腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)課件

解放軍第960醫(yī)院腫瘤學(xué)研究所CSCO免疫治療專委會

腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)2019年10月19日

天津

解放軍第960醫(yī)院腫瘤學(xué)研究所腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)201主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就2主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就3傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢腫瘤治療格局發(fā)生改變傳統(tǒng)療法手術(shù)切除小分子靶向藥靶向療法免疫治療調(diào)動機(jī)體的免疫系420182222015

2016

2017

20182019?CheckpointinhibitorsinMalignanttumorsNivo2LPembro(M)免疫檢查點(diǎn)抑制劑腫瘤治療的里程碑事件君實(shí)信達(dá)

K藥，NSCLC1L恒瑞百濟(jì)羅氏AZ201822220152016201720182015免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）

臨床應(yīng)用進(jìn)展免疫檢查點(diǎn)抑制劑6一、廣譜的抗腫瘤效應(yīng)多個免疫檢查點(diǎn)抑制劑批準(zhǔn)多個實(shí)體瘤適應(yīng)癥首次按Biomarker而不是組織學(xué)類型批準(zhǔn)適應(yīng)癥LeDT,etal.Science.2017Jun8.pii:eaan6733ORR：39.6%ORR：10-30%所有dMMR/MSI-H實(shí)體瘤NTRK基因融合突變的晚期實(shí)體瘤患者一、廣譜的抗腫瘤效應(yīng)多個免疫檢查點(diǎn)抑制劑批準(zhǔn)多個實(shí)體瘤適應(yīng)癥7二、逐步走向精準(zhǔn)化MorebiomarkersandcombinationsTMB&Teff基因突變MSI/MMRPD-L1精準(zhǔn)治療時代人群分類及分子診斷

有效治療

有害無效治療

無害無效治療二、逐步走向精準(zhǔn)化Morebiomarkersandc8

三、免疫治療已開啟NSCLC治療的全程布局1、MarianoProvencio,HospitalUniversitarioPuertadeHierro-Majadahonda,September7-10,2019/Barcelona,Spain2。CasconeT,JClinOncol37,2019(suppl;abst8504)EarlyDiseaseNeoadjuvantAdjuvantSurgeryUnresectableChemoRTNivo+Ipi,Nivo+CTCheckMate816Pembro+CTKEYNOTE-671Atezo+CTIMpower030Nivo

CheckMate017

CheckMate057Pembro

KEYNOTE-010Atezo

OAKDurvaPACIFICAtezo

NCT03102242Nivo±Ipi±CT

CheckMate227

CheckMate9LA

CheckMate817Nivo+IDO±CT

CA017-062ECHO-309Pembro±CT

KEYNOTE-024KEYNOTE-042

KEYNOTE-189KEYNOTE-407KEYNOTE-021GPembro+Epa

±CT

ECHO-305

ECHO-306Atezo+CT

IMpower130

IMpower131

IMpower132

IMpower150Durva+treme

±CT

MYSTIC

NEPTUNE

POSEIDONAdvanced/Metastatic1Lchemo2LI-O1LI-Omono/combo2L+I-O–resistant3L+I-O–resistantComboswithNivo:FRACTION-LungComboswithDurva:HUDSONComboswithPembro:NCT02501096,NCT02903914ComboswithAtezo:Morpheus-LungNivoANVILPembro

