抗磷脂抗體課件

1907年Wassermann建立梅毒診斷方法1950年Moore等SLE梅毒血清反應生物學假陽性1957年Conley和HertmanSLE中特異的抗凝物Feinstein和Rapaport命名LA1983年Harris發(fā)現(xiàn)心磷脂抗體抗磷脂抗體（APL）的認識過程1907年抗磷脂抗體（APL）的認識過程1磷脂抗體靶抗原

帶負電荷的磷脂

狼瘡抗凝物（LA） 心磷脂抗體（ACL） 磷脂酸抗體 磷脂酰絲氨酸抗體磷脂輔因子：與磷脂結(jié)合的蛋白

抗β2GP1、凝血酶原、蛋白C和S、其它磷脂抗體靶抗原

帶負電荷的磷脂2臨床檢測種類分型：

STS:

心磷脂、磷脂酰膽堿和膽固醇的混合物狼瘡抗凝物（LA):

異質(zhì)性,不限于SLE，與血栓形成而非出血傾向有關(guān)心磷脂抗體(ACL):

二磷酸?；?、心磷脂、乙酰心磷脂、二甲基心磷脂抗β2GP1:β2

GP1為天然抗凝蛋白

臨床檢測種類分型：3實驗室檢查LA陽性部分凝血活酶時間延長,凝血時間延長用正常人/病人血漿1:1混合不能糾正(用磷脂可以糾正)(APTT)白陶土凝血時間(KCT)延長蛇毒凝集時間(RVVT)延長實驗室檢查LA陽性4ACL的方法:

RIA,ELISA陽性率RIA（x±3SD）ELISA（x±4SD）（PUMCH）SLE43%30%

1000余例SLE21-63%平均44%型別:IgGIgMIgAIgG-ACL與臨床關(guān)系更密切ACL的方法:RIA,ELISA5ACL與自身免疫病SLE最常見,38%ACL與其它CTD

RASScSSMCTDDM/PMBC2315101400RA7-33%,PSA28%中/高滴度ACL與血栓形成和流產(chǎn)相關(guān)敏感性和特異性為50%和84%ACL與自身免疫病6ACL與非風濕病的關(guān)系

感染：梅毒、結(jié)核、HIV、病毒感染LederAN,etal:APSinducedbyHIV(Lupus,2001,10(5):370)Ordi-RosJ:243例HCV感染患者:3.3%ACL惡性腫瘤:髓系白血病68%,低/中滴度陽性(LossosIS,AmJHematol,1998,57(2):139)-------ACL與血栓形成等臨床表現(xiàn)無關(guān)

ACL與非風濕病的關(guān)系7187例ACL陽性病人

CTD(++)81.3(++++)92.475.9

SLE40.637.740.6

SLE+APS10.932.112.8

APS4.77.53.7

其他CTD2515.119.3

感染10.91.98.6

腫瘤4.75.64.3

其他1.610.2

187例ACL陽性病人

CTD(8ACL與其它磷脂抗體的關(guān)系

有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL與其它自身抗體的關(guān)系

無明顯相關(guān)ACL與其它磷脂抗體的關(guān)系9抗磷脂抗體綜合征由于抗磷脂抗體存在導致的一組臨床征候群抗磷脂抗體綜合征由于抗磷脂抗體存在10

主要臨床特點

血管栓塞自發(fā)性流產(chǎn)血小板減少……

狼瘡抗凝物(LA)和/或抗心脂抗體(ACL)(中/高滴度)

主要臨床特點11分類

繼發(fā)性：SLE、MCTD、血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜原發(fā)性：原發(fā)性或繼發(fā)性APS臨床特點相似尚無大宗病例分析結(jié)果

分類

12APL的致病機制影響血管內(nèi)皮細胞和血小板的功能影響內(nèi)皮細胞蛋白與β2GP1的結(jié)合胎盤抗凝蛋白（PAPⅠ）相互作用APL的致病機制影響血管內(nèi)皮細胞和血小板的功能13APLTF表達單核細胞蛋白C系統(tǒng)內(nèi)皮細胞AT系統(tǒng)PtHS-ATⅢ相互作用及TAT形成TXA2，Xa產(chǎn)生PAI-1,TF表達,Cox-2t-PA,PAF,PGI2

