生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件

第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子1癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調(diào)控負調(diào)控產(chǎn)物癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正2第一節(jié)

癌基因

Oncogenes第一節(jié)

癌基因

Oncogenes3癌基因（oncogene）就是具有增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能，導致其編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū)域遺傳性狀發(fā)生改變的基因。癌基因可分為兩大類：一類是致瘤病毒中能在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤并在體外引起細胞轉(zhuǎn)化的基因，即病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）；另一類是存在于細胞基因組中、正常情況下處于靜止或低水平（限制性）表達狀態(tài)，對維持細胞正常功能具有重要作用，當受到致癌因素作用被活化而導致細胞惡變的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或稱細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）。一、病毒癌基因和細胞癌基因

癌基因（oncogene）就是具有增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能，導致4癌基因名稱用3個斜體小寫字母表示，如myc、ras、src。腫瘤病毒是一類能使宿主產(chǎn)生腫瘤或使培養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)化成癌細胞的動物病毒。其核酸組成分為DNA病毒和RNA病毒。病毒癌基因是一類存在于腫瘤病毒（大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒）中的、能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。腫瘤病毒是一類能使宿主產(chǎn)生腫瘤或使培養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)化成癌細胞的動物5

1911年，ReytonRous報道將雞肉瘤的無細胞濾液注射給健康雞后，可誘導發(fā)生肉瘤，表明無細胞濾液含致病原，可傳播腫瘤。1932年，Shope發(fā)現(xiàn)，野生棉尾兔的皮膚腫瘤也可借助無細胞濾液傳播。腫瘤進展：開始，癌細胞處于“休眠”狀態(tài)，被化學因子、病毒等喚醒后，變的無法無天。Rous提出病毒致癌理論：即傳播腫瘤的無細胞濾液中含的是病毒。這種感染性顆粒后來被證實是逆轉(zhuǎn)錄病毒(RNA病毒)。Rous因此獲得1966年諾貝爾生理和醫(yī)學獎。癌基因的發(fā)現(xiàn)1911年，ReytonRous報道將雞肉瘤的無細6雞肉瘤病毒（RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖病毒癌基因與正常細胞中的原癌基因同源雞肉瘤病毒（RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖病毒癌基因與正常細胞中的原7

病毒癌基因致癌機制病8細胞癌基因的特點廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；被激活后，形成癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。細胞癌基因的特點9原癌基因的分類依據(jù)其基因結(jié)構(gòu)與功能特點可將大部分原癌基因歸于以下幾個家族:1、src家族:包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes等基因。Src是最早被發(fā)現(xiàn)的癌基因。其表達產(chǎn)物的氨基酸序列具有較高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同細胞膜結(jié)合的性質(zhì)，定位于胞膜內(nèi)側(cè)或跨膜分布。原癌基因的分類依據(jù)其基因結(jié)構(gòu)與功能特點可將大部分1102、ras家族:包括3類密切相關(guān)的成員,即H-ras、K-ras及N-ras。雖其核苷酸序列的同源性較少，但編碼蛋白質(zhì)的分子量均為21kD,即p21。其表達產(chǎn)物多屬傳遞信號的小G蛋白，能結(jié)合GTP，有GTP酶活性，并參與細胞內(nèi)cAMP水平的調(diào)節(jié)。3、myc家族:包括c-myc、L-myc、N-myc、fos、myb、ski等基因,其表達產(chǎn)物定位于細胞核內(nèi),為DNA結(jié)合蛋白類,或為轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的反式作用因子,有直接的調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。2、ras家族:包括3類密切相關(guān)的成員,即H-ras、114、sis家族:目前認為sis基因僅有一個成員。其表達產(chǎn)物與血小板源生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）結(jié)構(gòu)相似，可促進間葉組織的細胞增殖。5、erb家族:包括erb-A、erb-B、fms、mas、trk等基因,其表達產(chǎn)物是生長因子和蛋白激酶類。6、myb家族:包括myb和myb-ets復合物等基因,其表達產(chǎn)物為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能與DNA結(jié)合。4、sis家族:目前認為sis基因僅有一個成員。12