PEARLS

KEYNOTE-671Atezo

IMpower010

IMpower030DurvaIFCT-1401晚期二、三線晚期一線局部晚期新輔助輔助治療三、免疫治療已開啟四、聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大受益人群RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-OHarnessingimmunomodulatoryeffectsofchemotherapyCombinationswithtargetedtherapies,eg,VEGF,EGFRTKIRadiotherapy+I-OIpilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)KEYNOTE-010KEYNOTE-021GKEYNOTE-189KEYNOTE-407CheckMate227Impower150Impower131CheckMate227CheckMate012Ipilimumab、Tremelimumab、Durvalumab、Atezolizumab在中國大陸地區(qū)暫未獲批四、聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大受益人群RadiotherapyImmuno10NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)806040200012345678YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100Brahmer,AACR2019CA209-003study：nivolumabinNSCLC五、長期獲益并帶來治愈希望CAR-T-CD19黑色素瘤/Anti-CTLA-4黑色素瘤/Anti-PD-1Anti-PD-L1CTLA-4在黑色素瘤治療中5年OS率34%CAR-T在血液系統(tǒng)腫瘤治療中CR率可超過90%NSCLCMedi11CheckMate003/063/017/057研究中接受納武利尤單抗治療患者的OS率“超長待機(jī)”現(xiàn)象K藥5yearOSCheckMate003/063/017/057研究中接受12ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增長420%26%-5%=21%；21%÷5%=420%PD-L1高表達(dá)43%-5%=38%；38%÷5%=760%ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增長420%26%-5%=13六、停藥后仍可維持獲益KEYNOTE-001CA209-003KEYNOTE-006免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療2年仍持續(xù)緩解的患者可停藥，并維持獲益2年2年2年六、停藥后仍可維持獲益KEYNOTE-001CA209-0014免疫治療的發(fā)展趨勢精準(zhǔn)廣譜聯(lián)合治療放療化療免疫靶向代謝抑制劑……跨瘤種（FDA）所有dMMR/MSI-H實(shí)體瘤篩選優(yōu)勢人群PD-L1表達(dá)MMR/MSITMB腸道微生物群……篩選無效人群及超反應(yīng)人群驅(qū)動基因+早期廣泛轉(zhuǎn)移者RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-ONTRK基因融合突變的晚期實(shí)體瘤患者免疫治療的發(fā)展趨勢精準(zhǔn)廣譜聯(lián)合治療跨瘤種（FDA）篩選優(yōu)勢15SITC免疫治療的毒性相對較低，可以有效管理免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（irAEs）NCCNASCOESMOSITC免疫治療的毒性相對較低，可以有效管理免疫相關(guān)的不良反162019-4-26，中國首部關(guān)于ICIs的毒性管理指南在南京、青島發(fā)布CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南.20192019-4-26，中國首部關(guān)于ICIs的毒性管理指南在南京17主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就18針對未使用過免疫檢查點(diǎn)抑制劑的醫(yī)生針對已使用過免疫檢查點(diǎn)抑制劑的醫(yī)生我國腫瘤免疫治療現(xiàn)狀調(diào)查

（2018CSCO大會期間調(diào)查n=860）針對未使用過針對已使用過我國腫瘤免疫治療現(xiàn)狀調(diào)查19一、對免疫治療的認(rèn)識不足手術(shù)首診病人能治愈放療早至晚期副作用小化療姑息處理毒性大IO生物治療非主流誤認(rèn)為免疫治療以非特異性治療為主，有效率低

細(xì)胞因子、細(xì)胞治療、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等非特異性免疫治療以INFα-2b和IL-2為主的細(xì)胞因子治療，ORR僅10-15%僅在部分腫瘤類型中顯示出療效，如腎癌、黑色素瘤、肝癌缺乏大樣本的、前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)一、對免疫治療的認(rèn)識不足手術(shù)首診病人能治愈放療早至晚20二、免疫治療某些領(lǐng)域缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)免疫細(xì)胞治療：非藥物治療，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控不嚴(yán)格；行政部門監(jiān)管困難：按醫(yī)療技術(shù)管理？按藥品管理？商業(yè)介入過多：違法收費(fèi)現(xiàn)象、不同版本“魏則西事件”“超適應(yīng)癥應(yīng)用”的法與情的困擾2014.4.12魏則西百度推廣事件2017.12.18細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則二、免疫治療某些領(lǐng)域缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)免疫細(xì)胞治療：非藥物治療，21免疫檢查點(diǎn)抑制劑中國臨床實(shí)踐白皮書

