藥理學(xué)g11-3a第三節(jié) 甾體激素課件

第三節(jié)甾體激素SteroidalHormones寫(xiě)出甾類化合物的基本結(jié)構(gòu)，標(biāo)示出環(huán)上的編號(hào)。11-67、甾類藥物如何命名？為什么甾體中的環(huán)已烷都以椅式構(gòu)象存在甾體..四環(huán)脂烴化合物..環(huán)戊烷多氫菲母核甾甾環(huán)構(gòu)型..β位取代..α位取代反-反-反順-反-反順-反-順（一）與甾環(huán)相連的原子或基團(tuán)的構(gòu)型表示法

1．將兩個(gè)角甲基定為β構(gòu)型（伸向環(huán)平面上方）。

2．用實(shí)線表示原子或基團(tuán)以β構(gòu)型與核相連，稱為β鍵。

3．用虛線表示原子或基團(tuán)以α構(gòu)型與核相連（伸向環(huán)平面下方），稱為α鍵。

4．用波線表示構(gòu)型未定，稱為ξ鍵甾核四個(gè)環(huán)的稠合方式從理論上講可有多種，但由于許多方式的能量高，不穩(wěn)定。所以實(shí)際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H的取向。甾類化合物由此分為5α-系和5β-系兩大類。天然甾類激素均屬5α-系，四個(gè)環(huán)之間均為反式稠合。環(huán)A、B、C呈椅式構(gòu)象，環(huán)D呈信封式構(gòu)象。C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14為手性碳原子。

A，B，C環(huán)為椅式構(gòu)象，D環(huán)為信封式構(gòu)象

六個(gè)手性中心

四個(gè)環(huán)全部為反式稠合,膽甾烷系，：A/B環(huán)為順式稠合,糞甾烷系甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代謝皮質(zhì)激素鹽代謝皮質(zhì)激素雌甾烷雄甾烷孕甾烷甾體激素分類（三）命名舉例：雄性激素雌性激素孕激素命名甾類化合物時(shí)，可看作相應(yīng)碳環(huán)母烴的衍生物來(lái)命名。用烯表示部分未飽和甾類化合物睪酮的化學(xué)名：17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮

雌二醇的化學(xué)名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇

黃體酮的化學(xué)名：孕甾-4-烯-3,20-二酮腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素單項(xiàng)選擇題11-1、雌甾烷與雄甾烷在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的區(qū)別是DA.雌甾烷具18甲基，雄甾烷不具 B.雄甾烷具18甲基，雌甾烷不具C.雌甾烷具19甲基，雄甾烷不具 D.雄甾烷具19甲基，雌甾烷不具E.雌甾烷具20、21乙基，雄甾烷不具簡(jiǎn)介..甾體激素，是在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有極重要的醫(yī)藥價(jià)值–在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對(duì)機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用發(fā)展-觀察時(shí)代（？-1900）..發(fā)現(xiàn)由于人體中的甾體激素缺乏，而產(chǎn)生的所有臨床癥狀..觀察家，博物學(xué)家和醫(yī)生。..中國(guó)宦官1931德國(guó)布特南特證實(shí)了雌激素與膽固醇的關(guān)系發(fā)展-治療時(shí)代（1940-）..創(chuàng)造了各種奇跡–相關(guān)疾病..佝僂病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎…的治療..避孕藥–對(duì)人類社會(huì)有較大影響生產(chǎn)-早年..處理15000升尿，15mg雄甾酮..20000母豬卵巢，20mg黃體酮..500kg小牛腎上腺，20mg醛固酮..1946年，30步合成路線，加工了575kg膽汁酸，得到938mg可的松–$1200萬(wàn)/kg生產(chǎn)-薯芋皂甙元..在5年的短時(shí)間內(nèi)，將孕酮的價(jià)格降低到原來(lái)的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻(xiàn)。–-杜塞爾.馬克爾（R.E.Marker）雙烯合成馬克爾又發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元也是理想的合成原料。使得產(chǎn)量以毫克計(jì)算的黃體酮一下子可以用磅來(lái)計(jì)算發(fā)展-技術(shù)時(shí)代..對(duì)原料的竟?fàn)?.合成和半合成..進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造半合成原料發(fā)展-分子生物學(xué)時(shí)代..揭示生命的本質(zhì)..保護(hù)生態(tài)..擴(kuò)大藥物的種類..向癌癥宣戰(zhàn)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容..一、甾體雌激素–雌二醇

..二、非甾體雌激素及抗雌激素–己烯雌酚

–枸椽酸他莫昔芬..三、雄性激素和蛋白同化激素–丙酸睪酮.四、孕激素–黃體酮五、甾體避孕藥–左炔諾孕酮..六、抗孕激素–米非司酮..七、腎上腺皮質(zhì)激素–氫化可的松一、甾體雌激素Steroidalestrogen炔雌醇炔雌醚的化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌二醇有何不同？對(duì)活性有何影響？簡(jiǎn)述用乙炔基對(duì)雌激素進(jìn)行修飾的作用。