根據(jù)表達產(chǎn)物的功能和定位可將原癌基因分為以下幾類：1、蛋白激酶類：（1）跨膜生長因子受體包括erbB、fms、kit、neu（erb-2、HER-2）、ret、sea等基因。（2）膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes等基因。根據(jù)表達產(chǎn)物的功能和定位可將原癌13（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶包括met、trk等基因。（4）胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶包括raf（mil、mht）mos、cot、pl-1等基因。（5）非蛋白激酶受體包括mas、erb等基因。（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶142、信息傳遞蛋白類：（1）與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。（2）生長因子類包括sis、int-2等基因。（3）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。2、信息傳遞蛋白類：15生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件16(一)原癌基因點突變原癌基因的表達產(chǎn)物多具有促進細胞增殖的功能，當點突變發(fā)生后，（1）該蛋白質(zhì)的活性可能大大增強，對細胞增殖的刺激作用也增強；（2）可能使該蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性增加，導致其在胞內(nèi)的濃度增加，對增殖刺激的時間和強度也隨之增加；（3）可能會引起RNA的錯誤剪接（splicingsite）而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。三、癌基因活化的機制(一)原癌基因點突變原癌基因的表達產(chǎn)物多具有促進17正常細胞H-ras基因堿基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGTGTG腫瘤H-ras堿基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGTCGGTGTG正常細胞p21蛋白的氨基酸序列MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyAlaVal腫瘤H-ras編碼p21MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValAlaVal蛋白氨基酸序列

圖16-1.H-ras基因的點突變生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件18（二）原癌基因獲得啟動子與增強子某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒,而其前病毒含有強啟動子和增強子的長末端重復序列(longterminalrepeatedsequence,LTR)，若插入（insertion）到細胞癌基因鄰近位置,便會使該細胞癌基因過度表達，導致腫瘤的發(fā)生。

（二）原癌基因獲得啟動子與增強子某些不含v-onc19（三）原癌基因的擴增原癌基因通過某些機制在原染色體上復制出多個拷貝，導致表達產(chǎn)物異常增多而加速細胞增殖。（三）原癌基因的擴增原癌基因通過某些機制在原染色體20（四）原癌基因的易位或重排癌基因從所在染色體的正常位置上易位（trnaslocation）至另一染色體的某一位置上，使其調(diào)控環(huán)境發(fā)生改變，從相對靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)為激活狀態(tài)。（四）原癌基因的易位或重排癌基因從所在染色體的正21（一）細胞外生長因子

sis---P28（二）跨膜的生長因子受體c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）細胞內(nèi)信號傳導體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

myc、fos四、原癌基因的產(chǎn)物與功能（一）細胞外生長因子四、原癌基因的產(chǎn)物與功能22生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件23第二節(jié)

抑癌基因

Anti-oncogenes第二節(jié)

抑癌基因

Anti-oncoge24一、抑癌基因的概念抑癌基因，又稱腫瘤抑制基因，大多編碼與細胞周期調(diào)控有關(guān)的抑制蛋白，可調(diào)控正常細胞的生長。當抑癌基因發(fā)生缺失或突變時，細胞不能表達或表達無活性的抑制蛋白，細胞增殖失控而導致腫瘤的發(fā)生。與癌基因相比，它們的數(shù)量有限，說明比多樣化的癌基因具有更普遍的作用，在人類癌癥發(fā)生過程中具有至關(guān)重要的作用。一、抑癌基因的概念抑癌基因，又稱腫瘤抑制基因，大多編25抑癌基因通常用2或3個字母來表示，有時也介入蛋白質(zhì)產(chǎn)物的大小。基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物可用其分子量大小(kDa)來表示，前面加p或與基因相同的代碼。如p53基因的命名是因其編碼序列所翻譯的蛋白的分子量約為53kDa，其基因產(chǎn)生p53蛋白。抑癌基因通常用2或3個字母來表示，有時也介入26二常見抑癌基因的一些生物學特性基因染色體 基因產(chǎn)物及作用 主要相關(guān)腫瘤APC 5q21 可能編碼G蛋白 結(jié)腸癌BRCA1 17q21 含鋅指蛋白的轉(zhuǎn)錄因子 乳腺癌、卵巢癌DCC 18q21 p192,細胞粘附分子 結(jié)腸瘤erbA 17q21 T3受體，含鋅指結(jié)構(gòu) 急性非淋巴細胞白血病 的轉(zhuǎn)錄因子NF-1 17p12 GTP酶激活劑 神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、 雪旺氏細胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤P16 9p21 p16蛋白(CDK4、6抑制劑) 黑色素瘤等多種腫瘤P15 9q21 p16蛋白(CDK4、6抑制劑) 膠質(zhì)母細胞瘤P21 6q21 p21蛋白(CDK4、6抑制劑) 前列腺癌P53 17p13 p53（轉(zhuǎn)錄因子） 星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、 結(jié)腸癌、小細胞肺癌、胃癌PTEN 10q23 細胞骨架蛋白和磷酸酯酶 膠質(zhì)母細胞瘤RB 13q14 p105（轉(zhuǎn)錄因子） 視網(wǎng)膜母細胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、 小細胞肺癌、乳癌、結(jié)腸癌WT-1 11p13 含鋅指蛋白的轉(zhuǎn)錄因子 WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、 乳癌、肝母細胞瘤二常見抑癌基因的一些生物學特性27三、抑癌基因的作用機制三、抑癌基因的作用機制28Rb基因的作用機制：