TXA2/PGI2失衡蛋白C活化Va降解蛋白SC4APLAPLTF表達單核細胞蛋白C系統(tǒng)內(nèi)皮細胞AT系統(tǒng)PtHS-A14APS心臟受累的類型瓣膜：二尖瓣和主動脈瓣受累贅生物或瓣膜功能受損心臟內(nèi)血栓：可類似心房粘液瘤心肌梗塞：APS最常見心臟表現(xiàn)心肌病變：廣泛心肌內(nèi)小動脈梗塞冠脈搭橋術(shù)后移植血管阻塞APS心臟受累的類型瓣膜：二尖瓣和主動脈瓣受累15在APS的瓣膜切片上可見瓣膜內(nèi)皮下有ACL和抗C3抗體沉積

Lupus1996,Jun;5(3):196

ClinExpRheumatol1999,Jan-Feb;17(1):99在APS的瓣膜切片上可見瓣膜內(nèi)皮下有ACL和抗C3抗體沉積

16肯定的診斷

1．有2個或2個以上的下列臨床表現(xiàn)：

（1）復發(fā)性自發(fā)性流產(chǎn)

（2）靜脈血栓

（3）動脈閉塞

（4）下肢潰瘍

（5）網(wǎng)狀青斑

（6）溶血性貧血

（7）血小板減少

2．伴有高水平的APL抗體（IgG和IgM，>5SD)可能的診斷

1個臨床表現(xiàn)和高滴度的APL，或≥2種臨床表現(xiàn)和低滴度的APL抗體（IgG和IgM,2-5SD)Alarcon-Segovia等對APS的診斷標準（1989）Alarcon-Segovia等對APS的診斷標準（19817原發(fā)性APS的分類標準（1988，Asherson）臨床表現(xiàn)：①靜脈血栓；②動脈血栓；③習慣性流產(chǎn)；④血小板減少實驗室指標:①IgGAPL（中/高水平）②IgMAPL（中/高水平）③LA陽性診斷條件：①滿足1條臨床指標加1條實驗室指標②APL陽性2次，其間隔>3個月③隨訪5年以排除SLE或其他疾病原發(fā)性APS的分類標準（1988，Asherson）臨床表現(xiàn)18抗磷脂抗體課件19流行病學男:女1:2家族聚集性:HLA的相關(guān)性危險因素：吸煙口服避孕藥其他藥物流行病學20臨床表現(xiàn)反復動靜脈血栓妊娠失敗血小板減少神經(jīng)精神癥狀心瓣膜贅生物網(wǎng)狀青斑Coombs試驗陽性的溶血性貧血臨床表現(xiàn)反復動靜脈血栓21分類

繼發(fā)性：SLE、MCTD、血管炎、腫瘤特發(fā)性血小板減少性紫癜原發(fā)性原發(fā)性或繼發(fā)性APS臨床特點相似尚無大宗病例分析結(jié)果分類

繼發(fā)性：SLE、MCTD、血管炎、腫瘤22

血栓形成受累血管的種類、部位和大小單一或多處血管受累病變呈間歇性發(fā)作嚴重者出現(xiàn)臟器功能衰竭血栓形成受累血管的種類23血栓形成

SLE病人LA/ACL與血栓形成的關(guān)系(%)

陽性陰性LA4212ACL4018SLE血栓形成與LA/ACL的關(guān)系(%)LA：68APL：64SLE伴有血栓形成的病人中常有LA/ACL（+）但有LA/ACL（+）者并非都發(fā)生血栓形成血栓形成

SLE病人LA/ACL與血栓形成的關(guān)系(%)24妊娠失敗可發(fā)生在妊娠的任何階段常出現(xiàn)于妊娠的第2、3階段流產(chǎn)：妊28周前妊娠終止，胎兒不足1000克自發(fā)性流產(chǎn)：胎兒自然脫離母體習慣性流產(chǎn)：流產(chǎn)多于3次死胎：妊20周以后胎兒死于宮內(nèi)習慣性流產(chǎn)中APL(+)為10%-30%危險性與LA/ACL呈正相關(guān)妊娠失敗可發(fā)生在妊娠的任何階段25LA/ACL與習慣性流產(chǎn)的關(guān)系