王寶成教授解放軍第960醫(yī)院CSCO免疫治療專家委員會免疫檢查點(diǎn)抑制劑中國臨床實(shí)踐白皮書22腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)課件23腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)課件24腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)課件25三、臨床研究投入不足輕投入，重產(chǎn)出，“長春疫苗”等案件警鐘再鳴基礎(chǔ)研究成果與臨床應(yīng)用創(chuàng)新不成比例缺乏轉(zhuǎn)化、臨床研究的投入三、臨床研究投入不足輕投入，重產(chǎn)出，“長春疫苗”等案件警鐘再26藥企研發(fā)費(fèi)用普遍偏低2018年醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費(fèi)用合計(jì)341億元，而平均數(shù)僅為1.19億元，中位數(shù)只有0.57億元。藥企研發(fā)費(fèi)用普遍偏低2018年醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費(fèi)用合計(jì)341億元27中國主導(dǎo)的免疫治療臨床試驗(yàn)較少中國主導(dǎo)的免疫治療臨床試驗(yàn)較少282018年中國腫瘤臨床試驗(yàn)藍(lán)皮書中國腫瘤臨床試驗(yàn)分布不平衡2018年中國腫瘤臨床試驗(yàn)藍(lán)皮書中國腫瘤臨床試驗(yàn)分布不平衡29四、

免疫治療藥物面臨嚴(yán)峻競爭同類藥物過多（>80項(xiàng)）適應(yīng)癥相同或相近，內(nèi)部和外部競爭激烈（肺癌）藥物上市策略相近，“彎道超車”現(xiàn)象四、免疫治療藥物面臨嚴(yán)峻競爭同類藥物過多（>80項(xiàng)）30PD-L1TMB五、生物標(biāo)志物的困惑Teff基因表達(dá)譜PDL1IFNγCXCL9dMMRPD-L1TMB五、生物標(biāo)志物的困惑Teff基因表達(dá)譜PDL31ChallengesforPD-L1testinginclinicalpracticeIntervalbetweentissueandtreatmentPrimaryversusmetastaticdiseaseSomecircumstancesnotamenabletoobtaininganytissueCertainbiopsymethodsresultinpoortissuequality/quantity

InconsistentrelationshipbetweenPD-L1expressionandefficacyindifferenttumorsChallengesforPD-L1testinginChinaCliniciansPathologistUnderstandingofthesignificanceofPD-L1testinginNSCLCtreatmentguidance:companiondiagnosisorsupplementarydiagnosis？UnderstandingofthePD-L1testreportRequirementsforthequalityoftissuespecimenstodetectPD-L1NoantibodiesobtainedCFDAapprovalforclinicaltestingNointerpretationcriteriaNostandardreportingspecificationEpitopestabilityDistribution(patchyversusdiffuse)DifferentantibodiesandplatformsDifferentthresholdsforexpressionInterobserverreadabilityAbsarenotidentical:>25%discordantHighrequirementsforaccompanyingdiagnosisLogisticsTechnicalInterandintratumor

heterogeneityInducibleanddynamic(IFN,

post-treatment)Celltype(immunecellversustumorversus

both)Location(membraneversus

cytoplasm)BiologyChallengesforPD-L1testingi32國內(nèi)病理科面臨的免疫治療標(biāo)志物檢測問題33自動免疫組化染色平臺普及率有待進(jìn)一步提升Dako及Ventana的普及率并非100%，同時擁有Dako及Ventana平臺的比例更低試劑可獲得性低藥物已先于檢測試劑前獲批上市試劑盒費(fèi)用高試劑盒價(jià)格可能高于規(guī)定檢測收費(fèi)目前，國內(nèi)很多醫(yī)院病理科停止伴隨診斷或補(bǔ)充診斷檢測,外送檢測非常普遍。PD-L1檢測組織標(biāo)本質(zhì)量的要求無抗體獲得CFDA批準(zhǔn)用于臨床檢測沒有判讀標(biāo)準(zhǔn)------需經(jīng)過培訓(xùn)無標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告規(guī)范------待共識制定國內(nèi)病理科面臨的免疫治療標(biāo)志物檢測問題33自動免疫組化染色平自2019年6月15日起，北京醫(yī)耗聯(lián)動綜合改革正式實(shí)施，全市執(zhí)行病理檢測醫(yī)療保險(xiǎn)新政策。首次將腫瘤基因檢測納入醫(yī)保，報(bào)銷比例高達(dá)90%。自2019年6月15日起，北京醫(yī)耗聯(lián)動綜合改革正式實(shí)施，全市34Themoretestsyoudo,themoreproblemsyoucould

