急性胰腺炎臨床研究的進展

急性胰腺炎臨床研究的進展急性胰腺炎（AP）是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)輕重不一，急性重癥胰腺炎（AHP）預后兇險，并發(fā)癥多。盡管有諸多的治療方法，效果未能令人滿意，病死率仍高達30％～40％（1）。目前國內(nèi)外對AP的研究比較多，也取得一定的進展。發(fā)病機理與病因國外的研究認為，AP時胰酶的分泌和滲出不但引起胰腺組織的自身消化，還參與體內(nèi)“瀑布系統(tǒng)”即補體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)和凝血纖溶系統(tǒng)的激活（2）。胰蛋白酶被認為可能是AP時補體系統(tǒng)激活的始動因子，其裂解產(chǎn)物除有過敏毒素作用外，還能使白細胞向炎癥區(qū)域聚集、浸潤；激肽系統(tǒng)激活與胰腺細胞釋放的血管活性物質(zhì)一起，使周圍小血管擴張、通透性增加，有效血容量減少；凝血纖溶系統(tǒng)在正常情況下保持動態(tài)平衡，AP時血漿纖溶蛋白原下降，抗凝血酶滴度增高，優(yōu)球蛋白溶解時間延長，引起纖溶亢進及高凝狀態(tài)。血小板活化因子（PAF）為一種內(nèi)源性泛生物活性磷脂類介質(zhì)，參與血小板活化，還與其他介質(zhì)如TXA2、氧自由基、白三烯等相互作用，參與AP的發(fā)?。?）。新近報道認為微循環(huán)的變化可能在AP的發(fā)病機制中具有重要的作用，尤其是胰腺缺血對炎癥的發(fā)展是一個不可忽視的因素。胰腺局部微循環(huán)紊亂，血流阻斷可致AP，其最終的結(jié)果是導致胰腺的微循環(huán)受到破壞而引起組織壞死。微循環(huán)變化包括缺血和血管結(jié)構(gòu)及代謝改變。其中在缺血中起重要作用的是血栓素A2（TXA2）和前列腺素Ia（PGFIa）及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）。AP時，PLA2的釋放加速花生四稀酸的釋放，在環(huán)氧化酶、前列腺素合成酶和血栓素合成酶的作用下，生成大量的PGI2和TXA2，后者可致血管強烈收縮和血小板聚集而形成微血栓，其造成急性胰腺炎時胰腺的血液灌注下降，使已有水腫的胰腺轉(zhuǎn)化為壞死性胰腺炎。表明胰腺的缺血是一個持續(xù)存在的損害因素，既是起始因子，也是惡化因子，只是在疾病的不同時期導致胰腺缺血的原因不同而已（4）。aP的直接原因是由于胰酶原被激活為活性酶，從而引起自身消化所致；間接原因是胰膽管系統(tǒng)不夠流暢，導致膽汁和腸液、胰液逆流，所以患者常有飲食不當為誘因（5）。按病因分類，機械性的有膽道疾病，胰管梗阻、十二指腸液返流、手術(shù)與創(chuàng)傷；代謝性的有酒精中毒、高脂血癥、甲狀旁腺機能亢進、藥物影響；感染性的有流行性腮腺炎、病毒性肝炎、某些病毒性感染和支原體感染；血管性的有低血容量性休克、體外循環(huán)、紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、動脈粥樣硬化等等。我國以膽道疾病所致的最為常見，其中以膽石病多見。Panson報道在AP的患者中，60％的病例有膽石癥。AP發(fā)病原理的傳統(tǒng)學說是“共同通道”理論，現(xiàn)在則認為，膽總管與主胰管不論是共同通道或非共同通道，一旦結(jié)石進入壺腹可直接或間接地引起胰管阻塞，最終導致AP（6）。酒精引起的酒精性胰腺炎在西方國家占第一位，發(fā)病機理尚不完全清楚，可能是酒精刺激胃酸分泌增多，激發(fā)十二指腸分泌胰泌素及促胰酶素，致胰液分泌增加。同時酒精刺激十二指腸粘膜，造成Oddi括約肌痙攣，導致胰管內(nèi)壓增高；酒精還致胰液中蛋白質(zhì)和碳酸氫鹽濃度增加，使其中的蛋白質(zhì)與鈣結(jié)合形成一種沉積物并附著于胰管壁上，形成蛋白栓子，導致胰管狹窄和梗阻；酒精可直接造成腺泡細胞漿的退行性變，線粒體腫脹，類脂質(zhì)堆積，胰管上皮細胞損傷等（7）。臨床上早就觀察到一些疾病所致的高鈣血癥?？刹l(fā)AP，用實驗方法造成動物高鈣血癥也獲得類似結(jié)果（1）。