LA（+）ACL（+）Non-SLE(%)5036SLE13-683-42與IgG型APL最為相關(guān)絨毛血管減少而血栓形成或梗死增加部分病人可有血栓形成、血栓性血小板減少或SLE表現(xiàn)

LA/ACL與習慣性流產(chǎn)的關(guān)系261996年，歐洲3家治療中心114例SLE+APS56例APS58例兩組臨床及實驗室征象相似SLE+APS>APSP<0.05自身免疫性溶貧、心內(nèi)膜瓣膜病變、中性粒細胞減少、補體下降無1例抗dsDNA陽性隨診無1例APS轉(zhuǎn)變成SLE1996年，歐洲3家治療中心114例27血小板減少

LA+LA-ACL+ACL-

SLE（%）38103211

ITP30%APL+多為輕中度血小板減少，急性或周期性少數(shù)很嚴重血小板減少

LA+28神經(jīng)精神系統(tǒng)損傷表現(xiàn)：腦血栓腦出血精神行為異常癲癇舞蹈病脊髓病變繼發(fā)性APS中更多見LA+LA-ACL+ACL-CTD(%)38214912SLE(PUMCH)2811CNS-SLEACL（+）53%神經(jīng)精神系統(tǒng)損傷表現(xiàn)：29其它網(wǎng)狀青斑:APS最常見的皮膚表現(xiàn)(80%)Coombs試驗陽性的溶血性貧血偏頭痛肺動脈高壓血栓引起的肢體壞疽心臟瓣膜受累以上許多癥狀不特異，可能反映APS的自身免疫病的素質(zhì)其它網(wǎng)狀青斑:APS最常見的皮膚表現(xiàn)(80%)30治療原發(fā)病的治療針對性治療藥物類固醇激素免疫抑制劑阿司匹林肝素、法華令I(lǐng)VIG

治療原發(fā)病的治療31與疾病活動的關(guān)系

A組(持續(xù)陽性)滴度高血栓自發(fā)流產(chǎn)高B組：(可波動)滴度與病情相關(guān),腎損傷、抗DNA抗體高與疾病活動的關(guān)系32ACL與其它磷脂抗體的關(guān)系

有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL與其它自身抗體的關(guān)系

無明顯相關(guān)ACL與其它CTD

PUMCH：RASScSSMCTDDM/PMBC

%2315101400ACL與其它磷脂抗體的關(guān)系33與非風濕病的關(guān)系

感染：梅毒、結(jié)核HIV，病毒感染腫瘤------很少合并APSLupus2001,10(5):370LederAN,etal:APSinducedbyHIV與非風濕病的關(guān)系感染：梅毒、結(jié)核34診斷抗磷脂抗體課件35以下情況應立即檢查

------有無APS不能解釋的反復血栓形成無誘因的大腦或心肌梗塞少見部位的靜脈栓塞第2、3階段的妊娠失敗確診依賴于LA(+)或中/高滴度的ACL（特別是IgG型）以下情況應立即檢查

36HOWEVER…HOWEVER…37血栓形成和流產(chǎn)可見于多種原因非血栓性疾病或無血栓的正常人其它高凝狀態(tài)：蛋白C、S或抗凝血酶Ⅲ缺乏等血栓形成和流產(chǎn)可見于多種原因38對于APS治療預后缺乏大宗病例隨診研究結(jié)果回顧性研究：(1)90例首次血栓形成后平均隨訪5年54例APS14例SLE5例ITP37例(53%)54次復發(fā)2例死亡對于APS治療預后缺乏大宗病例隨診研究結(jié)果回顧性研究：39(2)

147例APS和有血栓史病人：幾乎均有復發(fā)186次/101例(69%)復發(fā)血栓形成平均在初發(fā)后12月內(nèi)未抗凝者：每年30%出現(xiàn)A/V血栓形成單用阿司匹林無效、低強度華法令(INR<3)用或不用小劑量阿司匹林：