findCase1Case2Sensitive

biomarker:(mutation)POLE，MSH2

，TP53Resistant：PD-L1(-)，TMB-LSensitive：POLE

mutation，TMB-H，PD-L1+，TP53&KRASmutationResistant：InactivationmutationofJAK2andinactivationofPI3KsignalingpathwayDriver：IDH、KRAS、ARID1AThemoretestsyoudo,themo35主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就36創(chuàng)新與參與：強(qiáng)烈關(guān)注、踴躍參與和期待CAR-T療法在中國的快速發(fā)展中國PD-1/PD-L1臨床研究（350/1579項(xiàng)，22%）中國CAR-T相關(guān)臨床研究（260/496項(xiàng)，52%）創(chuàng)新與參與：強(qiáng)烈關(guān)注、踴躍參與和期待CAR-T療法在中國的快37法規(guī)層面：國家新的政策、規(guī)范的頒布（加速審批）抗腫瘤藥物亮綠燈、進(jìn)醫(yī)保、大降價(jià)、人性化國家藥監(jiān)局對1類新藥的審批時間在不斷下降：2013年平均約在1500-2000天；2015年下降到500天左右；2017年下降到500天以下；2018年下降到360天以下。與發(fā)達(dá)國家的審批速度日趨一致本土藥企獲批的新藥用時明顯縮短：正大天晴的安羅替尼427天；和記黃埔的呋喹替尼423天；阿斯利康和琺博進(jìn)的羅沙司他400天；信達(dá)的PD-1只用了240天。法規(guī)層面：國家新的政策、規(guī)范的38個體化方案精準(zhǔn)醫(yī)保政策個體化方案39大數(shù)據(jù)層面：國人腫瘤免疫治療相關(guān)數(shù)據(jù)面臨井噴1、可獲益人群特點(diǎn)與分布（伴隨診斷的優(yōu)化）2、不同瘤種對ICIs的反應(yīng)及評估3、不同生物標(biāo)志物的腫瘤對ICIs的反應(yīng)及評估4、國人對ICIs的毒副反應(yīng)及處理狀況5、ICIs聯(lián)合治療方案的優(yōu)化大數(shù)據(jù)層面：國人腫瘤免疫治療相關(guān)數(shù)據(jù)面臨井噴1、可40IO名詞定名定義irAE管理指南ICIs適應(yīng)癥指南醫(yī)生IO培訓(xùn)患者教育學(xué)會成立專業(yè)發(fā)展合作共贏

2018.9廈門CSCO-IO會場盛況CSCO-IO推動免疫治療發(fā)展IO名詞定名定義irAE管理指南ICIs適應(yīng)癥指南醫(yī)生IO培41免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南42免疫檢查點(diǎn)抑制劑的下一個挑戰(zhàn)如何找到獲益的人群？如何擴(kuò)大獲益的人群?JClin

Oncol

2015Feb9.pii:2014.56.2736.OSmonths*ipilimumabIpilimumab尚未在中國獲批免疫檢查點(diǎn)抑制劑的下一個挑戰(zhàn)如何找到獲益的人群？如何擴(kuò)大獲益43如何進(jìn)一步提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效？BallauffM.Science.2016May6;352(6286):656-7.腫瘤抗原高突變負(fù)荷及腫瘤抗原可能預(yù)測患者IO治療反應(yīng)如:TMB,MSI-high,新抗原宿主環(huán)境宿主微環(huán)境的眾多調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的因素如:腸道微生物,GermlineGenetics免疫檢查點(diǎn)抑制劑腫瘤內(nèi)及腫瘤微環(huán)境里的免疫逃逸相關(guān)的細(xì)胞及蛋白如:Tregs,MDSCs,IDO,LAG-3腫瘤微環(huán)境炎癥炎癥表型生物標(biāo)記物（腫瘤內(nèi)、腫瘤周圍）可能預(yù)測患者IO治療反應(yīng)如:PD-L1,炎癥標(biāo)志物優(yōu)勢人群生物標(biāo)志物的選擇如何進(jìn)一步提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效？BallauffM.44Biomarker的選擇與應(yīng)用PD-L1dMMR/MSI-H腫瘤突變負(fù)荷（TMB）