因此，許多學者認為鈣離子（Ca2＋）可能參與AP的某一發(fā)病環(huán)節(jié)（2）。診斷及嚴重程度預測對AP的診斷，我國目前尚無統(tǒng)一的標準，但根據(jù)臨床癥狀、體征，結(jié)合實驗室及影像學檢查，一般可以作出診斷。日本厚生省難治性胰腺疾病調(diào)查研究班制定的標準為：①急性腹痛發(fā)作伴上腹部壓痛或腹膜刺激征；②血、尿或腹水中胰酶升高；③影像學檢查、手術(shù)及活檢發(fā)現(xiàn)胰腺異常。認為三項之中含有第一項在內(nèi)的兩項以上，并排除其他急腹癥者即可診斷（8）。對AHP的診斷也提出三項指標：①全身狀況不良，有明顯的循環(huán)障礙或重要器官功能不全；②有腹膜刺激征、麻痹性腸梗阻及多量腹水，腹部X線平片示廣泛性腸梗阻，超聲及CT檢查示胰腺腫大，炎癥侵及周圍組織及滲出性液潴留；③實驗室檢查白細胞≥20．0×109／L，紅細胞壓積≥50％，血尿素氮（BUN）≥12．5mmol／L或血肌酐（Cr）≥176．8nmol／L，空腹血糖（FBC）≥11．1mmol／L，血清鈣（Ca2＋）≤1．87mmol／L，動脈氧分壓（PaO2）≤8．0kPa（60mmHg），BE4～5mmol／L，乳酸脫氫酶（LDH）≥700IV／L等，其中有兩項以上異常。但對AHP的判斷，不同學者標準也不一，Bank認為臨床上有心、肺、腎、代謝、出血、腦神經(jīng)病變、腹部脹滿等任何一項障礙，即可診斷。日本中野則根據(jù)臨床和上述實驗指標作為診斷標準。彭氏等認為中野的標準兼顧臨床癥候，且實驗指標簡單實用，是一客觀的診斷標準（9）。aP特別是AHP的早期診斷是把握治療的時機，降低病死率的關(guān)鍵之一。十多年來，國內(nèi)外對AP的研究都把注意力集中在如何提高診斷能力及其嚴重程度的預測方面，并取得可喜的進展。在七十年代期間Pansorv曾提出判斷AP預后的指標，認為通過分析研究患者入院48小時內(nèi)的年齡、白細胞總數(shù)、血糖、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、LDH、血鈣、血磷、BUN、PaO2、血容量、液體丟失量等指標，可及早估計AHP的可能性（10）。福建省立醫(yī)院用電子計算機對AP的臨床實驗室指標進行回歸判斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AHP在早期階段，其血糖、血鈣、BUN的異常與水腫型相比無顯著性差異，而體溫、脈搏、腹部體征則有顯著性差異。認為高齡、白細胞升高及腹部體征是早期判斷AHP的重要因素，血鈣低、血糖高、有胰外表現(xiàn)可作為判斷其預后不良的重要指標（11）。也有報道認為血清淀粉酶增高持續(xù)時間長，陽離子胰蛋白酶值平均升高10倍，α1抗胰蛋白酶升高＞4g／L或α2巨球蛋白降低＜1．5g／L、活性胰蛋白酶、免疫反應彈性蛋白酶、溶酶體水解酶、正鐵白蛋白等均有不同程度的升高，結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他指標，對AP的診斷和嚴重程度的預測有實用的價值（12）。超聲診斷AP，一般認為腺體厚度超過3cm，示胰腺多有腫大。水腫或細胞浸潤的炎癥期則表現(xiàn)為低回聲像，出血壞死可呈高密度，壞死溶解也可呈無回聲像。B超的間接征像對重癥度的判斷也有意義，AHP?？梢姼顾约白蠡蛴覀?cè)的胸水，或在腎包膜前后檢出潴留液體，亦多為重癥征象（9）。CT可提供完整的胰腺及其周圍區(qū)域的影像，并可進行多層次的觀察，從而對病變范圍作出準確的判斷，經(jīng)與B超所作出的診斷對比，顯示CT優(yōu)于B超。在AHP中，CT掃描常表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)密度增高（出血）或降低（壞死），胰腺體積增大以及胰周圍浸潤。目前對CT的胰腺分級意見不一，Perez根據(jù)AP的臨床經(jīng)過與CT所見之間的關(guān)系進行研究，將CT改變分成六級：A級為正常；B級為局限或彌漫的胰腺增大，腺體內(nèi)有少量液體積聚；C級為內(nèi)在胰腺異常伴顯像模糊及反映炎性改變的條紋樣密度；D級為單個胰外液體積聚；E級為兩個或更多的胰外液體積聚；F級為胰腺及其鄰近部位氣體積聚或胰外液體大量累及腹膜后間隙。