23%復發(fā)/年高強度華法令：INR>3,用或不用小劑量阿司匹林：1.3%復發(fā)/年(2)147例APS和有血栓史病人：40初發(fā)A/V血栓形成部位易再發(fā)無論APL是否陽性，肺栓塞或DVT停用華法令后易發(fā)生復發(fā)故而目前主張積極抗凝治療(華法令抗凝有效以INR為監(jiān)控指標)INR2.6-3.0，降低栓塞發(fā)生約75%INR<2.6，幾乎都有血栓形成復發(fā)INR3-4,相對于有效預防血栓形成而言，所有出血現(xiàn)象和嚴重出血(7.1和1.7/人/年)的發(fā)生率明顯較低初發(fā)A/V血栓形成部位易再發(fā)41終生抗凝的潛在副作用也可能大于其益處有研究表明：INR<3或2，亦可有效防止V血栓形成非嚴重的血栓形成者，不需終生抗凝，但需終生服用阿司匹林單一嚴重的血栓形成如肺栓塞等有終生抗凝的指征終生抗凝的42妊娠婦女的治療強的松20-60mg/日，阿司匹林80-100mg/日肝素5000-15000單位，皮下，Bid小劑量阿司匹林IVIG0.4g/kg/d,4-5日，1次/月小劑量阿司匹林原發(fā)性APS的婦女妊娠期間應密切觀察先兆子癇、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和其它并發(fā)癥妊娠婦女的治療強的松20-60mg/日，43預后具有APL和2種APS相關(guān)表現(xiàn)者：動脈栓塞、Pt減少其它影響因素：治療強度腎臟損害胸膜炎疾病活動性預后具有APL和2種APS相關(guān)表現(xiàn)者：44謝謝大家謝謝大家451907年Wassermann建立梅毒診斷方法1950年Moore等SLE梅毒血清反應生物學假陽性1957年Conley和HertmanSLE中特異的抗凝物Feinstein和Rapaport命名LA1983年Harris發(fā)現(xiàn)心磷脂抗體抗磷脂抗體（APL）的認識過程1907年抗磷脂抗體（APL）的認識過程46磷脂抗體靶抗原

帶負電荷的磷脂

狼瘡抗凝物（LA） 心磷脂抗體（ACL） 磷脂酸抗體 磷脂酰絲氨酸抗體磷脂輔因子：與磷脂結(jié)合的蛋白

抗β2GP1、凝血酶原、蛋白C和S、其它磷脂抗體靶抗原

帶負電荷的磷脂47臨床檢測種類分型：

STS:

心磷脂、磷脂酰膽堿和膽固醇的混合物狼瘡抗凝物（LA):

異質(zhì)性,不限于SLE，與血栓形成而非出血傾向有關(guān)心磷脂抗體(ACL):

二磷酸?；肌⑿牧字?、乙酰心磷脂、二甲基心磷脂抗β2GP1:β2

GP1為天然抗凝蛋白

臨床檢測種類分型：48實驗室檢查LA陽性部分凝血活酶時間延長,凝血時間延長用正常人/病人血漿1:1混合不能糾正(用磷脂可以糾正)(APTT)白陶土凝血時間(KCT)延長蛇毒凝集時間(RVVT)延長實驗室檢查LA陽性49ACL的方法:

RIA,ELISA陽性率RIA（x±3SD）ELISA（x±4SD）（PUMCH）SLE43%30%

1000余例SLE21-63%平均44%型別:IgGIgMIgAIgG-ACL與臨床關(guān)系更密切ACL的方法:RIA,ELISA50ACL與自身免疫病SLE最常見,38%ACL與其它CTD

RASScSSMCTDDM/PMBC2315101400RA7-33%,PSA28%中/高滴度ACL與血栓形成和流產(chǎn)相關(guān)敏感性和特異性為50%和84%ACL與自身免疫病51ACL與非風濕病的關(guān)系

感染：梅毒、結(jié)核、HIV、病毒感染LederAN,etal:APSinducedbyHIV(Lupus,2001,10(5):370)Ordi-RosJ:243例HCV感染患者:3.3%ACL惡性腫瘤:髓系白血病68%,低/中滴度陽性(LossosIS,AmJHematol,1998,57(2):139)-------ACL與血栓形成等臨床表現(xiàn)無關(guān)