液體活檢Biomarker探索微生物組HLA分型與療效

腫瘤新抗原

炎性腫瘤（TILs/GEP）Biomarker的選擇與應(yīng)用PD-L1dMMR/MSI-45T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)包括多個步驟的合作協(xié)調(diào)(Thecancer-immunitycycle)，每個步驟涉及多個調(diào)節(jié)點(diǎn)(thecancer–immunesetpoint)；1PD-1/PD-L1通路作為抗腫瘤免疫反應(yīng)終末步驟(killingofcancercells)的限速節(jié)點(diǎn)，是聯(lián)合治療的基石。21.ChenDS.etal.Immunity.2013Jul25;39(1):1-10.2.ChenDS.etal.Nature.2017Jan18;541(7637):321-330.(2013)3.NatureReviewsDrugDiscovery

(2019)

(2019)

ICIs是聯(lián)合治療的基石T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)包括多個步驟的合作協(xié)調(diào)(The46未來：聯(lián)合biomarkerCurrHematolMaligRep.2018Aug29.doi:10.1007/s11899-018-0471-9.ICIs未來：聯(lián)合biomarkerCurrHematolMal47法規(guī)管理層面

中國人大數(shù)據(jù)層面

優(yōu)勢與慎用人群層面

聯(lián)合治療方案層面

規(guī)范化全程管理層面ICIs上市后的中國IO重點(diǎn)方向？病人要用好藥，醫(yī)生要好好用藥！法規(guī)管理層面

中國人大數(shù)據(jù)層面

優(yōu)勢與慎48感謝聆聽、歡迎指導(dǎo)！

感謝對CSCO-IO專委會的支持與關(guān)注！感謝聆聽、歡迎指導(dǎo)！感謝對CSCO-IO專委會的支持與關(guān)注！49解放軍第960醫(yī)院腫瘤學(xué)研究所CSCO免疫治療專委會

腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)2019年10月19日

天津

解放軍第960醫(yī)院腫瘤學(xué)研究所腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)2050主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就51主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就52傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢腫瘤治療格局發(fā)生改變傳統(tǒng)療法手術(shù)切除小分子靶向藥靶向療法免疫治療調(diào)動機(jī)體的免疫系5320182222015

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20182019?CheckpointinhibitorsinMalignanttumorsNivo2LPembro(M)免疫檢查點(diǎn)抑制劑腫瘤治療的里程碑事件君實(shí)信達(dá)

K藥，NSCLC1L恒瑞百濟(jì)羅氏AZ2018222201520162017201820154免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）

臨床應(yīng)用進(jìn)展免疫檢查點(diǎn)抑制劑55一、廣譜的抗腫瘤效應(yīng)多個免疫檢查點(diǎn)抑制劑批準(zhǔn)多個實(shí)體瘤適應(yīng)癥首次按Biomarker而不是組織學(xué)類型批準(zhǔn)適應(yīng)癥LeDT,etal.Science.2017Jun8.pii:eaan6733ORR：39.6%ORR：10-30%所有dMMR/MSI-H實(shí)體瘤NTRK基因融合突變的晚期實(shí)體瘤患者一、廣譜的抗腫瘤效應(yīng)多個免疫檢查點(diǎn)抑制劑批準(zhǔn)多個實(shí)體瘤適應(yīng)癥56二、逐步走向精準(zhǔn)化MorebiomarkersandcombinationsTMB&Teff基因突變MSI/MMRPD-L1精準(zhǔn)治療時代人群分類及分子診斷