Rb基因的失活主要與視網(wǎng)膜母細胞瘤的發(fā)生相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在G0、G1期，低磷酸化型的p105Rb可與促進細胞分裂的轉(zhuǎn)錄因子E-2F結(jié)合形成復合物，從而阻止E-2F對某些基因啟動轉(zhuǎn)錄，其中包括了一些在細胞增殖過程中起主要作用的基因，如c-myc基因等。高磷酸化型的p105Rb則可促使其與E-2F轉(zhuǎn)錄因子分離，從而使其呈現(xiàn)活性，細胞即由G1期進入S期。Rb基因的作用機制：29生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件30P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細31第三節(jié)

生長因子

Growthfactors

第三節(jié)

生長因子

Growthfact32生長因子(growthfactor)通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述生長因子(growthfactor)一、概述33作用模式

內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式34生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件35二、生長因子的作用機制主要作用方式跨膜信號胞內(nèi)信號傳遞體或核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子二、生長因子的作用機制主要作用方式跨膜信號胞內(nèi)信號傳遞體36 表達產(chǎn)物 癌基因 定位 功能abl 細胞核 DNA結(jié)合蛋白erbB 質(zhì)膜 生長因子受體fms 質(zhì)膜 生長因子受體fos 細胞核 轉(zhuǎn)錄因子jJun 細胞核 轉(zhuǎn)錄因子myc 細胞核 轉(zhuǎn)錄因子raf 胞液 酪氨酸蛋白激酶ras 胞液 GTP結(jié)合蛋白sis 由細胞分泌 生長因子src 胞液 酪氨酸蛋白激酶trk 質(zhì)膜 生長因子受體表16－4某些原癌基因表達產(chǎn)物的定位和作用表16－4某些原癌基因表達產(chǎn)物的定位和作用37生長因子的跨膜信號的傳遞：是生長因子作用的主要方式，因生長因子的不同，可通過不同途徑進行傳遞。生長因子跨膜傳遞途徑主要有三條：（1）酪氨酸蛋白激酶（TPK）途徑；（2）G蛋白－磷脂酶C途徑（PKC途徑）；（3）G蛋白－腺苷酸環(huán)化酶途徑（PKA途徑）。其傳遞途徑在第十九章作詳細介紹。生長因子的跨膜信號的傳遞：38生長因子的胞內(nèi)信號傳遞體或核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子：如EGF與受體結(jié)合后，可使細胞膜局部內(nèi)陷成受體小體（receptosome）。受體小體與溶酶體融合，大部分EGF與受體解離后即被分解，但亦有較少部分EGF未被降解而進入細胞核，作用于分子量為2～2.2kDa的單鏈蛋白質(zhì)，而促進轉(zhuǎn)錄。生長因子的胞內(nèi)信號傳遞體或核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子：如EGF與39生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件40三、生長因子與臨床很多疾病的起因與生長因子在體內(nèi)表達調(diào)控失衡密切相關(guān)。如許多基因（如癌基因）通過其表達產(chǎn)物（生長因子及其受體）參與某些疾病（如腫瘤、某些心血管疾?。┑陌l(fā)生發(fā)展過程。三、生長因子與臨床很多疾病的起因與生長因子在體內(nèi)表41（一）細胞凋亡細胞凋亡不同于細胞壞死（necrosis），是在某些生理或病理條件下，機體通過特異信號轉(zhuǎn)導途徑，使細胞按一定程序緩慢死亡的過程。如抑癌基因p53表達的p53蛋白可誘發(fā)髓型白血病等腫瘤細胞的凋亡；又有抑制細胞凋亡者，如某些癌基因表達產(chǎn)物（如原癌基因蛋白Bcl2、突變型p53蛋白）和某些生長因子（如NGF）等可抑制多種刺激劑誘導的細胞凋亡。（一）細胞凋亡細胞凋亡不同于細胞壞死（necros42（二）原發(fā)性高血壓和心肌肥厚常見的心血管疾病包括原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、心肌梗塞和心力衰竭等，嚴重影響人們的健康。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)多種心血管疾病（如原發(fā)性高血壓、心肌肥厚等、動脈粥樣硬化）的發(fā)生與某些原癌基因的過表達、抑癌基因表達減少和生長因子相關(guān)。（二）原發(fā)性高血壓和心肌肥厚常見的心血管疾病包括原43如原發(fā)性高血壓大鼠平滑肌細胞中原癌基因c-myc的表達增加50－100％，也有c-fos表達增加的報道，而c-fos對平滑肌增生的調(diào)控發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，而c-myc可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平。提示c-fos和c-myc的激活是平滑肌細胞增生的啟動因素之一，與高血壓的發(fā)生有關(guān)。如原發(fā)性高血壓大鼠平滑肌細胞中原癌基因44第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子45癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調(diào)控負調(diào)控產(chǎn)物癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正46第一節(jié)

