醫(yī)學(xué)課件-NSAIDs不良反應(yīng)教學(xué)課件

NSAIDs的不良反應(yīng)1NSAIDs的不良反應(yīng)1引言

人類(lèi)使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬(wàn)人使用NSAIDs，僅美國(guó)每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國(guó)內(nèi)，NSAIDs銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！2引言

人類(lèi)使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanNSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題?塞來(lái)昔布在中國(guó)獲得1960’-1998年全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑-塞來(lái)昔布，獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市多種NSAIDs類(lèi)藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2第一個(gè)NSAIDs阿司匹林誕生1.向繼洲主編.藥理學(xué).科學(xué)出版社.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.3NSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難NSAIDs分類(lèi)COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs昔布類(lèi)塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）水楊酸類(lèi)阿司匹林

苯胺類(lèi)（泰諾林／百服寧)

非那西林有機(jī)酸類(lèi)奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類(lèi)（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）昔康類(lèi)美洛昔康（莫比可）丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬（芬必得）雙氯芬酸（扶他林）COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床COX-2抑制劑：選擇性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑4NSAIDs分類(lèi)COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs昔布類(lèi)近年撤市的NSAIDs1982年上市僅4個(gè)月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29個(gè)月的佐滅酸(Zomepirac)、1987年上市16個(gè)月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11個(gè)月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬(wàn)絡(luò)撤出市場(chǎng)的羅非昔布(Rofecoxib)。其他藥物發(fā)展史上是極為罕見(jiàn)的。5近年撤市的NSAIDs1982年上市僅4個(gè)月的苯惡洛芬(Be2005年4月美國(guó)FDA最新聲明目前市場(chǎng)上所有的非甾體抗炎藥都可能存在心血管問(wèn)題，而不是一兩個(gè)藥獨(dú)有的問(wèn)題要求藥品生產(chǎn)廠家對(duì)OTC藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改，必須增加“有潛在的皮膚反應(yīng)”的警告。對(duì)處方藥說(shuō)明書(shū)中加入可能引發(fā)心血管事件和胃腸道出血事件的黑框警示列舉了可能產(chǎn)生心血管風(fēng)險(xiǎn)的21種非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥，這些藥中就包括我們比較常用的雙氯芬酸鈉、布洛芬、塞來(lái)昔布等,http://www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html62005年4月美國(guó)FDA最新聲明目前市場(chǎng)上所有的非甾體抗炎藥NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它7NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)7NSAIDs引起的胃部病變1.胃部不適2.有癥狀的胃潰瘍3.重度GI副反應(yīng)(PUB) －穿孔(perforation) －潰瘍(ulcers) －出血(bleeding)8NSAIDs引起的胃部病變1.胃部不適8NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%Cheatum,etal.ClinTher.1999;21:992–1003.OA或RA患者服用傳統(tǒng)NSAIDS≥6個(gè)月，或因胃腸道不良反應(yīng)停用9NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%Cheatum,etCOX-2假說(shuō)(1990s)NormalTissueInflammationSitePhysiolgicalProstaglandinProductionPathologicalProstaglandinProductionCOX-1ConstitutiveCOX-2InducibleArachidonicAcidNormalFunctionsInflammation,pain,feverNSAIDsCOX-2InhibitorsCytokinesGrowthfactors+10COX-2假說(shuō)(1990s)NormalTissueICLASS?(N=7982)VIGOR*(N=8076)Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001,Gaithersburg,Md;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001,Gaithersburg,Md.Celecoxib400mgbid(2xmaxchronicdose)Rofecoxib50mgqd(2xmaxchronicdose)DrugYes(21%)NoASA(≤325mg/d)Ibuprofen800mgtidDiclofenac75mgbidNaproxen500mgbidComparatorOA(72%),RA(28%)RAPatientsDurationMedian9monthsMedian9monthsSymptomatic+complicatedulcersComplicatedupperGIevents2°endpointComplicatedulcersClinicalupperGIevents1°endpoint*

VioxxGastrointestinalOutcomesResearch.

?CelecoxibLong-TermArthritisSafetyStudy.GIOutcomesWithCoxibs:

StudyDesigns11CLASS?(N=7982)VIGOR*(N=8076)Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.Gaithersburg,Md.1°EndPoint—ClinicalUGIEventCumulativeincidence(%)2°EndPoint—ComplicatedUGIEventCumulativeincidence(%)Monthsoffollow-up0RofecoxibNaproxen0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46;P<0.001)RofecoxibNaproxen00.51.01.5024681012Monthsoffollow-up(RR=0.43;P=0.005)GIOutcomesofVIGORStudy12Bombardieretal.NEnglJMed2°EndPoint—SymptomaticUlcers/

UlcerComplications1°EndPoint—UlcerComplicationsSilversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.432100100200300380DaysCelecoxib400mgbidDiclofenac75mgbidIbuprofen800mgtid032020010001Days2%ofpatientsGIOutcomesofCLASS%ofpatients132°EndPoint—SymptomaticUlcer優(yōu)于非選擇性NSAIDs

相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)31項(xiàng)薈萃分析：上消化道安全性12006年Mooreetal.塞來(lái)昔布（200-400mg/d）和非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的上消化道不良事件比較1劣于非選擇性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少＞20g/L因胃腸道不耐受而停藥1MooreRA,etal.

ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R665薈萃分析了2003年10月以前，全部關(guān)于塞來(lái)昔布治療關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，共計(jì)31項(xiàng)。納入患者39,605例，平均用藥時(shí)間7個(gè)月。證據(jù)等級(jí)1a14優(yōu)于非選擇性NSAIDs相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)31項(xiàng)薈Valdecoxibvs非選擇性NSAIDs

有顯著臨床意義的上消化道事件1.96%0%0.68%0.39%

Long-Term,

Open-Label

ArthritisTrialsPlaceboValdecoxibNSAIDsValdecoxibControlledArthritisTrials*8/118311/5620/1467/179100.51.01.52.02.5Incidence(%)?*P=0.05vsothertreatments.?Eventsper100patient-yearsGIevents=perforation,obstruction,andbleeding.Dataonfile.PharmaciaCorporation.15Valdecoxibvs非選擇性NSAIDs

有顯著05101520GastricDuodenalPlacebo(n=61)Valdecoxib40mgbid(n=60)Naproxen500mgbid(n=60)%ofPatients0%0%0%*P<0.05vsplacebo;?P<0.001vsvaldecoxib.FrequencyofEndoscopicUlcersat1Week

HealthyPatients65YearsDataonfile.PharmaciaCorporation.*?Gastroduodenal0%*?1605101520GastricDuodenalPlacebo傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)小腸造成的損傷逐漸被重視2004年6月EULAR報(bào)道：傳統(tǒng)NSAIDs造成不可逆的小腸損傷—小腸多發(fā)狹窄的風(fēng)險(xiǎn)“這種隔膜從未在其他疾病中發(fā)現(xiàn)，僅見(jiàn)于傳統(tǒng)NSAIDs相關(guān)疾病”-英國(guó)消化疾病專(zhuān)家Bjarnason此隔膜只有2-3毫米厚，放射檢查未發(fā)現(xiàn)。停用藥物后，不能吸收溶解。只能手術(shù)或腸鏡才能治療17傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)小腸造成的損傷逐漸被重視2004年6月EUNSAIDsandSmallIntestinalDamage*8.4%0.6%02468NonspecificulcersNSAIDgroup(n=249)Controlgroup(n=464)10*P<0.001Allison,etal.NEnglJMed.1992;327:749–754.%ofSubjectsWithSmallIntestinalUlcers18NSAIDsandSmallIntestinalDaNSAID-InducedLesions19NSAID-InducedLesions19膠囊內(nèi)窺鏡試驗(yàn)

二級(jí)終點(diǎn)(mITT)小腸黏膜損傷事件*AcrossthreetreatmentscorrespondingtogeneralassociationoftheCochran-Mantel-Haenszeltesthavingstratifiedbysite20膠囊內(nèi)窺鏡試驗(yàn)

二級(jí)終點(diǎn)(mITT)小腸黏膜損傷事件*Acr患者使用Rofecoxib和

Naproxen后每100人年的下消化道事件發(fā)生率0.410.8900.81.0%ofPatientswithSeriousLowerGIEventsper100Patient-YearsRofecoxib(n=4,047)Naproxen(n=4,029)RelativeRisk(95%CI)0.46(0.22-0.93)P=0.03Laine,etal.Gastroenterology.2003;124:288-292.21患者使用Rofecoxib和Naproxen后每100人COX2抑制劑的問(wèn)世

降低了NSAID相關(guān)性不良事件了嗎?相對(duì)胃腸道副反應(yīng)減少,但絕對(duì)數(shù)卻上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/萬(wàn)人上升至17/萬(wàn)人MamdaniM,etal.BMJ2004;328:1415-622COX2抑制劑的問(wèn)世

降低了NSAID相關(guān)性不良事件了嗎?相大鼠急性胃黏膜損傷時(shí)有高水平的COX-2mRNA表達(dá)，COX-2抑制劑可延緩愈合；大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎組織：COX-2mRNA增加3-6倍；敲除COX-1的大鼠：無(wú)胃腸生理學(xué)異常，無(wú)肉眼和鏡下胃損傷，

吲哚美辛誘發(fā)的胃病變比對(duì)照組輕，可明顯減輕AA的炎癥反應(yīng)。選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道的安全性只是相對(duì)的！23大鼠急性胃黏膜損傷時(shí)有高水平的COX-2mRNA表達(dá)，C對(duì)于那些對(duì)乙酰氨基酚療效不佳的患者，應(yīng)口服最低有效劑量NSAIDs（COX-2或非選擇性NSAIDs）并采用最短療程。對(duì)于存在胃腸高風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)該使用選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合使用非選擇性NSAIDs和胃粘膜保護(hù)劑2006年，歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（EULAR）-OA指南24對(duì)于那些對(duì)乙酰氨基酚療效不佳的患者，應(yīng)口服最低有效劑量NSA這些方案均降低NSAID相關(guān)的癥狀性潰瘍的發(fā)生（50%-90%）選擇性COX-2抑制劑；NSAIDs+質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）；NSAIDs+H2拮抗劑；NSAIDs+米索前列醇；2006年，歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（EULAR）-OA指南25這些方案均降低NSAID相關(guān)的癥狀性潰瘍的發(fā)生（50%-90考慮到成本效益，在預(yù)防GI事件（穿孔、潰瘍或出血）成本方面，昔布類(lèi)也許比合用GI保護(hù)劑更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠盡管，與非選擇性NSAIDs相比，所有的方案需要額外的花費(fèi)，對(duì)于那些GI出血的高危人群來(lái)說(shuō)，這樣花費(fèi)更加符合成本效益的要求。2006年，歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（EULAR）-OA指南26考慮到成本效益，在預(yù)防GI事件（穿孔、潰瘍或出血）成本方面，NSAIDs藥物治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2007，中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎治療指南胃腸道高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)使用選擇性COX-2抑制劑，或者使用非選擇性NSAIDs加胃粘膜保護(hù)劑。27NSAIDs藥物治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2007，中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎治療指南胃一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥

主要機(jī)制：1、一氧化氮(NO)能阻斷經(jīng)典N(xiāo)SAIDs產(chǎn)生的副作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作用；2、激活生物體內(nèi)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,升高細(xì) 胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個(gè)能釋放NO的部分，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出NO和NSAIDs，NO通過(guò)抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強(qiáng)粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個(gè)方面減少胃腸道副作用。28一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥28選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時(shí)，LOX的活性增強(qiáng)，當(dāng)LOX的活性受到抑制時(shí)，則有更多的AA進(jìn)入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計(jì)COX-2/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。29選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑29NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它30NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)30NSAIDs和血小板功能VerburgK,etal.AmJTher.2001;8:49-64.細(xì)胞膜釋放的花生四烯酸Cox-1PGG2andPGH2阿司匹林抑制

－不可逆非選擇性NSAIDs的抑制作用－可逆內(nèi)皮細(xì)胞血小板前列環(huán)素合成酶血栓素合成酶前列環(huán)素(血小板聚集)TxA2(血小板聚集)31NSAIDs和血小板功能VerburgK,etal.*P<0.05vsplacebo;?P<0.05vscelecoxib.PlaceboCelecoxib600mgbidNaproxen500mgbidIbuprofen800mgtidDiclofenac75mgbid020406080100Trial11(N=24)

Day10Trial22(N=51)

Day8*?PlateletAggregation(%)*?*LeesePT.JClinPharmacol.2000;40:124-32.Dataonfile.PharmaciaCorporation.血小板功能試驗(yàn):Celecoxibvs非選擇性NSAIDs

PlateletAggregationatSteadyState32*P<0.05vsplacebo;Placebo020Rofecoxib

對(duì)健康受試者血小板功能的影響020406080100%InhibitionofPlateletAggregation(1mMArachidonic-AcidAgonist)Day4Day104.10.893.593.7Placebo

(n=12)Rofecoxib

50mg

(n=12)Aspirin81mg+Placebo

(n=12)Aspirin81mg+

Rofecoxib50mg

(n=12)Greenberg,etal.JClinPharmacol.2000;40:1509-15.33Rofecoxib

對(duì)健康受試者血小板功能的影響020406ValdecoxibvsIbuprofen

對(duì)老年人血小板功能的影響018Day*?***????*P<0.001comparedwithibuprofen.?P<0.001comparedwithplacebo.?P<0.05comparedwithplacebo.LeesePT,etal.AnnRheumDis.2001;60(suppl1).Dataonfile.PharmaciaCorporation.PlateletAggregationResponse(%)PlateletAggregationWithArachidonate

Valdecoxib40mgbid(n=17)Ibuprofen800mgtid(n=15)Placebo(n=15)34ValdecoxibvsIbuprofen

對(duì)老年人血小NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它35NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)35EventCategoryRofecoxib(n=4047)Naproxen(n=4029)RelativeRisk(95%CI)Cardiac 28(1.0) 10(0.4)

Cerebrovascular* 11(0.4) 8(0.3)

Peripheralvascular 6(0.2) 1(0.0

4)

ConfirmedCV45(1.7)19(0.7)PatientsWithEvents(Ratesper100Patient-Years)0.360.730.170.42012Patients:RAAspirintreatment:notallowed*Notincludinghemorrhagicstroke.

FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.心血管不良事件:VIGOR36EventCategoryRofecoxibNaproxeAdaptedfromTable2inRayWAetal.Lancet.2002;360:1071-3.*P=0.024vsreference.?P=0.014vscelecoxib

(2.20[95%CI,1.17–4.40]).Nexpressedinperson-years.5,316events.

