降糖“一哥”的是非曲直課件

降糖“一哥”的是非曲直

二甲雙胍那些事王華1945坎坷的“加冕”之路

受中華民族悠久歷史和傳統(tǒng)文化的影響，許多國(guó)人都偏好「沒有任何毒副作用」的「天然中草藥」，而特別排斥通過「化學(xué)合成」的所謂「西藥」。二甲雙胍在中國(guó)同樣也遭遇到類似情形.二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)「二甲雙胍雖是化藥，但它的發(fā)現(xiàn)也來源于天然植物，并且通過科學(xué)加工，提高了療效、去除了毒性。」這并非信口開河，早在中世紀(jì)，就有「民間偏方」在歐洲大陸流傳：一種名叫「山羊豆」的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿癥狀。但直到上世紀(jì)初，隨著科學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，人們才知道該植物中含有豐富的「胍」類化合物，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：「胍」具有降血糖的作用，但同時(shí)也存在很大毒性。胰島素被發(fā)現(xiàn)了解醫(yī)學(xué)史的朋友都知道，在此幾年前的1922年，發(fā)生了一件具有劃時(shí)代意義的偉大事件：胰島素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，并以「起死人、肉白骨」般的神奇療效挽救了一大批糖尿病患者。當(dāng)時(shí)，幾乎所有醫(yī)生都沉浸在對(duì)胰島素的欣喜和狂熱中，他們甚至信心滿滿地認(rèn)為：糖尿病從此完全解決，「天下事，大定矣?！姑鎸?duì)這位光芒耀眼的、唯一的王：胰島素，生不逢時(shí)的二甲雙胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，這一等，就是三十多年。胰島素的缺點(diǎn)在這幾十年間，胰島素的缺點(diǎn)逐漸暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰島素進(jìn)入胃內(nèi)即被分解，無法口服，只能通過注射器皮下針刺給藥，而且由于作用時(shí)間短，沒隔多久就又要重復(fù)注射。在當(dāng)時(shí)無菌觀念尚未廣泛普及的條件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的嚴(yán)重感染。雖然隨著規(guī)范注射、超細(xì)針頭等理念和技術(shù)上的進(jìn)步，以及中長(zhǎng)效胰島素制劑的豐富與完善，這些問題基本得到解決，但是，誘發(fā)低血糖、增加體重等問題至今還依然存在。人們迫切需要更多、更好的抗糖尿病藥物，于是又掀起了藥物開發(fā)的熱潮。在這樣的氛圍下，雙胍家族順理成章地從幕后走到臺(tái)前。上世紀(jì)中葉，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國(guó)上市，并也曾有過一時(shí)風(fēng)光。是金子總會(huì)發(fā)光隨著循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，從UKPDS（英國(guó)前瞻性糖尿病研究）開始，一個(gè)接一個(gè)的大型臨床試驗(yàn)研究通過鑿鑿事實(shí)，驗(yàn)證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認(rèn)為是唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球控制糖尿病的核心藥物。從當(dāng)初的生不逢時(shí)、出師不利，到如今黃袍加身、逆襲成功。二甲雙胍正以王者姿態(tài)，傲然立于糖尿病治療領(lǐng)域。而且，這個(gè)王冠也不是由哪一位醫(yī)生給加冕的，而是對(duì)近幾十年全球糖尿病治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均建議：無論對(duì)于超重患者還是體重正常的患者，除非有腎損害的證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，否則患者應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍，體現(xiàn)了二甲雙胍在糖尿病治療中的基石地位。然而，在臨床實(shí)際工作中，仍有部分臨床醫(yī)生和患者對(duì)二甲雙胍的使用(有效性、劑量、用法、安全性、療效與體重的關(guān)系等)存在認(rèn)識(shí)誤區(qū)。例如：因擔(dān)心胃腸道反應(yīng)未能發(fā)揮二甲雙胍的劑量?jī)?yōu)勢(shì)；因擔(dān)心二甲雙胍損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯(cuò)失治療良機(jī)。二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)不久前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)組織了多位臨床專家、藥學(xué)專家，制定并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。作為全球控制糖尿病的核心藥物，二甲雙胍的地位可見一斑，但臨床醫(yī)生在其使用中仍有很多不恰當(dāng)?shù)挠^點(diǎn)和錯(cuò)誤。