藥物合成反應實驗講義

藥物合成反應實驗講義PAGEPAGE6藥物合成反應實驗講義編寫教師：王曼張云鳳

目錄實驗1苯妥英鈉（PhenytoinSodium）的合成 1一、目的要求 1二、實驗原理 1三、儀器與試劑 2四、實驗步驟 3五、結(jié)構(gòu)確證 3思考題： 4實驗2尼群地平的合成 5一、實驗目的 5二、方案提示 5三、要求 5實驗3阿昔洛韋的合成研究 6一、目的 6二、要求 6藥物合成反應實驗講義藥物合成反應實驗講義PAGEI實驗1苯妥英鈉（PhenytoinSodium）的合成（綜合性實驗11學時）一、目的要求1.學習安息香縮合反應的原理和應用氰化鈉及維生素B1為催化劑進行反應的實驗方法。2.了解劇毒藥氰化鈉的使用規(guī)則。二、實驗原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，化學結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。合成路線如下：三、儀器與試劑1、主要儀器磁力攪拌器、溫度計、球形冷凝管、三口燒瓶、水浴鍋、真空泵、布氏漏斗、抽濾瓶、圓底燒瓶、滴管、量筒、燒杯、玻璃棒、小漏斗等。2、試劑名稱規(guī)格用量苯甲醛C.P.7.5mlNaOH2mol/L7.5ml乙醇C.P.20mlVB1C.P.2.7gNaOHC.P.適量硝酸65％—68％25mlNaOH15％25ml醋酸鈉C.P.1g尿素C.P.3g乙醇95％40ml活性炭工業(yè)少量95％乙醇-乙醚混合液1:1少量四、實驗步驟（一）安息香的制備于錐形瓶內(nèi)加入VB12.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不時搖動，待VB1溶解，加入2NNaOH7.5mL，充分搖動，加入新蒸餾的苯甲醛7.5mL，放置一周。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得安息香粗品。（二）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入安息香6g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mL。開動攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至110℃~120℃，反應2h（反應中產(chǎn)生的氧化氮氣體，可從冷凝器頂端裝一導管，將其通入水池中排出）。反應畢，在攪拌下，將反應液傾入40mL熱水中，攪拌至結(jié)晶全部析出。抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品。（三）苯妥英的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入聯(lián)苯甲醛4g，脲素1.4g，20%NaOH12mL，50%乙醇20mL，開動攪拌，直火加熱，回流反應30min。反應完畢，反應液傾入到120mL沸水中，加入活性碳，煮沸10min，放冷，抽濾。濾液用10%鹽酸調(diào)至pH6，放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）成鹽與精制將苯妥英粗品置100mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加入水，水浴加熱至40℃，加入20%NaOH至全溶，加活性碳少許，在攪拌下加熱5min，趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，抽濾，少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱重，計算收率。五、結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋；1.氰化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時應嚴格遵守下列規(guī)則：①使用時必須戴好口罩、手套，若手上有傷口，應預先用膠布貼好。②稱量和投料時，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過氧化氫溶液，稍過片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氰化鈉的容器、稱量紙等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。③投入氰化鈉前，一定要用20%NaOH調(diào)至pH8，pH低，可產(chǎn)生劇毒的氰化氫氣體（氰化氫為無色氣體，空氣中最高允許量為10ppm）。2.硝酸為強氧化劑，使用時應避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮氣體，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應溫度，以防止反應激烈，大量氧化氮氣體逸出。3.制備鈉鹽時，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴格按比例加水。思考題：1.試述NaCN及VB1在安息香縮合反應中的作用（催化機理）。2.制備聯(lián)苯甲酰時，反應溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么不用硝酸，而用稀硝酸？3.本品精制的原理是什么？

實驗2尼群地平的合成（設計性實驗11學時）一、實驗目的1.掌握硝化劑的種類和不同應用范圍，硝化反應和環(huán)合反應的種類、反應原理、特點等。2.設計分析方案，選擇表征手段，進行物質(zhì)結(jié)構(gòu)的測定。3.通過該藥工藝過程設計與藥物合成，鍛煉獨立分析問題、解決問題的能力，了解藥物合成反應中藥物設計與合成的全過程。二、方案提示尼群地平有多種合成方案。1.克氏縮合，硫酸催化、醋酸哌啶催化；2.環(huán)合反應，溶劑反應、固相縮合；3.低溫合成巴豆酯。三、要求1．確定具體的操作條件并設計出具體操作過程。2.查閱文獻，自行選擇合成路線，選擇不同實驗方案，合計該藥的具體合成工藝過程；運用已經(jīng)掌握的藥物合成技術(shù)進行本品的合成并得到最終產(chǎn)物。3.提出所需的儀器、藥品，寫出溶液的配制方法。4.對最終產(chǎn)物進行紅外光譜、紫外光譜、核磁共振氫譜、碳譜的確定并對這些圖譜進行解析以確證本品的結(jié)構(gòu)。5.完成實驗后寫出實驗報告，內(nèi)容包括實驗原理、實驗儀器與試劑、實驗步驟、數(shù)據(jù)處理（包括原始數(shù)據(jù)、實驗現(xiàn)象、數(shù)據(jù)處理和實驗結(jié)果）以及對實驗現(xiàn)象的討論和對設計方案與實驗結(jié)果的評價。

實驗3阿昔洛韋的合成研究（創(chuàng)新性實驗6學時）一、目的阿昔洛韋為一種合成的嘌呤核苷類似物。主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發(fā)或復發(fā)性皮膚、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染。為治療HSV腦炎的首選藥物，減少發(fā)病率及降低死亡率均優(yōu)于阿糖腺苷。還可用于帶狀皰疹，EB病毒，及免疫缺陷者并發(fā)水痘等感染。局部僅用于皮膚，阿昔洛韋的皮膚吸收較少。阿昔洛韋合成方法報道甚多，其中鳥嘌呤出發(fā)的路線為好，這是由于鳥嘌呤可利用相應藥物生產(chǎn)中分解得到的副產(chǎn)物或經(jīng)發(fā)酵所得的5’-GMP的水解或化學合成而方便地獲得。當然還有其他更加優(yōu)良的工藝路線。二、要求1.課題研究背景：國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、專利等知識產(chǎn)權(quán)情況分析和國內(nèi)工作基礎(chǔ)，國內(nèi)外技術(shù)發(fā)展趨勢，現(xiàn)狀以及存在的問題、研究指標的定