ACL與非風濕病的關(guān)系52187例ACL陽性病人

CTD(++)81.3(++++)92.475.9

SLE40.637.740.6

SLE+APS10.932.112.8

APS4.77.53.7

其他CTD2515.119.3

感染10.91.98.6

腫瘤4.75.64.3

其他1.610.2

187例ACL陽性病人

CTD(53ACL與其它磷脂抗體的關(guān)系

有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL與其它自身抗體的關(guān)系

無明顯相關(guān)ACL與其它磷脂抗體的關(guān)系54抗磷脂抗體綜合征由于抗磷脂抗體存在導致的一組臨床征候群抗磷脂抗體綜合征由于抗磷脂抗體存在55

主要臨床特點

血管栓塞自發(fā)性流產(chǎn)血小板減少……

狼瘡抗凝物(LA)和/或抗心脂抗體(ACL)(中/高滴度)

主要臨床特點56分類

繼發(fā)性：SLE、MCTD、血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜原發(fā)性：原發(fā)性或繼發(fā)性APS臨床特點相似尚無大宗病例分析結(jié)果

分類

57APL的致病機制影響血管內(nèi)皮細胞和血小板的功能影響內(nèi)皮細胞蛋白與β2GP1的結(jié)合胎盤抗凝蛋白（PAPⅠ）相互作用APL的致病機制影響血管內(nèi)皮細胞和血小板的功能58APLTF表達單核細胞蛋白C系統(tǒng)內(nèi)皮細胞AT系統(tǒng)PtHS-ATⅢ相互作用及TAT形成TXA2，Xa產(chǎn)生PAI-1,TF表達,Cox-2t-PA,PAF,PGI2

TXA2/PGI2失衡蛋白C活化Va降解蛋白SC4APLAPLTF表達單核細胞蛋白C系統(tǒng)內(nèi)皮細胞AT系統(tǒng)PtHS-A59APS心臟受累的類型瓣膜：二尖瓣和主動脈瓣受累贅生物或瓣膜功能受損心臟內(nèi)血栓：可類似心房粘液瘤心肌梗塞：APS最常見心臟表現(xiàn)心肌病變：廣泛心肌內(nèi)小動脈梗塞冠脈搭橋術(shù)后移植血管阻塞APS心臟受累的類型瓣膜：二尖瓣和主動脈瓣受累60在APS的瓣膜切片上可見瓣膜內(nèi)皮下有ACL和抗C3抗體沉積

Lupus1996,Jun;5(3):196

ClinExpRheumatol1999,Jan-Feb;17(1):99在APS的瓣膜切片上可見瓣膜內(nèi)皮下有ACL和抗C3抗體沉積

61肯定的診斷

1．有2個或2個以上的下列臨床表現(xiàn)：

（1）復發(fā)性自發(fā)性流產(chǎn)

（2）靜脈血栓

（3）動脈閉塞

（4）下肢潰瘍

（5）網(wǎng)狀青斑

（6）溶血性貧血

（7）血小板減少

2．伴有高水平的APL抗體（IgG和IgM，>5SD)可能的診斷

1個臨床表現(xiàn)和高滴度的APL，或≥2種臨床表現(xiàn)和低滴度的APL抗體（IgG和IgM,2-5SD)Alarcon-Segovia等對APS的診斷標準（1989）Alarcon-Segovia等對APS的診斷標準（19862原發(fā)性APS的分類標準（1988，Asherson）臨床表現(xiàn)：①靜脈血栓；②動脈血栓；③習慣性流產(chǎn)；④血小板減少實驗室指標:①IgGAPL（中/高水平）②IgMAPL（中/高水平）③LA陽性診斷條件：①滿足1條臨床指標加1條實驗室指標②APL陽性2次，其間隔>3個月③隨訪5年以排除SLE或其他疾病原發(fā)性APS的分類標準（1988，Asherson）臨床表現(xiàn)63抗磷脂抗體課件64流行病學男:女1:2家族聚集性:HLA的相關(guān)性危險因素：吸煙口服避孕藥其他藥物流行病學65臨床表現(xiàn)反復動靜脈血栓妊娠失敗血小板減少神經(jīng)精神癥狀心瓣膜贅生物網(wǎng)狀青斑Coombs試驗陽性的溶血性貧血臨床表現(xiàn)反復動靜脈血栓66分類