有效治療

有害無效治療

無害無效治療二、逐步走向精準(zhǔn)化Morebiomarkersandc57

三、免疫治療已開啟NSCLC治療的全程布局1、MarianoProvencio,HospitalUniversitarioPuertadeHierro-Majadahonda,September7-10,2019/Barcelona,Spain2。CasconeT,JClinOncol37,2019(suppl;abst8504)EarlyDiseaseNeoadjuvantAdjuvantSurgeryUnresectableChemoRTNivo+Ipi,Nivo+CTCheckMate816Pembro+CTKEYNOTE-671Atezo+CTIMpower030Nivo

CheckMate017

CheckMate057Pembro

KEYNOTE-010Atezo

OAKDurvaPACIFICAtezo

NCT03102242Nivo±Ipi±CT

CheckMate227

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CheckMate817Nivo+IDO±CT

CA017-062ECHO-309Pembro±CT

KEYNOTE-024KEYNOTE-042

KEYNOTE-189KEYNOTE-407KEYNOTE-021GPembro+Epa

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ECHO-305

ECHO-306Atezo+CT

IMpower130

IMpower131

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IMpower150Durva+treme

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MYSTIC

NEPTUNE

POSEIDONAdvanced/Metastatic1Lchemo2LI-O1LI-Omono/combo2L+I-O–resistant3L+I-O–resistantComboswithNivo:FRACTION-LungComboswithDurva:HUDSONComboswithPembro:NCT02501096,NCT02903914ComboswithAtezo:Morpheus-LungNivoANVILPembro

PEARLS

KEYNOTE-671Atezo

IMpower010

IMpower030DurvaIFCT-1401晚期二、三線晚期一線局部晚期新輔助輔助治療三、免疫治療已開啟四、聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大受益人群RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-OHarnessingimmunomodulatoryeffectsofchemotherapyCombinationswithtargetedtherapies,eg,VEGF,EGFRTKIRadiotherapy+I-OIpilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)KEYNOTE-010KEYNOTE-021GKEYNOTE-189KEYNOTE-407CheckMate227Impower150Impower131CheckMate227CheckMate012Ipilimumab、Tremelimumab、Durvalumab、Atezolizumab在中國大陸地區(qū)暫未獲批四、聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大受益人群RadiotherapyImmuno59NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)806040200012345678YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100Brahmer,AACR2019CA209-003study：nivolumabinNSCLC五、長期獲益并帶來治愈希望CAR-T-CD19黑色素瘤/Anti-CTLA-4黑色素瘤/Anti-PD-1Anti-PD-L1CTLA-4在黑色素瘤治療中5年OS率34%CAR-T在血液系統(tǒng)腫瘤治療中CR率可超過90%NSCLCMedi60CheckMate003/063/017/057研究中接受納武利尤單抗治療患者的OS率“超長待機(jī)”現(xiàn)象K藥5yearOSCheckMate003/063/017/057研究中接受61ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增長420%26%-5%=21%；21%÷5%=420%PD-L1高表達(dá)43%-5%=38%；38%÷5%=760%ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增長420%26%-5%=62六、停藥后仍可維持獲益KEYNOTE-001CA209-003KEYNOTE-006免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療2年仍持續(xù)緩解的患者可停藥，并維持獲益2年2年2年六、停藥后仍可維持獲益KEYNOTE-001CA209-0063免疫治療的發(fā)展趨勢精準(zhǔn)廣譜聯(lián)合治療放療化療免疫靶向代謝抑制劑……跨瘤種（FDA）所有dMMR/MSI-H實(shí)體瘤篩選優(yōu)勢人群PD-L1表達(dá)MMR/MSITMB腸道微生物群……篩選無效人群及超反應(yīng)人群驅(qū)動基因+早期廣泛轉(zhuǎn)移者RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-ONTRK基因融合突變的晚期實(shí)體瘤患者免疫治療的發(fā)展趨勢精準(zhǔn)廣譜聯(lián)合治療跨瘤種（FDA）篩選優(yōu)勢64SITC免疫治療的毒性相對較低，可以有效管理免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（irAEs）NCCNASCOESMOSITC免疫治療的毒性相對較低，可以有效管理免疫相關(guān)的不良反652019-4-26，中國首部關(guān)于ICIs的毒性管理指南在南京、青島發(fā)布CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南.20192019-4-26，中國首部關(guān)于ICIs的毒性管理指南在南京66主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就67針對未使用過免疫檢查點(diǎn)抑制劑的醫(yī)生針對已使用過免疫檢查點(diǎn)抑制劑的醫(yī)生我國腫瘤免疫治療現(xiàn)狀調(diào)查