CHD=coronaryheartdisease.不良事件

心肌梗死AdjustedIRRofAMIorDeathfromCHD(95%CI)NewUsersDuringStudyCelecoxib(n=4,509)Rofecoxib>25mg/d(n=500)Naproxen(n=6,489)Ibuprofen(n=4,319)Rofecoxib25mg/d(n=3,430)IncidenceRateRatio(IRR)Reference:NonusersIRR=1.037AdaptedfromTable2inRayWA心血管不良事件:CLASS

%ofPatientsWithEvents Celecoxib Diclofenac IbuprofenEvent

(n=3988) (n=1996) (n=1985)MI 20(0.5) 6(0.3) 10(0.5)Angina 24(0.6) 10(0.5) 12(0.6)Unstableangina 12(0.3) 4(0.2) 2(0.1)Anyevent 100(2.5) 42(2.1) 44(2.2)Withdrawals 32(0.8) 14(0.7) 16(0.8)Patients:72%withOAand28%withRAAspirintreatment:21%ofpatientsFDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.38心血管不良事件:CLASS %ofPatieCelecoxib(n=3,105)NSAIDs(n=3,124)不良事件

心肌梗死00.81.0CrudeIncidence(%)CLASS(Non-aspirinUsers)WhiteWB,etal.AmJCardiol.2002;89:425-30.CLASS=CelecoxibLong-termArthritisSafetyStudy39CelecoxibNSAIDs不良事件

心肌梗死00.20.嚴(yán)重血栓性心血管事件PooledAnalysisfrom7934ArthritisPatientsIncidence(%)Nosignificantdifferenceswereobservedbetweentreatmentgroups.

*Valdecoxib1-80mgdaily.Dataonfile.PharmaciaCorporation.Valdecoxib10mg(n=1543)Valdecoxib20mg(n=1519)Valdecoxib40mg(n=1066)Valdecoxib80mg(n=403)TraditionalNSAIDsn=2261Placebon=114240嚴(yán)重血栓性心血管事件PooledAnalysisfromRateRatioCoronaryHeartDisease傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)心血管的影響Naproxen<1000mg/dayn=1,375?Naproxen1000mg/dayn=3,174Ibuprofen<1800mg/dayn=1,964Ibuprofen1800mg/dayn=2,994NaproxenvscontrolsexcludingthosewithpreviousMI/stroke?Use>60daysRayWAetal.Lancet.2002;359:118-23.*Controlratio=1.0?Nexpressedinperson-years?5595events*41RateRatioCoronaryHeartDise

Graham研究心血管風(fēng)險(xiǎn)同樣存在于其他NSAIDs

－FDA資助的回顧性研究（140萬(wàn)患者）0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs西樂(lè)葆布洛芬萘普生羅非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比(95%可信區(qū)間)1.00

(對(duì)照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)P=0.01P<0.01P=0.005羅非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)P<0.01P=0.06AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.?對(duì)年齡、性別、健康計(jì)劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應(yīng)用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.42

Graham研究心血管風(fēng)險(xiǎn)同樣存在于其他NSAIDs

－COX-2選擇性抑制劑與傳統(tǒng)NSAID：

在胃腸道風(fēng)險(xiǎn)與心血管風(fēng)險(xiǎn)間的平衡

2007Moore薈萃研究目的：

對(duì)比5種昔布類(lèi)藥物與傳統(tǒng)NSAID的GI和CV的安全性研究納入標(biāo)準(zhǔn)患者有慢性痛（RA、OA、下腰痛、強(qiáng)直性脊柱炎）患者用藥≥6周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入要求：雙盲；評(píng)分高觀察性臨床研究納入要求：規(guī)模大；范圍廣采集數(shù)據(jù)包括：事件的描述及數(shù)量；參加患者的病例數(shù)；藥物劑量；患者平均暴露時(shí)間（或患者總的暴露時(shí)間）；數(shù)據(jù)源于RAM并經(jīng)SD校正。首要終點(diǎn)GI終點(diǎn)：嚴(yán)重的或復(fù)雜上消化道穿孔、潰瘍、出血CV終點(diǎn)：APTC事件（致死或非致死性心肌梗塞、卒中、血管性死亡）評(píng)價(jià)指標(biāo)

CV和GI事件的年發(fā)生率Ref：BMCMusculoskeletalDisorders2007,8:73證據(jù)等級(jí)1a43COX-2選擇性抑制劑與傳統(tǒng)NSAID：

在胃腸道風(fēng)險(xiǎn)與心血塞來(lái)昔布伐地昔布羅非昔布依托考昔魯米昔布所有昔布類(lèi)昔布類(lèi)藥物更好NSAIDs更好不同的選擇性COX-2抑制劑安全性存在差異MooreRA,etal.BMCMusculoskeletalDisorders2007,8:7344塞來(lái)昔布伐地昔布羅非昔布依托考昔魯米昔布所有昔布類(lèi)昔布類(lèi)藥物可能的作用機(jī)制：選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象由于減少了具有擴(kuò)張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。45可能的作用機(jī)制：選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血NSAIDs對(duì)血小板和內(nèi)皮的影響McAdametal.ProcNatlAcadSciUSA.1999;96:272.血栓素(TxA2)血管收縮劑促進(jìn)血小板聚集Platelet止血血栓形成COX-1血管舒張劑抑制血小板聚集Endothelialcell前列環(huán)素(PGI2)COX-1COX-2NonspecificNSAIDs/ASACoxibs46NSAIDs對(duì)血小板和內(nèi)皮的影響McAdametal.RofecoxibCelecoxib代謝MedianTmax=2–3hoursT1/2=17hoursSteadystatereached:4daysTmax=2.8hoursT1/2=11.2hoursSteadystatereached:5days動(dòng)力學(xué)累積吸收InliverviaP4502C9LinearNo60%inliverviacytosolicreductase