繼發(fā)性：SLE、MCTD、血管炎、腫瘤特發(fā)性血小板減少性紫癜原發(fā)性原發(fā)性或繼發(fā)性APS臨床特點相似尚無大宗病例分析結(jié)果分類

繼發(fā)性：SLE、MCTD、血管炎、腫瘤67

血栓形成受累血管的種類、部位和大小單一或多處血管受累病變呈間歇性發(fā)作嚴重者出現(xiàn)臟器功能衰竭血栓形成受累血管的種類68血栓形成

SLE病人LA/ACL與血栓形成的關(guān)系(%)

陽性陰性LA4212ACL4018SLE血栓形成與LA/ACL的關(guān)系(%)LA：68APL：64SLE伴有血栓形成的病人中常有LA/ACL（+）但有LA/ACL（+）者并非都發(fā)生血栓形成血栓形成

SLE病人LA/ACL與血栓形成的關(guān)系(%)69妊娠失敗可發(fā)生在妊娠的任何階段常出現(xiàn)于妊娠的第2、3階段流產(chǎn)：妊28周前妊娠終止，胎兒不足1000克自發(fā)性流產(chǎn)：胎兒自然脫離母體習慣性流產(chǎn)：流產(chǎn)多于3次死胎：妊20周以后胎兒死于宮內(nèi)習慣性流產(chǎn)中APL(+)為10%-30%危險性與LA/ACL呈正相關(guān)妊娠失敗可發(fā)生在妊娠的任何階段70LA/ACL與習慣性流產(chǎn)的關(guān)系

LA（+）ACL（+）Non-SLE(%)5036SLE13-683-42與IgG型APL最為相關(guān)絨毛血管減少而血栓形成或梗死增加部分病人可有血栓形成、血栓性血小板減少或SLE表現(xiàn)

LA/ACL與習慣性流產(chǎn)的關(guān)系711996年，歐洲3家治療中心114例SLE+APS56例APS58例兩組臨床及實驗室征象相似SLE+APS>APSP<0.05自身免疫性溶貧、心內(nèi)膜瓣膜病變、中性粒細胞減少、補體下降無1例抗dsDNA陽性隨診無1例APS轉(zhuǎn)變成SLE1996年，歐洲3家治療中心114例72血小板減少

LA+LA-ACL+ACL-

SLE（%）38103211

ITP30%APL+多為輕中度血小板減少，急性或周期性少數(shù)很嚴重血小板減少

LA+73神經(jīng)精神系統(tǒng)損傷表現(xiàn)：腦血栓腦出血精神行為異常癲癇舞蹈病脊髓病變繼發(fā)性APS中更多見LA+LA-ACL+ACL-CTD(%)38214912SLE(PUMCH)2811CNS-SLEACL（+）53%神經(jīng)精神系統(tǒng)損傷表現(xiàn)：74其它網(wǎng)狀青斑:APS最常見的皮膚表現(xiàn)(80%)Coombs試驗陽性的溶血性貧血偏頭痛肺動脈高壓血栓引起的肢體壞疽心臟瓣膜受累以上許多癥狀不特異，可能反映APS的自身免疫病的素質(zhì)其它網(wǎng)狀青斑:APS最常見的皮膚表現(xiàn)(80%)75治療原發(fā)病的治療針對性治療藥物類固醇激素免疫抑制劑阿司匹林肝素、法華令I(lǐng)VIG

治療原發(fā)病的治療76與疾病活動的關(guān)系

A組(持續(xù)陽性)滴度高血栓自發(fā)流產(chǎn)高B組：(可波動)滴度與病情相關(guān),腎損傷、抗DNA抗體高與疾病活動的關(guān)系77ACL與其它磷脂抗體的關(guān)系

有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL與其它自身抗體的關(guān)系

無明顯相關(guān)ACL與其它CTD

PUMCH：RASScSSMCTDDM/PMBC

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