（2018CSCO大會期間調(diào)查n=860）針對未使用過針對已使用過我國腫瘤免疫治療現(xiàn)狀調(diào)查68一、對免疫治療的認(rèn)識不足手術(shù)首診病人能治愈放療早至晚期副作用小化療姑息處理毒性大IO生物治療非主流誤認(rèn)為免疫治療以非特異性治療為主，有效率低

細(xì)胞因子、細(xì)胞治療、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等非特異性免疫治療以INFα-2b和IL-2為主的細(xì)胞因子治療，ORR僅10-15%僅在部分腫瘤類型中顯示出療效，如腎癌、黑色素瘤、肝癌缺乏大樣本的、前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)一、對免疫治療的認(rèn)識不足手術(shù)首診病人能治愈放療早至晚69二、免疫治療某些領(lǐng)域缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)免疫細(xì)胞治療：非藥物治療，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控不嚴(yán)格；行政部門監(jiān)管困難：按醫(yī)療技術(shù)管理？按藥品管理？商業(yè)介入過多：違法收費(fèi)現(xiàn)象、不同版本“魏則西事件”“超適應(yīng)癥應(yīng)用”的法與情的困擾2014.4.12魏則西百度推廣事件2017.12.18細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則二、免疫治療某些領(lǐng)域缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)免疫細(xì)胞治療：非藥物治療，70免疫檢查點(diǎn)抑制劑中國臨床實(shí)踐白皮書

王寶成教授解放軍第960醫(yī)院CSCO免疫治療專家委員會免疫檢查點(diǎn)抑制劑中國臨床實(shí)踐白皮書71腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)課件72腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)課件73腫瘤免疫治療的成功與挑戰(zhàn)課件74三、臨床研究投入不足輕投入，重產(chǎn)出，“長春疫苗”等案件警鐘再鳴基礎(chǔ)研究成果與臨床應(yīng)用創(chuàng)新不成比例缺乏轉(zhuǎn)化、臨床研究的投入三、臨床研究投入不足輕投入，重產(chǎn)出，“長春疫苗”等案件警鐘再75藥企研發(fā)費(fèi)用普遍偏低2018年醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費(fèi)用合計(jì)341億元，而平均數(shù)僅為1.19億元，中位數(shù)只有0.57億元。藥企研發(fā)費(fèi)用普遍偏低2018年醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費(fèi)用合計(jì)341億元76中國主導(dǎo)的免疫治療臨床試驗(yàn)較少中國主導(dǎo)的免疫治療臨床試驗(yàn)較少772018年中國腫瘤臨床試驗(yàn)藍(lán)皮書中國腫瘤臨床試驗(yàn)分布不平衡2018年中國腫瘤臨床試驗(yàn)藍(lán)皮書中國腫瘤臨床試驗(yàn)分布不平衡78四、

免疫治療藥物面臨嚴(yán)峻競爭同類藥物過多（>80項(xiàng)）適應(yīng)癥相同或相近，內(nèi)部和外部競爭激烈（肺癌）藥物上市策略相近，“彎道超車”現(xiàn)象四、免疫治療藥物面臨嚴(yán)峻競爭同類藥物過多（>80項(xiàng)）79PD-L1TMB五、生物標(biāo)志物的困惑Teff基因表達(dá)譜PDL1IFNγCXCL9dMMRPD-L1TMB五、生物標(biāo)志物的困惑Teff基因表達(dá)譜PDL80ChallengesforPD-L1testinginclinicalpracticeIntervalbetweentissueandtreatmentPrimaryversusmetastaticdiseaseSomecircumstancesnotamenabletoobtaininganytissueCertainbiopsymethodsresultinpoortissuequality/quantity