40%inliverviaP4503A4Nonlinear,saturableYes;accumulationfactor:1.67氨苯磺胺砜FVioxx?packageinsert,Merck&Co,Inc.;Celebrex?packageinsert,G.D.Searle&Co.口服生物利用度22%–40%92%–93%Coxibs:藥理學(xué)性質(zhì)OONH2CF3NSNCH3FOOOH3CSO47RofecoxibCelecoxib代謝MedianTma兩種在心血管安全性上卻存在顯著差異的可能機(jī)制羅非昔布作為一種砜類(lèi)COX-2抑制劑，可促進(jìn)脂蛋白顆粒的氧化損傷，這種潛在的致動(dòng)脈粥樣變的損傷卻未在塞來(lái)昔布中觀察到；塞來(lái)昔布可增加NO釋放，改善內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對(duì)碳酸酐酶(CA)的抑制；塞來(lái)昔布——對(duì)CA有明顯的抑制作用，利尿羅非昔布——不具有這一功能兩者代謝途徑的差異；認(rèn)為羅非昔布可以和醛固酮競(jìng)爭(zhēng)胞質(zhì)還原酶，會(huì)導(dǎo)致醛固酮增多而引起電解質(zhì)、心血管等方面的表現(xiàn)48兩種在心血管安全性上卻存在顯著差異的可能機(jī)制羅非昔布作為一種醫(yī)生如果開(kāi)出COX-2抑制劑處方，需提醒患者注意心血管不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性美國(guó)FDA提醒，尤其注意下列患者：－心臟搭橋術(shù)后的患者－有冠狀動(dòng)脈堵塞疾病的患者包括有胸部疼痛和心絞痛的患者－曾有過(guò)中風(fēng)或者近期有過(guò)一過(guò)性腦缺血病史的患者h(yuǎn)ttp://www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html49醫(yī)生如果開(kāi)出COX-2抑制劑處方，需提醒患者注意心血管不良反NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它50NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)50花生四烯酸PGI2PGE2減少Na+

重吸收Brater.AmJMed.1999;107:65S.刺激腎素釋放

醛固酮分泌

K+分泌血管舒張-GFR-腎血流量COX-1,COX-2GFR=glomerularfiltrationrate.前列腺素在腎功能中的作用51花生四烯酸PGI2PGE2減少Na+Brater.AmNSAIDs對(duì)腎功能的影響B(tài)rater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高鉀血癥急性腎衰PGE2鈉潴留外周性水腫

血壓

體重CHF(rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs52NSAIDs對(duì)腎功能的影響B(tài)rater.AmJMe*Investigator-reported.1.Summarybasisforapproval,FDA.

2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.%ofpatients3.83.4Ibuprofen2400mgn=847Diclofenac150mgn=4983.63.8Rofecoxib25mgn=1614Rofecoxib12.5mgn=1215PhaseII/IIIOAstudies1VIGORstudy2Rofecoxib50mgn=4047Naproxen1000mgn=40295.43.6劑量依賴(lài)性下肢水腫:RofecoxibTrials0.02.04.06.08.010.053*Investigator-reported.%of*Peripheraledemaincludesbothupper-andlower-extremityedema(investigator-reported).

?P<0.05vscelecoxib;

?

Naproxen,diclofenac.1.

Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,1-yeardata,2001.劑量依賴(lài)的外周水腫:CelecoxibTrials1.93.05.22.04.06.08.010.0%ofpatientsCelecoxib

400mgn=1208NSAIDComparator?n=1388Ibuprofen2400mgn=1985Diclofenac150mgn=1996Celecoxib

200mgn=1764PhaseII/IIIOAstudies1CLASS2Celecoxib

800mgn=3987?0.054*Peripheraledemaincludesb1.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.*Investigator-reportedadverseexperiences.高血壓*:RofecoxibVIGORstudy22.84.0%ofpatientsRofecoxib25mgn=1614Rofecoxib12.5mgn=1215PhaseII/IIIOAstudies1Rofecoxib50mgn=4047Naproxen1000mgn=4021.6Ibuprofen2400mgn=847Diclofenac150mgn=4982.04.06.08.010.00.0551.Summarybasisforapproval,2.02.03.1%ofpatientsCelecoxib400mgn=1208NSAIDComparator?n=1388Ibuprofen2400mgn=1985Diclofenac150mgn=1996Celecoxib200mgn=1764PhaseII/IIIOAstudies1CLASS2Celecoxib800mgn=39871.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.*Investigator-reported.