對比增強CT掃描（CE－CT）的應用可較清楚地顯示出胰腺壞死區(qū)域的存在及范圍。認為CT及CE－CT對重癥急性胰腺炎（SAP）的診斷與預后判斷有肯定而實用的價值（13）。有的認為CT對識別胰腺組織壞死和胰外侵犯雖有很高的診斷價值，但對判斷有無繼發(fā)感染作用甚微。指出當懷疑有繼發(fā)感染時，須在CT引導下行細針穿刺涂片檢查，才有助于感染的診斷（14）。治療原則及進展aP的診斷一旦明確，應立即采取治療措施。其治療原則是止痛解痙；補充液體；置管胃腸減壓；抑制胰腺分泌，抗感染。臨床常用杜冷丁、654－2等止痛解痙，抑制分泌藥物包括抗膽堿能藥物、H2受體拮抗劑和抗酶劑，如甲氰咪胍、抑肽酶、生長抑素和5－氟脲嘧啶等。有報告哌侖西平是一種新的選擇性強的受體拮抗劑，用以治療AP有較好的療效。其優(yōu)點是能抑制胰腺外分泌，同時能松弛Oddi氏括約肌（15）。同時強調(diào)給予足量的廣譜抗生素，以控制膽道感染和預防壞死組織感染。輸入以血漿成分為中心的液體，維持水、電解質(zhì)平衡。在基本治療的基礎上積極給予病因治療和并發(fā)癥的治療。aP是否屬于重癥，是否需立即手術(shù)治療，是近年來不斷探索的問題。目前一般認為除有強烈手術(shù)指征外，應先送內(nèi)科或ICU經(jīng)24～48小時觀察治療，根據(jù)病情決定是否繼續(xù)保守或手術(shù)治療，這一觀點影響著治療的成功率（9）。關(guān)于治療歷來有手術(shù)與非手術(shù)和手術(shù)時間選擇上的不同意見。有作者通過早期手術(shù)與非手術(shù)治療的對比研究，發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)死亡率為43．1％，非手術(shù)治療為8．6％，認為AHP是否需要手術(shù)治療以及何時手術(shù)，應根據(jù)不同情況做出適當?shù)倪x擇。早期手術(shù)不能阻止病情的發(fā)展，反而產(chǎn)生許多并發(fā)癥和造成很高的死亡率，積極的內(nèi)科支持治療可以使大多數(shù)患者免于手術(shù)，并顯著減少并發(fā)癥和死亡率（14）。輕型胰腺炎的治療僅需適當?shù)难a液支持和仔細觀察，而大部分AHP病人，則需要在監(jiān)護病房中由放射科、外科及胃腸科醫(yī)生協(xié)同治療。如為間質(zhì)性胰腺炎，經(jīng)內(nèi)科補液和全身性并發(fā)癥的治療，常能獲得成功。如為壞死性胰腺炎，則需要外科清創(chuàng)術(shù)，可選擇清創(chuàng)加持續(xù)性的局部沖洗以及清創(chuàng)加開放性填塞（16）。張氏等新近報道，AP發(fā)病的最初階段，主要是異常激活酶的血管活性物質(zhì)造成患者的血液動力學及全身血管通透性改變，使機體處于應激反應，此時如過早作過大的手術(shù)其效果不良。對尚無明顯感染的病例，主張采取非手術(shù)治療，首先積極抗休克，改善血液動力學變化，腹腔有大量滲液者作腹腔灌洗，以稀釋胰酶，減少酶所致?lián)p害。同時進行胰休息治療，使用抗酶制劑，全身支持治療，預防性抗生素治療等（17）。對急性酒精性胰腺炎患者預防性聯(lián)合應用抗生素可明顯降低感染并發(fā)癥，選擇用藥的標準應是抗生素有滲透到胰腺組織和胰液中的能力，且對大多數(shù)常見的致病菌有效，其抑菌濃度應超過體外最小濃度，以降低重度感染的發(fā)生率（18）。全身感染是急性壞死性胰腺炎的主要死因，治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是抗生素的使用和感染病灶的清除，強調(diào)根據(jù)菌譜調(diào)查和藥敏試驗，針對病原菌的抗生素治療。感染灶的清除及引流，認為采用CT動態(tài)觀察和病灶定位一般不困難，而困難的是手術(shù)時間的選擇，由于病灶可能有局限，手術(shù)不宜過早，但全身感染或敗血癥對手術(shù)不利，應爭取恰到好處，寧早不晚（17）。在