專家共識(shí)本共識(shí)從二甲雙胍的臨床地位與使用時(shí)機(jī)、作用機(jī)制、劑量與臨床療效、特殊人群用藥、安全性、心血管益處、降糖外益處七個(gè)方面分別進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，同時(shí)簡(jiǎn)明扼要地給出了專家的推薦意見，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者正確認(rèn)識(shí)并合理使用二甲雙胍。專家共識(shí)臨床使用時(shí)機(jī)和時(shí)間1-1如果沒有禁忌證和不耐受，二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中A1-2二甲雙胍不僅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥，也適用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且療效和不良反應(yīng)與患者的BMI無關(guān)A1-3二甲雙胍能夠有效降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但是預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證C專家共識(shí)劑量與臨床療效二甲雙胍起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d。二甲雙胍的療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)。在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000mg/d)以使患者血糖達(dá)標(biāo)并得到長(zhǎng)期良好控制A專家共識(shí)二甲雙胍具有可靠的降糖療效，可使HbA1c下降1%~2%(去除安慰劑效應(yīng)后)A專家共識(shí)二甲雙胍與胰島素聯(lián)合可以進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加B專家共識(shí)二甲雙胍可與胰島素聯(lián)合治療1型糖尿病A專家共識(shí)二甲雙胍在患者血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時(shí)應(yīng)避免使用B專家共識(shí)通過估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平調(diào)整二甲雙胍用藥：eGFR≥60ml/(min?1.73m2)可安全使用，eGFR在45~60ml/(min?1.73m2)之間謹(jǐn)慎使用，eGFR<45ml/(min?1.73m2)停用B專家共識(shí)腎功能正常患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對(duì)比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48~72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；腎功能異常的患者，使用對(duì)比劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥48~72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥A專家共識(shí)二甲雙胍無肝腎毒性、5-3目前尚無確切的證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)。在掌握好禁忌證的前提下，長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)B專家共識(shí)心血管益處、6-1二甲雙胍具有明確的心血管保護(hù)作用。二甲雙胍的治療可減少新診斷的2型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)A專家共識(shí)降糖外益處、7-1二甲雙胍能夠改善脂肪合成與代謝，改善血脂譜(主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對(duì)HDL-C改變不明顯)C專家共識(shí)二甲雙胍對(duì)NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）患者的肝臟血清學(xué)酶譜及代謝紊亂均有顯著改善，但組織學(xué)改變不明顯C專家共識(shí)二甲雙胍沒有治療PCOS（瘦素和多囊卵巢綜合征）的適應(yīng)證，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵。二甲雙胍可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干預(yù)(一線治療)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥(二線治療)情況下的一種治療藥物C專家共識(shí)二甲雙胍的使用可能與2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)C推薦級(jí)別推薦級(jí)別：A：強(qiáng)力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；B：推薦。有較好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；C：不作為常規(guī)推薦。有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無法明確風(fēng)險(xiǎn)獲益比；D：不推薦。證據(jù)不足或?qū)】到Y(jié)局弊大于利。