甾體雌激素簡(jiǎn)介..最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素..天然雌激素–雌二醇（Estradiol）–雌酮（Estrone）–雌三醇（Estriol）..A環(huán)芳香類甾體化合物作用..用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松，–激素替代療法(HRT)..作為口服避孕藥..對(duì)預(yù)防放射線損傷、對(duì)脂質(zhì)的代謝都有十分有利的作用分類..甾體雌激素..及非甾體雌激素雌二醇Estradiol雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇?Estra-1，3，5（10）triene-3，17β-diol）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..以雌烷為母環(huán)..A環(huán)為芳香環(huán)–因而C-10上無(wú)甲基取代天然雌激素的相互轉(zhuǎn)化..Estradiol>Estrone>Estriol–活性比1：0.3：0.1–在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化代謝..在體內(nèi)以硫酸酯鈉鹽或葡萄糖醛酸苷的形式..成為水溶性化合物從尿中排出Estradiol進(jìn)入靶細(xì)胞與受體結(jié)合的模式圖結(jié)構(gòu)改造的目的..Estradiol有極強(qiáng)的生物活性–口服無(wú)效。商品Estradiol做成霜?jiǎng)┗蛲钙べN劑通過(guò)皮膚吸收，也可通過(guò)制成栓劑用于陰道經(jīng)粘膜吸收。..為使用方便–能夠口服,–能夠長(zhǎng)效,–其它的專一用途Estradiol的結(jié)構(gòu)改造..目的..炔基化（可以口服）..成醚（長(zhǎng)效）..成酯(成為前藥，長(zhǎng)效）炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇炔化和醚化（可以口服）乙炔雌二醇(炔雌醇)..口服有效–口服活性是Estradiol的10~20倍..因17α位引入乙炔基后，在肝臟中17β羥基的硫酸酯化代謝受阻..在腸胃道中可抵御微生物的降解作用用途：炔雌醇為可口服的強(qiáng)效雌激素，常與孕激素配伍用作口服避孕藥。乙炔雌二醇-3-環(huán)戊醚(炔雌醚)..口服及注射長(zhǎng)效雌激素..醚化產(chǎn)物的脂溶性增大–能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用尼爾雌醇..雌激素活性小于炔雌醚–口服一片5mg可延效一個(gè)月–藥物進(jìn)入體內(nèi)后緩慢地進(jìn)行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用類似化合物-酯化產(chǎn)物

(成為前藥，長(zhǎng)效）..能在植物油中溶解制成長(zhǎng)效針劑苯甲酸雌二醇是3-位酯，戊酸雌二醇（EstradiolValerate）是17β-位酯化衍生物，–在合成時(shí)先生成雙酯，由于3-酯相對(duì)易水解，可部份水解只保留17β-酯類似化合物-酯化產(chǎn)物結(jié)合雌激素。它是一種口服雌激素藥物。ConjugatedEstrogens..以雌酮硫酸單鈉鹽、馬烯雌酮硫酸單鈉鹽為主要成份（分別占50-63%及22.5-32.5%）..尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β馬烯雌酚及它們的硫酸酯單鈉鹽結(jié)合雌激素..口服雌激素藥物..從孕母馬尿中提取制得..美國(guó)藥典中收載該產(chǎn)品除天然物外尚有其合成代用品ConjugatedEstrogens..Estrone及馬烯雌酮均是弱雌激素物質(zhì)..作為激素替補(bǔ)治療用藥比較理想結(jié)合雌激素在胃腸道吸收進(jìn)入體內(nèi)后..再釋放出Estrone及馬烯雌酮而發(fā)揮作用二、非甾體雌激素及抗雌激素Nonsteroidalestrogenandestrogenantagonists11-66、雌激素活性結(jié)構(gòu)要求什么基團(tuán)?己烯雌酚為什么有順?lè)串悩?gòu)體，哪種異構(gòu)體作用強(qiáng)？他莫昔芬哪種異構(gòu)體作用強(qiáng)？簡(jiǎn)介..非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物..抗雌激素主要是三苯乙烯類化合物己烯雌酚Diethylstilbestrol..（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚..4，4′-（1，2-Diethyl-1，2-ethenediyl）bisphenol結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..反式己烯雌酚有效，順式無(wú)效..分子中兩個(gè)苯環(huán)取代相對(duì)稱..含有兩個(gè)酚羥基–與FeCl3能呈色反應(yīng)反式和順式己烯雌酚簡(jiǎn)介..Diethylstilbestrol是人工合成的非甾體雌性激素..早期，雌激素來(lái)源很困難..結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、制備方便的合成代用品雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求..Schueler（1946年）提出..剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm..分子寬度應(yīng)為0.388nm。一些非甾體雌激素結(jié)構(gòu)類型雌激素結(jié)構(gòu)活性..分子中在一剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm，雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）

