生物制藥 第二章 藥物制劑的穩(wěn)定性課件

第二章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。

藥物制劑穩(wěn)定性(stability)是指某一特定包裝的處方制劑保持其物理、化學(xué)、微生物學(xué)穩(wěn)定性，以及保持其療效和體內(nèi)安全性的能力。為了保證包裝后的藥品在其有效期內(nèi)穩(wěn)定，在藥品的開發(fā)初期就應(yīng)開始對處方及包裝進(jìn)行穩(wěn)定性研究，積累資料，并且一直延續(xù)到該藥品上市以后。

隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面。

化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。

物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。

生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。

研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)

20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動力學(xué)的原理來評價藥物的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)動力學(xué)在物理化學(xué)中已有詳細(xì)論述，此處只簡要介紹與藥物制劑穩(wěn)定性有關(guān)的某些內(nèi)容。一、反應(yīng)級數(shù)研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。

反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（halflife），記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 (2-1)

對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期（有效期），記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

(2-2)二、溫度對反應(yīng)速率的影響與

藥物穩(wěn)定性預(yù)測

一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實驗數(shù)據(jù)，提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗公式。（二）藥物穩(wěn)定性預(yù)測

藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。實驗時，首先設(shè)計實驗溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

要想得到預(yù)期的結(jié)果，除了精心設(shè)計實驗外，很重要的問題是對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理?；瘜W(xué)動力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)、k、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理，故近來在穩(wěn)定性的研究中廣泛應(yīng)用。表2-1動力學(xué)數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248由于藥物反應(yīng)十分復(fù)雜，影響因素較多，此種方法預(yù)測穩(wěn)定性與實際尚有一定距離。故此法目前在新藥研究中只作參考，不能作為制訂有效期的依據(jù)，藥物制劑有效期，仍以長期試驗來確定。第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解二個主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物中也有發(fā)生。有時一種藥物還可能同時產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應(yīng)。氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。pH6.6時，t1/2為39天。本品只宜制成固體劑型（注射用無菌粉末）。注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液。但10%葡萄糖注射液對本品有一定的影響，最好不要配合使用，若兩者配合使用，也不宜超過1h。乳酸鈉注射液對本品水解有顯著的催化作用，二者不能配合。二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。甲醛聚合生成三聚甲醛。（三）脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。

第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素

及穩(wěn)定化方法影響藥物制劑分解的因素很多，從處方因素與外界因素兩個方面來討論。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計，因處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。

（一）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。圖2-1pH-速度圖

某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH-速度圖有一部分呈S型（如圖2-2）。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。圖2-237C普魯卡因pH-速度圖（二）廣義酸堿催化的影響

按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。（三）溶劑的影響對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。故苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑例如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。25C時的t0.9可達(dá)1年左右。（四）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。（五）表面活性劑的影響一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響

一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。這些因素對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計都是十分重要的。（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

（二）光線的影響光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子。光子的能量與波長成反比，光線波長越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度。另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會。因此，對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。

溶液中、容器中氧氣的排除：溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（CO2、N2），抽真空。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)猓脫Q其中的氧。

還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過程中其本身不被消耗。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細(xì)粒：

S2O32-+2H+H2SO3+S故只能用于堿性藥液中，如磺胺類注射液。

油溶性抗氧劑如BHA、BHT等，用于油溶性維生素類（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑，油脂精制時若將其除去，就不易保存。（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。（五）濕度和水分的影響濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。（六）包裝材料的影響包裝問題往往被人們所忽視，實際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝設(shè)計就是要排除這些因素的干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。

玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。缺點：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個問題，有透氣性、透濕性、吸著性。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點不能忽視。

鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。因此，在包裝設(shè)計產(chǎn)品試制過程中，要進(jìn)行“裝樣試驗”，對各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法前面結(jié)合影響因素對藥物制劑穩(wěn)定化也作了相應(yīng)的討論，但有些方法還不能概括，故在此作進(jìn)一步的討論。（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。2.制成微囊或包合物

某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用直接壓片或包衣工藝

一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。

（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法

本方法是根據(jù)中國藥典2005年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)制定的。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行。加速試驗與長期試驗，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行。②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在10000片左右，特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；關(guān)于批量問題國際上要求中試產(chǎn)品即大生產(chǎn)的1/10至少也應(yīng)達(dá)25000-50000片,有條件的研究單位也可考慮。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。一、影響因素試驗

影響因素試驗（強(qiáng)化試驗stresstesting）在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實驗。（一）高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗。若60C無明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗。

（二）高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度751%，15.5~60C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25C）。（三）強(qiáng)光照射試驗供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。應(yīng)該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗。

二、加速試驗加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402℃，相對濕度755%的條件下放置六個月。在試驗期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302℃，相對濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40℃相對濕度64%~61.5%）進(jìn)行加速試驗，時間仍為六個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20~60℃），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點溫度計與繼電器裝置，溫度可控制1℃，而且適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4~8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度252℃，相對濕度605%的條件下進(jìn)行，時間為六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302℃、相對濕度605%的條件進(jìn)行試驗，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度202%的條件（可用CH3COOK.