癌基因

Oncogenes第一節(jié)

癌基因

Oncogenes47癌基因（oncogene）就是具有增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能，導致其編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū)域遺傳性狀發(fā)生改變的基因。癌基因可分為兩大類：一類是致瘤病毒中能在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤并在體外引起細胞轉(zhuǎn)化的基因，即病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）；另一類是存在于細胞基因組中、正常情況下處于靜止或低水平（限制性）表達狀態(tài)，對維持細胞正常功能具有重要作用，當受到致癌因素作用被活化而導致細胞惡變的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或稱細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）。一、病毒癌基因和細胞癌基因

癌基因（oncogene）就是具有增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能，導致48癌基因名稱用3個斜體小寫字母表示，如myc、ras、src。腫瘤病毒是一類能使宿主產(chǎn)生腫瘤或使培養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)化成癌細胞的動物病毒。其核酸組成分為DNA病毒和RNA病毒。病毒癌基因是一類存在于腫瘤病毒（大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒）中的、能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。腫瘤病毒是一類能使宿主產(chǎn)生腫瘤或使培養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)化成癌細胞的動物49

1911年，ReytonRous報道將雞肉瘤的無細胞濾液注射給健康雞后，可誘導發(fā)生肉瘤，表明無細胞濾液含致病原，可傳播腫瘤。1932年，Shope發(fā)現(xiàn)，野生棉尾兔的皮膚腫瘤也可借助無細胞濾液傳播。腫瘤進展：開始，癌細胞處于“休眠”狀態(tài)，被化學因子、病毒等喚醒后，變的無法無天。Rous提出病毒致癌理論：即傳播腫瘤的無細胞濾液中含的是病毒。這種感染性顆粒后來被證實是逆轉(zhuǎn)錄病毒(RNA病毒)。Rous因此獲得1966年諾貝爾生理和醫(yī)學獎。癌基因的發(fā)現(xiàn)1911年，ReytonRous報道將雞肉瘤的無細50雞肉瘤病毒（RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖病毒癌基因與正常細胞中的原癌基因同源雞肉瘤病毒（RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖病毒癌基因與正常細胞中的原51