?Naproxen,diclofenac.高血壓*:Celecoxib0.01.02.03.04.0562.02.03.1%ofpatientSchwartzetal.EULAR,2001.AbstractSAT0055.老年患者中萘普生和昔布類(lèi)藥物對(duì)血壓的影響Placebo(n=16)Naproxen500mgbid(n=17)Celecoxib200mgbid(n=17)Rofecoxib25mgqd(n=17)SystolicBPDiastolicBPChangesinBPonDay14ofTreatmentLSmeanchangefrombaseline±SE-36757Schwartzetal.EULAR,2001.ACelecoxibvsRofecoxib

WHO關(guān)于腎臟不良事件的數(shù)據(jù)ZhaoSZ,etal.ClinTher.2001;23:1478-91.CardiacFailureHypertensionNephritisAcuteRenalFailureAbnormalRenalFunctionWaterRetention**?*?***?**?*?*3.02.52.01.51.00.50.0–0.5ICValueCelecoxibRofecoxib*Significantlygreaterthanzero?Significantlygreaterthancelecoxib58CelecoxibvsRofecoxib

WHO關(guān)于腎臟NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它59NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)59大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見(jiàn)，總死亡率為1％－2％。最近新西蘭藥物監(jiān)測(cè)中心報(bào)告COX-2抑制劑致肝毒性17例;另有報(bào)告11例。60大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕ClinGastroenterolHepatol.2005May;3(5):489-98.對(duì)肝功能的影響

不同NSAIDs間有較大差異1轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常上限的患者的百分比1.000.002.003.004.005.006.00≤13周＞13周安慰劑雙氯芬酸布洛芬美洛昔康塞來(lái)昔布安慰劑雙氯芬酸布洛芬美洛昔康塞來(lái)昔布證據(jù)等級(jí)1a61ClinGastroenterolHepatol.20NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它62NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)62變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。哮喘癥狀：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。63變態(tài)反應(yīng)63NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它64NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)64其他不良反應(yīng)Reye’ssyndrome腫瘤風(fēng)險(xiǎn)－－最近的研究表明使用阿司匹林可能會(huì)增加人類(lèi)患胰腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)

JNatlCancerInst,2004,96(1):22－28對(duì)骨折及軟組織愈合的影響－－塞來(lái)昔布和羅非昔布可明顯抑制大鼠骨折愈合JBoneMinerRes,2002,17(6):963－97665其他不良反應(yīng)65其它不良反應(yīng)精神病事件：新西蘭ADR監(jiān)測(cè)中心到2002年7月共收到賽來(lái)昔布精神病事件11例；羅非昔布2例。包括精神混亂、抑郁、幻覺(jué)、焦慮以及思維異常，以女性較多，停藥可恢復(fù)。延遲或阻止排卵、受精、胚胎植等

(Lancet2001;358:1287~1289)嚴(yán)重皮膚反應(yīng):注射伐地昔布時(shí),發(fā)現(xiàn)多形性紅斑,中毒性表皮壞死松解癥66其它不良反應(yīng)精神病事件：新西蘭ADR監(jiān)測(cè)中心到2002年7月選擇性cox-2抑制劑的安全性COX-2

炎癥部位(巨噬.滑膜細(xì)胞等)正常生理部位(胃.腸.腎.子宮等)抗炎選擇性COX-2抑制劑不良反應(yīng)延遲潰瘍愈合加重結(jié)腸病變誘發(fā)結(jié)腸穿孔增加心血管事件67選擇性cox-2抑制劑的安全性COX-2炎癥部位正常生理部NSAIDs的藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)68NSAIDs的藥物相互作用藥動(dòng)學(xué)68藥動(dòng)學(xué)－－蛋白結(jié)合多數(shù)NSAIDs蛋白結(jié)合率超過(guò)95%可能存在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)的相互作用華法林阿司匹林地高辛－吲哚美辛69藥動(dòng)學(xué)－－蛋白結(jié)合多數(shù)NSAIDs蛋白結(jié)合率超過(guò)95%69P450相互作用大部分P450導(dǎo)致的藥物相互作用都會(huì)影響NSAIDs的代謝，而對(duì)與其作用的藥物的代謝影響小。NSAIDs的治療范圍較寬，所以代謝比率的變化往往較少引起不良反應(yīng)。70P450相互作用大部分P450導(dǎo)致的藥物相互作用都會(huì)影響NSCYP2C9底物: 塞來(lái)昔布,雙氯芬酸,雙氯芬酸,布洛芬,吲哚美辛,美洛昔康,萘普生,吡羅昔康抑制劑: 雙氯芬酸,依托度酸*,酮洛芬,