常見誤區(qū)

關(guān)于二甲雙胍，有很多常見的觀點(diǎn)或有錯(cuò)誤，以下分別予以澄清和說明。1.只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍？錯(cuò)誤。國(guó)內(nèi)外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無論患者超重與否。2.二甲雙胍還能減肥？錯(cuò)誤。對(duì)于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果，但它并不是減肥藥，對(duì)于單純肥胖者，沒有確切的減重作用。3.應(yīng)用二甲雙胍可以預(yù)防糖尿病的發(fā)生？正確。對(duì)于糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有研究證實(shí)，通過二甲雙胍干預(yù)治療，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率下降了18%，但另一個(gè)生活方式干預(yù)組下降了34%，如果二者結(jié)合起來會(huì)怎么樣？想想看，你懂的！4.二甲雙胍只適用于2型糖尿??？錯(cuò)誤。對(duì)于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來的體重過度增加。5.二甲雙胍的主要作用機(jī)制是抑制肝臟糖異生？正確。當(dāng)然，二甲雙胍的降糖機(jī)制遠(yuǎn)不止這個(gè)。其實(shí)說白了，醫(yī)生并不完全清楚二甲雙胍確切的作用機(jī)理。2014年5月的《Nature》雜志剛剛發(fā)表了一篇探討其機(jī)制的文章，找到了肝臟線粒體磷酸甘油脫氫酶這個(gè)抑制作用靶點(diǎn)。還有太多的空白，等待大家去探索。6.二甲雙胍常引起胃腸道反應(yīng)？正確。胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數(shù)發(fā)生于用藥的前10周，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者會(huì)逐漸耐受或癥狀消失。「小劑量開始、逐漸加量」，這是減少治療初期不良反應(yīng)的有效方法。7.二甲雙胍存在肝毒性？錯(cuò)誤。二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，不競(jìng)爭(zhēng)肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時(shí)避免使用、轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。再次強(qiáng)調(diào)，這樣做的原因只是擔(dān)心肝臟本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因?yàn)槎纂p胍有什么「肝毒性」。8.二甲雙胍存在腎毒性？錯(cuò)誤。二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對(duì)腎功能沒有影響，臨床上，有些醫(yī)生一見到「蛋白尿」就停用二甲雙胍的做法是沒有依據(jù)的。建議通過估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）來調(diào)整劑量：eGFR≥60時(shí)無需減量、45-60之間需減量、小于45時(shí)需停用。9.二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒？錯(cuò)誤。雖然二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因?yàn)檫@個(gè)原因退市的，但「一人有罪、滿門抄斬」的野蠻時(shí)代早已過去。目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時(shí)不建議使用二甲雙胍。10.二甲雙胍影響維生素B12的吸收？正確。長(zhǎng)期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對(duì)于這部分人群適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。11.

二甲雙胍要按量服用？正確。目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調(diào)整原則為「小劑量起始，逐漸加量」。12.兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍？部分正確。目前不推薦二甲雙胍用于10歲以下兒童，為什么？沒用過，不知道；而對(duì)于10歲以上的兒童，可以用，有證據(jù)，很安全。13.老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍？錯(cuò)誤。二甲雙胍對(duì)老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年人有獨(dú)特的益處。但對(duì)于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測(cè)腎功能。14.妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲雙胍？錯(cuò)誤。二甲雙胍在妊娠期用藥分級(jí)中為B類藥物，沒有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢(shì)。在GDM前期也可以通過二甲雙胍來預(yù)防糖尿病。雖然這些觀點(diǎn)早已是全球共識(shí)，但中國(guó)藥監(jiān)部門至今尚未批準(zhǔn)將二甲雙胍應(yīng)用于妊娠期婦女。當(dāng)秀才遇到兵，拳頭大的說了算，好吧，只好違心地把答案改成：正確。15.除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用？正確。二甲雙胍已被證實(shí)的、確切的額外益處包括：心血管保護(hù)作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用、和治療多囊卵巢綜合癥等等。再次強(qiáng)調(diào)：沒有減肥作用。16.二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物？錯(cuò)誤。雖然用滿篇文章把二甲雙胍夸到了天上，但關(guān)鍵時(shí)刻還是要保持清醒。對(duì)于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個(gè)性化原則。而對(duì)于個(gè)體患者，從來沒有「放之四海而皆準(zhǔn)」的最好的藥，只有更適合自己的藥。在充分的理由和依據(jù)下，使用其它任何藥物也都是正確、合理的。我深信，會(huì)有那么一天，二甲雙胍也會(huì)被某個(gè)現(xiàn)有、或新研制的藥物逐下王位。到那時(shí)，我們不應(yīng)感到意外，因?yàn)?，醫(yī)學(xué)就是這樣不斷向前發(fā)展的。最后需要說明的是，二甲雙胍已問世50多年，專利保護(hù)期早已過去，其生產(chǎn)