質(zhì)量控制點工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目頻次酰亞胺化反應(yīng)原輔料質(zhì)量、品名、數(shù)量，含量每批投料比例、順序每批反應(yīng)過程溫度、升溫時間隨時干燥水分每批氟代反應(yīng)原輔料質(zhì)量、品名、數(shù)量每批除水真空度、溫度、水分隨時投料數(shù)量、水分每批過程升溫時間、溫度隨時過濾真空度、時間每批水析比例、溫度每批離心水分、時間每批水解開環(huán)原輔料數(shù)量、品名每批反應(yīng)過程升溫快慢、溫度、除水快慢隨時反應(yīng)終點原料峰面積、主峰面積每批脫羧反應(yīng)投料投料比例每批反應(yīng)過程PH值、溫度、時間每批反應(yīng)終點原料峰面積、主峰面積每批甲基化反應(yīng)投料投料比例每批反應(yīng)過程PH值、溫度、時間每批反應(yīng)終點PH值、溫度、時間每批成酸反應(yīng)投料PH值、溫度每批水洗數(shù)量、時間每批干燥水分、真空度、時間每批酰氯化反應(yīng)投料比例、順序每批反應(yīng)過程溫度、時間隨時粗蒸真空度、溫度、時間隨時精餾真空度、溫度、時間隨時6.2粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：含量>95%。6.3成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：含量>98.5%。文件名稱2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼7、技術(shù)安全與防火2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生產(chǎn)過程中有許多的高溫反應(yīng)，并且反應(yīng)過程中要用到劇毒物品硫酸二甲酯，強刺激性液體氯化亞砜。因此對生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)場地要求嚴格控制和管理。7.1對員工加強安全知識培訓(xùn)和安全教育，強化安全意識，使操作工熟悉各種安全器材的操作。7.2生產(chǎn)設(shè)備的安全，生產(chǎn)現(xiàn)場設(shè)備中運轉(zhuǎn)設(shè)備所用驅(qū)動電機設(shè)計并安裝成防爆電機，控制按鈕為防爆按鈕，線路連接采用防爆管。7.3生產(chǎn)現(xiàn)場的照明，采用防爆燈，防爆開關(guān)。7.4生產(chǎn)現(xiàn)場采用強排風(fēng)換氣，在生產(chǎn)現(xiàn)場南面安裝大量防爆軸流風(fēng)機，使生產(chǎn)車間由北向南強行換氣，以減少生產(chǎn)區(qū)內(nèi)氣體濃度。7.5生產(chǎn)現(xiàn)場加強明火管理，嚴禁吸煙，生產(chǎn)用工具輕拿輕放，以防止擦出火花。7.6按消防要求，配備干粉滅火器推車，并進行操作培訓(xùn)。7.7所有操作員工必須穿勞動保護用品，使用一甲胺、氯化亞砜時，必須配戴防毒面具；離心中間體Ⅱ水析產(chǎn)品時，需戴乳膠手套，不得有皮膚裸露在空氣中。8、綜合利用與“三廢”治理8.1回收二甲基亞砜溶液，經(jīng)檢驗合格的重復(fù)利用，不合格品蒸餾后再重新利用。8.2回收二甲基亞砜純品，經(jīng)兩次蒸餾合格后重復(fù)利用。8.3回收二甲基亞砜溶液中的水，作為水析用水重復(fù)利用。8.4未反應(yīng)完的二氯亞砜，減壓蒸餾回收后可以重復(fù)利用。8.5所產(chǎn)生的廢水經(jīng)污水處理站處理后，達到三級排放標(biāo)準(zhǔn)后排放。9、操作工時與生產(chǎn)周期酰亞胺化反應(yīng)：18小時氟代反應(yīng)：23小時水解開環(huán)：23小時脫羧反應(yīng)：14小時甲基化反應(yīng)：11小時成酸反應(yīng)：9～10小時酰氯化反應(yīng)：14小時本生產(chǎn)工藝總操作工時定額為113小時