*incrediblyweak71CYP2C9底物:71氟康唑/伏立康唑抑制2C9celecoxib的血漿濃度增加一倍顯著增高布洛芬的血藥濃度意義:NSAID血漿水平的過(guò)渡增高可能會(huì)導(dǎo)致腎毒性和增加心血管的危險(xiǎn)。72氟康唑/伏立康唑抑制2C972利福平誘導(dǎo)2C9顯著降低celecoxib血漿濃度鎮(zhèn)痛作用減弱73利福平誘導(dǎo)2C973華法林2C9的底物競(jìng)爭(zhēng)代謝可能導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)，celecoxib臨床試驗(yàn)顯示對(duì)2C9*2,*3變異的個(gè)體可能引起出血盡管一些NSAIDs可能抑制2C9,但沒(méi)有顯示改變?nèi)A法林的藥動(dòng)學(xué)74華法林2C9的底物74CYP2D6celecoxib是2D6的抑制劑底物β-阻滯劑抗抑郁藥/抗精神病藥物抗組胺藥阿片類(lèi)臨床意義?75CYP2D6celecoxib是2D6的抑制劑75CYP2C19抑制劑－－吲哚美辛底物：卡立普多,西酞普蘭,氯氮平,地西泮,多塞平，氟西汀,苯妥英,普萘洛爾缺乏臨床試驗(yàn)76CYP2C19抑制劑－－吲哚美辛76CYP3A4底物：美洛昔康,雙氯芬酸抑制劑：胺碘酮,氯霉素,克拉霉素,環(huán)孢霉素A,乙炔雌二醇,唑類(lèi)抗真菌藥,葡萄柚汁誘導(dǎo)劑：巴比妥類(lèi),卡馬西平,苯妥英,利福平,圣約翰草缺乏研究77CYP3A4底物：美洛昔康,雙氯芬酸77藥效學(xué)抑制腎前列腺素的藥物可能會(huì)影響NSAIDs的作用增加不良反應(yīng)出血消化道不良反應(yīng)腎毒性78藥效學(xué)抑制腎前列腺素的藥物可能會(huì)影響NSAIDs的作用78抑制腎前列腺素減弱β-阻滯劑,ACE抑制劑,利尿劑的血壓調(diào)控作用減少甲氨蝶呤排泄，增加毒性減少鋰排泄，增加毒性79抑制腎前列腺素減弱β-阻滯劑,ACE抑制劑,利尿劑的血壓增加腎毒性環(huán)孢霉素A甲氨喋呤氨苯蝶啶他克莫司氨基糖苷類(lèi)80增加腎毒性環(huán)孢霉素A80增加消化道出血SSRIs水楊酸鹽抗凝劑H2拮抗劑二碳磷酸鹽化合物?81增加消化道出血SSRIs81NSAIDs的不良反應(yīng)82NSAIDs的不良反應(yīng)1引言

人類(lèi)使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬(wàn)人使用NSAIDs，僅美國(guó)每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國(guó)內(nèi)，NSAIDs銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！83引言

人類(lèi)使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanNSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題?塞來(lái)昔布在中國(guó)獲得1960’-1998年全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑-塞來(lái)昔布，獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市多種NSAIDs類(lèi)藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2第一個(gè)NSAIDs阿司匹林誕生1.向繼洲主編.藥理學(xué).科學(xué)出版社.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.84NSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難NSAIDs分類(lèi)COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs昔布類(lèi)塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）水楊酸類(lèi)阿司匹林

苯胺類(lèi)（泰諾林／百服寧)

非那西林有機(jī)酸類(lèi)奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類(lèi)（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）昔康類(lèi)美洛昔康（莫比可）丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬（芬必得）雙氯芬酸（扶他林）COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床COX-2抑制劑：選擇性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑85NSAIDs分類(lèi)COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs昔布類(lèi)近年撤市的NSAIDs1982年上市僅4個(gè)月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29個(gè)月的佐滅酸(Zomepirac)、1987年上市16個(gè)月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11個(gè)月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬(wàn)絡(luò)撤出市場(chǎng)的羅非昔布(Rofecoxib)。其他藥物發(fā)展史上是極為罕見(jiàn)的。86近年撤市的NSAIDs1982年上市僅4個(gè)月的苯惡洛芬(Be2005年4月美國(guó)FDA最新聲明目前市場(chǎng)上所有的非甾體抗炎藥都可能存在心血管問(wèn)題，而不是一兩個(gè)藥獨(dú)有的問(wèn)題要求藥品生產(chǎn)廠家對(duì)OTC藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改，必須增加“有潛在的皮膚反應(yīng)”的警告。對(duì)處方藥說(shuō)明書(shū)中加入可能引發(fā)心血管事件和胃腸道出血事件的黑框警示列舉了可能產(chǎn)生心血管風(fēng)險(xiǎn)的21種非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥，這些藥中就包括我們比較常用的雙氯芬酸鈉、布洛芬、塞來(lái)昔布等,http://www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html872005年4月美國(guó)FDA最新聲明目前市場(chǎng)上所有的非甾體抗炎藥NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它88NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)7NSAIDs引起的胃部病變1.胃部不適2.有癥狀的胃潰瘍3.重度GI副反應(yīng)(PUB) －穿孔(perforation) －潰瘍(ulcers) －出血(bleeding)89NSAIDs引起的胃部病變1.胃部不適8NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%Cheatum,etal.ClinTher.1999;21:992–1003.OA或RA患者服用傳統(tǒng)NSAIDS≥6個(gè)月，或因胃腸道不良反應(yīng)停用90NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%Cheatum,etCOX-2假說(shuō)(1990s)NormalTissueInflammationSitePhysiolgicalProstaglandinProductionPathologicalProstaglandinProductionCOX-1ConstitutiveCOX-2InducibleArachidonicAcidNormalFunctionsInflammation,pain,feverNSAIDsCOX-2InhibitorsCytokinesGrowthfactors+91COX-2假說(shuō)(1990s)NormalTissueICLASS?(N=7982)VIGOR*(N=8076)Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001,Gaithersburg,Md;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001,Gaithersburg,Md.Celecoxib400mgbid(2xmaxchronicdose)Rofecoxib50mgqd(2xmaxchronicdose)DrugYes(21%)NoASA(≤325mg/d)Ibuprofen800mgtidDiclofenac75mgbidNaproxen500mgbidComparatorOA(72%),RA(28%)RAPatientsDurationMedian9monthsMedian9monthsSymptomatic+complicatedulcersComplicatedupperGIevents2°endpointComplicatedulcersClinicalupperGIevents1°endpoint*

VioxxGastrointestinalOutcomesResearch.