病毒癌基因致癌機制病52細胞癌基因的特點廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；被激活后，形成癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。細胞癌基因的特點53原癌基因的分類依據(jù)其基因結(jié)構(gòu)與功能特點可將大部分原癌基因歸于以下幾個家族:1、src家族:包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes等基因。Src是最早被發(fā)現(xiàn)的癌基因。其表達產(chǎn)物的氨基酸序列具有較高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同細胞膜結(jié)合的性質(zhì)，定位于胞膜內(nèi)側(cè)或跨膜分布。原癌基因的分類依據(jù)其基因結(jié)構(gòu)與功能特點可將大部分1542、ras家族:包括3類密切相關(guān)的成員,即H-ras、K-ras及N-ras。雖其核苷酸序列的同源性較少，但編碼蛋白質(zhì)的分子量均為21kD,即p21。其表達產(chǎn)物多屬傳遞信號的小G蛋白，能結(jié)合GTP，有GTP酶活性，并參與細胞內(nèi)cAMP水平的調(diào)節(jié)。3、myc家族:包括c-myc、L-myc、N-myc、fos、myb、ski等基因,其表達產(chǎn)物定位于細胞核內(nèi),為DNA結(jié)合蛋白類,或為轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的反式作用因子,有直接的調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。2、ras家族:包括3類密切相關(guān)的成員,即H-ras、554、sis家族:目前認為sis基因僅有一個成員。其表達產(chǎn)物與血小板源生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）結(jié)構(gòu)相似，可促進間葉組織的細胞增殖。5、erb家族:包括erb-A、erb-B、fms、mas、trk等基因,其表達產(chǎn)物是生長因子和蛋白激酶類。6、myb家族:包括myb和myb-ets復合物等基因,其表達產(chǎn)物為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能與DNA結(jié)合。4、sis家族:目前認為sis基因僅有一個成員。56

根據(jù)表達產(chǎn)物的功能和定位可將原癌基因分為以下幾類：1、蛋白激酶類：（1）跨膜生長因子受體包括erbB、fms、kit、neu（erb-2、HER-2）、ret、sea等基因。（2）膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes等基因。根據(jù)表達產(chǎn)物的功能和定位可將原癌57（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶包括met、trk等基因。（4）胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶包括raf（mil、mht）mos、cot、pl-1等基因。（5）非蛋白激酶受體包括mas、erb等基因。（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶582、信息傳遞蛋白類：（1）與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。（2）生長因子類包括sis、int-2等基因。（3）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。2、信息傳遞蛋白類：59生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件60(一)原癌基因點突變原癌基因的表達產(chǎn)物多具有促進細胞增殖的功能，當點突變發(fā)生后，（1）該蛋白質(zhì)的活性可能大大增強，對細胞增殖的刺激作用也增強；（2）可能使該蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性增加，導致其在胞內(nèi)的濃度增加，對增殖刺激的時間和強度也隨之增加；（3）可能會引起RNA的錯誤剪接（splicingsite）而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。三、癌基因活化的機制(一)原癌基因點突變原癌基因的表達產(chǎn)物多具有促進61正常細胞H-ras基因堿基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGTGTG腫瘤H-ras堿基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGTCGGTGTG正常細胞p21蛋白的氨基酸序列MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyAlaVal腫瘤H-ras編碼p21MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValAlaVal蛋白氨基酸序列

圖16-1.H-ras基因的點突變生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件62（二）原癌基因獲得啟動子與增強子某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒,而其前病毒含有強啟動子和增強子的長末端重復序列(longterminalrepeatedsequence,LTR)，若插入（insertion）到細胞癌基因鄰近位置,便會使該細胞癌基因過度表達，導致腫瘤的發(fā)生。

（二）原癌基因獲得啟動子與增強子某些不含v-onc63（三）原癌基因的擴增原癌基因通過某些機制在原染色體上復制出多個拷貝，導致表達產(chǎn)物異常增多而加速細胞增殖。（三）原癌基因的擴增原癌基因通過某些機制在原染色體64（四）原癌基因的易位或重排癌基因從所在染色體的正常位置上易位（trnaslocation）至另一染色體的某一位置上，使其調(diào)控環(huán)境發(fā)生改變，從相對靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)為激活狀態(tài)。（四）原癌基因的易位或重排癌基因從所在染色體的正65（一）細胞外生長因子

sis---P28（二）跨膜的生長因子受體c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）細胞內(nèi)信號傳導體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

myc、fos四、原癌基因的產(chǎn)物與功能（一）細胞外生長因子四、原癌基因的產(chǎn)物與功能66生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件67第二節(jié)