1．己烯雌酚結(jié)構(gòu)中有雙鍵，反式異構(gòu)體供藥用。反式己烯雌酚與天然雌激素空間結(jié)構(gòu)極相似，活性與雌二醇相近，順試異構(gòu)體的活性僅為反式的十分之一。

性質(zhì)：

2．己烯雌酚幾乎不溶于水，由于結(jié)構(gòu)中有酚羥基，可溶于稀氫氧化鈉溶液。

3．己烯雌酚溶于硫酸后溶液顯橙黃色，加水稀釋顏色消失。

用途：為全合成的非甾雌激素，可口服，用途與雌二醇相同，也用于前列腺癌。己烯雌酚的衍生物..己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的鈉鹽..前者作為長(zhǎng)效油劑使用。后者主要用于前列腺癌–癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的Diethylstilbestrol，提高藥物的選擇性–鈉鹽可制成靜脈注射劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）枸椽酸他莫昔芬..TamoxifenCitrate結(jié)構(gòu)和化學(xué)名..（Z）-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯）苯氧基]-N，N-二甲基乙胺枸椽酸鹽藥用品為順式幾何異構(gòu)體。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..三苯乙烯類–以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物..具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)–雙鍵一端碳上二甲氨基乙氧苯基..此取代基是很多藥物中的結(jié)構(gòu)基元發(fā)現(xiàn)-MER-25..1958年，發(fā)現(xiàn)了雌激素作用的抑制劑MER-25–導(dǎo)致對(duì)抗雌激素作用的避孕藥的的研究..MER-25因其毒性和低的活性終被淘汰發(fā)現(xiàn)..在尋找更好的化合物的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了三苯乙烯衍生物–氯米芬..Tamoxifen因沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被廣泛應(yīng)用于不育癥和乳腺癌的治療穩(wěn)定性..本品遇光不穩(wěn)定，對(duì)紫外光敏感，特別是在溶液狀態(tài)時(shí)–光解產(chǎn)物為E型異構(gòu)體和兩種異構(gòu)體環(huán)合而成的菲半衰期..由于肝腸循環(huán)以及和白蛋白高度的結(jié)合力..半衰期長(zhǎng)達(dá)7d左右Tamoxifen的結(jié)構(gòu)修飾..在相當(dāng)于甾體母核A環(huán)的苯環(huán)上取代..改變或移去二甲氨基乙氧基側(cè)鏈..這兩種修飾都對(duì)Tamoxifen與受體的親和力產(chǎn)生影響Tamoxifen的構(gòu)效關(guān)系類似物-枸椽酸氯米芬..選擇性地對(duì)卵巢的雌激素受體具親和力–與受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋–引起LH及FSH分泌，促進(jìn)排卵治療不孕癥成功率20-80%–對(duì)乳腺的雌激素受體的親和力很小類似物-雷洛昔芬..近期發(fā)現(xiàn)的抗雌激素..三苯乙烯類化合物–具有更好的剛性對(duì)受體的親和力..對(duì)雌激素受體的親和力比較強(qiáng)–噻吩苯環(huán)及C-6及乙苯基的對(duì)位分別有羥基取代雷洛昔芬的作用..拮抗卵巢、乳腺雌激素的受體..激動(dòng)骨雌激素受體..雷洛昔芬用于治療骨質(zhì)疏松抗雌激素藥物靶器官的選擇性抗雌激素藥物靶器官作用氯米芬Clomifen生殖器官不孕癥他莫昔芬Tamoxifen乳腺乳腺癌雷洛昔芬Raloxifen骨骼骨質(zhì)疏松單項(xiàng)選擇題11-7、對(duì)枸櫞酸他莫昔芬的敘述哪項(xiàng)是正確的AA.順式幾何異構(gòu)體活性大B.反式幾何異構(gòu)體活性大C.對(duì)光穩(wěn)定D.對(duì)乳腺細(xì)胞表現(xiàn)出雌激素樣作用，因而用于治療乳腺癌E.常用做口服避孕藥的成分

..主要學(xué)習(xí)內(nèi)容..一、甾體雌激素–雌二醇..二、非甾體雌激素及抗雌激素–己烯雌酚–枸椽酸他莫昔芬單項(xiàng)選擇題11-2、雌二醇17α位引入乙炔基，其設(shè)計(jì)的主要考慮是CA.在體內(nèi)脂肪小球中貯存，起長(zhǎng)效作