InconsistentrelationshipbetweenPD-L1expressionandefficacyindifferenttumorsChallengesforPD-L1testinginChinaCliniciansPathologistUnderstandingofthesignificanceofPD-L1testinginNSCLCtreatmentguidance:companiondiagnosisorsupplementarydiagnosis？UnderstandingofthePD-L1testreportRequirementsforthequalityoftissuespecimenstodetectPD-L1NoantibodiesobtainedCFDAapprovalforclinicaltestingNointerpretationcriteriaNostandardreportingspecificationEpitopestabilityDistribution(patchyversusdiffuse)DifferentantibodiesandplatformsDifferentthresholdsforexpressionInterobserverreadabilityAbsarenotidentical:>25%discordantHighrequirementsforaccompanyingdiagnosisLogisticsTechnicalInterandintratumor

heterogeneityInducibleanddynamic(IFN,

post-treatment)Celltype(immunecellversustumorversus

both)Location(membraneversus

cytoplasm)BiologyChallengesforPD-L1testingi81國內(nèi)病理科面臨的免疫治療標(biāo)志物檢測問題82自動免疫組化染色平臺普及率有待進(jìn)一步提升Dako及Ventana的普及率并非100%，同時擁有Dako及Ventana平臺的比例更低試劑可獲得性低藥物已先于檢測試劑前獲批上市試劑盒費(fèi)用高試劑盒價(jià)格可能高于規(guī)定檢測收費(fèi)目前，國內(nèi)很多醫(yī)院病理科停止伴隨診斷或補(bǔ)充診斷檢測,外送檢測非常普遍。PD-L1檢測組織標(biāo)本質(zhì)量的要求無抗體獲得CFDA批準(zhǔn)用于臨床檢測沒有判讀標(biāo)準(zhǔn)------需經(jīng)過培訓(xùn)無標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告規(guī)范------待共識制定國內(nèi)病理科面臨的免疫治療標(biāo)志物檢測問題33自動免疫組化染色平自2019年6月15日起，北京醫(yī)耗聯(lián)動綜合改革正式實(shí)施，全市執(zhí)行病理檢測醫(yī)療保險(xiǎn)新政策。首次將腫瘤基因檢測納入醫(yī)保，報(bào)銷比例高達(dá)90%。自2019年6月15日起，北京醫(yī)耗聯(lián)動綜合改革正式實(shí)施，全市83Themoretestsyoudo,themoreproblemsyoucould

findCase1Case2Sensitive

biomarker:(mutation)POLE，MSH2

，TP53Resistant：PD-L1(-)，TMB-LSensitive：POLE

mutation，TMB-H，PD-L1+，TP53&KRASmutationResistant：InactivationmutationofJAK2andinactivationofPI3KsignalingpathwayDriver：IDH、KRAS、ARID1AThemoretestsyoudo,themo84主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機(jī)遇主要內(nèi)容腫瘤免疫治療目前取得的成就85創(chuàng)新與參與：強(qiáng)烈關(guān)注、踴躍參與和期待CAR-T療法在中國的快速發(fā)展中國PD-1/PD-L1臨床研究（350/1579項(xiàng)，22%）中國CAR-T相關(guān)臨床研究（260/496項(xiàng)，52%）創(chuàng)新與參與：強(qiáng)烈關(guān)注、踴躍參與和期待CAR-T療法在中國的快86法規(guī)層面：國家新的政策、規(guī)范的頒布（加速審批）抗腫瘤藥物亮綠燈、進(jìn)醫(yī)保、大降價(jià)、人性化國家藥監(jiān)局對1類新藥的審批時間在不斷下降：2013年平均約在1500-2000天；2015年下降到500天左右；2017年下降到500天以下；2018年下降到360天以下。與發(fā)達(dá)國家的審批速度日趨一致本土藥企獲批的新藥