芪類化合物白藜蘆醇的合成

天然產(chǎn)物(E)-白黎蘆醇的全合成合成路線一:Fig.1Therouteofsynthesisofresveratrol1?13,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1)的合成250mL三口燒瓶中加入3,5-二羥基苯甲酸(20-0g),攪拌溶解于50mL蒸餾水中，滴加30%氫氧化鈉溶液直至pH達(dá)到13-0,繼續(xù)攪拌1h。緩慢滴加(CH3)2SO4(70mL)至pH為8?5?9?0。80?90°C攪拌2h,反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)物pH值會(huì)降低，適時(shí)補(bǔ)充氫氧化鈉溶液，維持pH值在8?5?9?0之間。降溫到40C,繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。反應(yīng)產(chǎn)物加水500mL,攪拌，放置過(guò)夜。析出固體,過(guò)濾,水洗,干燥后得3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3)21?0g,收率:82-5%,mp38?42C。濾液中加入適量鹽酸,產(chǎn)生白色沉淀，得3,5-二甲氧基苯甲酸3?0g,收率:12-7%,將所得3,5-二甲氧基苯甲酸用甲醇酯化,得3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1)。兩步總收率為92?9%,mp38?42C1?23,5-二甲氧基苯甲酰肼⑵的合250mL三頸瓶中加入20g3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和70mL50%的水合月井,回流3h。趁熱加水，攪拌,放置冷卻，抽濾，得固體,干燥后稱量為18-1g(收率:83-3%),mp168?169C。1?33,5-二甲氧基苯甲醛⑶的合成取8。g3,5-二甲氧基苯甲酰月井置250mL三頸瓶中,加入60mL甲苯和40mL25%氨水，在10?15C下緩慢滴入由26g鐵氤化鉀溶于70mL水制成的溶液，滴完后控制反應(yīng)溫度10?18C,反應(yīng)時(shí)間為5h。分出有機(jī)層，水層用甲苯萃取2次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗2次，蒸出甲苯,得棕色粗品。用60?90C石油醚進(jìn)行重結(jié)晶,得白色針狀結(jié)晶，收率:75-4%。mp44?46C。1?43,4',5-三甲氧基芪⑷的合成100mL反應(yīng)瓶中加入4?7g對(duì)甲氧基芐磷酸酯,30mL干燥的DMF,3-0g甲醇鈉和2?0g聚乙二醇-400，氮?dú)獗Ｗo(hù)。3,5-二甲氧基苯甲醛3?0g溶于10mLDMF滴加入上述反應(yīng)瓶中。在40C左右反應(yīng)18h后,反應(yīng)物加入100mL水中。用乙醚萃取(50mLX5),合并乙醚層，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去乙醚。殘余物中加入一定量的甲醇，冷凍結(jié)晶，得無(wú)色晶體2?5g(收率:60?7%)。mp54?56C。1?5白黎蘆醇(5)的合成20mL反應(yīng)瓶中加入3,4,5-三甲氧基芪0?11g和5mL干燥的二氯甲烷,攪拌助溶，滴入BBr3(1mol/L的CH2C12溶液)3mL,呈鮮紅色液體。在室溫反應(yīng)2h后,反應(yīng)液顏色由淡紅色至無(wú)色，反應(yīng)物加入30mL冰中，待冰融化，攪拌。用25mLX2乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑,得固體產(chǎn)物,用己烷-丙酮(V:V=1:1)重結(jié)晶，得產(chǎn)物白黎蘆醇，收率:90?0%,無(wú)色針狀結(jié)晶,mp253?255°C。合成路線二：圖1白黎盧醇的合成路線Fig.1TIresytilhcli<:routeofrol1-13,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1)的合成同路線一的合成方法。1*23,5-二甲氧基苯甲醇⑵的合成于500mL三口燒瓶中加入LiA1H42?6g,無(wú)水乙醚300mL,攪拌1h。緩慢滴加溶于125mL無(wú)水乙醚的3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯9?0g,攪拌反應(yīng)6h。依次滴加甲醇7^5mL、水15mL和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液15mL,過(guò)濾，分液，有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶劑,加入少量甲醇，冷藏過(guò)夜,產(chǎn)生白色沉淀，過(guò)濾,干燥,得產(chǎn)物6?9g,產(chǎn)率89?8%。mp37?39C。1?33,5-二甲氧基芐基漠(3)的合成在100ml。三口燒瓶中加入紅磷2.8g(0.09mo1)、苯40ml。，攪拌使紅磷充分分散。冷凝器頂端裝五氧化二磷干燥管，三口瓶上裝漠導(dǎo)入管和接收瓶。水浴加熱到50C，緩慢滴加純漠18.0g(0.10mo1)?？刂频渭铀俣龋３址磻?yīng)液輕微沸騰，約1h滴完。加熱回流0.5h,直到反應(yīng)液變澄清，呈淡黃色。100°C以下蒸餾除去少量游離漠，余下的三漠化磷密封保存。向100mL三口燒瓶中加入3,5-二甲氧基苯甲醇(1)6.8g(0.04mol)、二氯甲烷40mL,攪拌溶解。在水浴、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，控溫在0C,緩慢滴加三漠化磷的苯溶液，1h加完，保持0C反應(yīng)2h，然后升至室溫反應(yīng)1h。將反應(yīng)液傾A400mI，冰水中，攪拌，分出有機(jī)層，水層以乙醚萃取，合并有機(jī)層，水洗至中性。有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。析出淡黃色固休。以乙醇重結(jié)晶，得白色固體7.0g，收率76%。mp70?72C。1?43,4',5-三甲氧基⑸的合成于100mL三口燒瓶中加入3,5-二甲氧基芐基漠(3)4-6g、亞磷酸三乙酯5?0g,并加入催化量的四叔丁基漠化銨，攪拌，加熱至115?120C,反應(yīng)8h。在反應(yīng)物中加入少量苯,100C以下減壓蒸除過(guò)量的亞磷酸三乙酯(12h),剩余黃色油狀物即為3,5-二甲氧基芐基膦酸酯(4)。在上述產(chǎn)物中加入80mL無(wú)水四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)。冰鹽浴冷卻至0C以下,加入氫化鈉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)70%)2?2g,攪拌30min。緩慢滴加溶于80mL無(wú)水四氫呋喃的2-7g對(duì)茴香醛溶液，后升至室溫反應(yīng)8h。將反應(yīng)產(chǎn)物冷至0C,緩慢滴加蒸餾水50mL。將反應(yīng)液傾入200mL冰水中，乙醚萃取，有機(jī)層以飽和氯化鈉溶液洗至中性,無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶劑，冷藏，析出黃色固體,以甲醇水溶液(5:1)重結(jié)晶，得黃色針狀晶體(5)3-4g,產(chǎn)率63?0%。mp47C。1?53,4',5-三羥基芪⑹的合成于250mL三口燒瓶中加入3,4',5-三甲氧基苗1-2g,干燥二氯甲烷60mL,攪拌溶解。在0C以下，氮?dú)獗Ｗo(hù),緩慢滴加溶于60mL干燥二氯甲烷的5?0g三漠化硼溶液，室溫反應(yīng)10h,反應(yīng)液顏色由鮮紅色變?yōu)?/p>