抑癌基因

Anti-oncogenes第二節(jié)

抑癌基因

Anti-oncoge68一、抑癌基因的概念抑癌基因，又稱腫瘤抑制基因，大多編碼與細胞周期調(diào)控有關(guān)的抑制蛋白，可調(diào)控正常細胞的生長。當抑癌基因發(fā)生缺失或突變時，細胞不能表達或表達無活性的抑制蛋白，細胞增殖失控而導致腫瘤的發(fā)生。與癌基因相比，它們的數(shù)量有限，說明比多樣化的癌基因具有更普遍的作用，在人類癌癥發(fā)生過程中具有至關(guān)重要的作用。一、抑癌基因的概念抑癌基因，又稱腫瘤抑制基因，大多編69抑癌基因通常用2或3個字母來表示，有時也介入蛋白質(zhì)產(chǎn)物的大小?；虻牡鞍踪|(zhì)產(chǎn)物可用其分子量大小(kDa)來表示，前面加p或與基因相同的代碼。如p53基因的命名是因其編碼序列所翻譯的蛋白的分子量約為53kDa，其基因產(chǎn)生p53蛋白。抑癌基因通常用2或3個字母來表示，有時也介入70二常見抑癌基因的一些生物學特性基因染色體 基因產(chǎn)物及作用 主要相關(guān)腫瘤APC 5q21 可能編碼G蛋白 結(jié)腸癌BRCA1 17q21 含鋅指蛋白的轉(zhuǎn)錄因子 乳腺癌、卵巢癌DCC 18q21 p192,細胞粘附分子 結(jié)腸瘤erbA 17q21 T3受體，含鋅指結(jié)構(gòu) 急性非淋巴細胞白血病 的轉(zhuǎn)錄因子NF-1 17p12 GTP酶激活劑 神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、 雪旺氏細胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤P16 9p21 p16蛋白(CDK4、6抑制劑) 黑色素瘤等多種腫瘤P15 9q21 p16蛋白(CDK4、6抑制劑) 膠質(zhì)母細胞瘤P21 6q21 p21蛋白(CDK4、6抑制劑) 前列腺癌P53 17p13 p53（轉(zhuǎn)錄因子） 星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、 結(jié)腸癌、小細胞肺癌、胃癌PTEN 10q23 細胞骨架蛋白和磷酸酯酶 膠質(zhì)母細胞瘤RB 13q14 p105（轉(zhuǎn)錄因子） 視網(wǎng)膜母細胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、 小細胞肺癌、乳癌、結(jié)腸癌WT-1 11p13 含鋅指蛋白的轉(zhuǎn)錄因子 WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、 乳癌、肝母細胞瘤二常見抑癌基因的一些生物學特性71三、抑癌基因的作用機制三、抑癌基因的作用機制72Rb基因的作用機制：

Rb基因的失活主要與視網(wǎng)膜母細胞瘤的發(fā)生相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在G0、G1期，低磷酸化型的p105Rb可與促進細胞分裂的轉(zhuǎn)錄因子E-2F結(jié)合形成復合物，從而阻止E-2F對某些基因啟動轉(zhuǎn)錄，其中包括了一些在細胞增殖過程中起主要作用的基因，如c-myc基因等。高磷酸化型的p105Rb則可促使其與E-2F轉(zhuǎn)錄因子分離，從而使其呈現(xiàn)活性，細胞即由G1期進入S期。Rb基因的作用機制：73生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件74P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細75第三節(jié)

生長因子

Growthfactors

第三節(jié)

生長因子

Growthfact76生長因子(growthfactor)通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述生長因子(growthfactor)一、概述77作用模式

內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式78生物化學第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子-課件79二、生長因子的作用機制主要作用方式跨膜信號胞內(nèi)信號傳遞體或核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子二、生長因子的作用機制主要作用方式跨膜信號胞內(nèi)信號傳遞