?CelecoxibLong-TermArthritisSafetyStudy.GIOutcomesWithCoxibs:

StudyDesigns92CLASS?(N=7982)VIGOR*(N=8076)Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.Gaithersburg,Md.1°EndPoint—ClinicalUGIEventCumulativeincidence(%)2°EndPoint—ComplicatedUGIEventCumulativeincidence(%)Monthsoffollow-up0RofecoxibNaproxen0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46;P<0.001)RofecoxibNaproxen00.51.01.5024681012Monthsoffollow-up(RR=0.43;P=0.005)GIOutcomesofVIGORStudy93Bombardieretal.NEnglJMed2°EndPoint—SymptomaticUlcers/

UlcerComplications1°EndPoint—UlcerComplicationsSilversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.432100100200300380DaysCelecoxib400mgbidDiclofenac75mgbidIbuprofen800mgtid032020010001Days2%ofpatientsGIOutcomesofCLASS%ofpatients942°EndPoint—SymptomaticUlcer優(yōu)于非選擇性NSAIDs

相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)31項(xiàng)薈萃分析：上消化道安全性12006年Mooreetal.塞來(lái)昔布（200-400mg/d）和非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的上消化道不良事件比較1劣于非選擇性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少＞20g/L因胃腸道不耐受而停藥1MooreRA,etal.

ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R665薈萃分析了2003年10月以前，全部關(guān)于塞來(lái)昔布治療關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，共計(jì)31項(xiàng)。納入患者39,605例，平均用藥時(shí)間7個(gè)月。證據(jù)等級(jí)1a95優(yōu)于非選擇性NSAIDs相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)31項(xiàng)薈Valdecoxibvs非選擇性NSAIDs

有顯著臨床意義的上消化道事件1.96%0%0.68%0.39%

Long-Term,

Open-Label

ArthritisTrialsPlaceboValdecoxibNSAIDsValdecoxibControlledArthritisTrials*8/118311/5620/1467/179100.51.01.52.02.5Incidence(%)?*P=0.05vsothertreatments.?Eventsper100patient-yearsGIevents=perforation,obstruction,andbleeding.Dataonfile.PharmaciaCorporation.96Valdecoxibvs非選擇性NSAIDs

有顯著05101520GastricDuodenalPlacebo(n=61)Valdecoxib40mgbid(n=60)Naproxen500mgbid(n=60)%ofPatients0%0%0%*P<0.05vsplacebo;?P<0.001vsvaldecoxib.FrequencyofEndoscopicUlcersat1Week

HealthyPatients65YearsDataonfile.PharmaciaCorporation.*?Gastroduodenal0%*?9705101520GastricDuodenalPlacebo傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)小腸造成的損傷逐漸被重視2004年6月EULAR報(bào)道：傳統(tǒng)NSAIDs造成不可逆的小腸損傷—小腸多發(fā)狹窄的風(fēng)險(xiǎn)“這種隔膜從未在其他疾病中發(fā)現(xiàn)，僅見(jiàn)于傳統(tǒng)NSAIDs相關(guān)疾病”-英國(guó)消化疾病專(zhuān)家Bjarnason此隔膜只有2-3毫米厚，放射檢查未發(fā)現(xiàn)。停用藥物后，不能吸收溶解。只能手術(shù)或腸鏡才能治療98傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)小腸造成的損傷逐漸被重視2004年6月EUNSAIDsandSmallIntestinalDamage*8.4%0.6%02468NonspecificulcersNSAIDgroup(n=249)Controlgroup(n=464)10*P<0.001Allison,etal.NEnglJMed.1992;327:749–754.%ofSubjectsWithSmallIntestinalUlcers99NSAIDsandSmallIntestinalDaNSAID-InducedLesions100NSAID-InducedLesions19膠囊內(nèi)窺鏡試驗(yàn)

二級(jí)終點(diǎn)(mITT)小腸黏膜損傷事件*AcrossthreetreatmentscorrespondingtogeneralassociationoftheCochran-Mantel-Haenszeltesthavingstratifiedbysite101膠囊內(nèi)窺鏡試驗(yàn)

二級(jí)終點(diǎn)(mITT)小腸黏膜損傷事件*Acr患者使用Rofecoxib和

Naproxen后每100人年的下消化道事件發(fā)生率0.410.8900.81.0%ofPatientswithSeriousLowerGIEventsper100Patient-YearsRofecoxib(n=4,047)Naproxen(n=4,029)RelativeRisk(95%CI)0.46(0.22-0.93)P=0.03Laine,etal.Gastroenterology.2003;124:288-292.102患者使用Rofecoxib和Naproxen后每100人COX2抑制劑的問(wèn)世

降低了NSAID相關(guān)性不良事件了嗎?相對(duì)胃腸道副反應(yīng)減少,但絕對(duì)數(shù)卻上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/萬(wàn)人上升至17/萬(wàn)人