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第三章藥動(dòng)學(xué)
Pharmacokinetics,PK1第三章藥動(dòng)學(xué)Pharmacokinetics,PK1藥動(dòng)學(xué)定義體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)2藥動(dòng)學(xué)定義體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置2授課內(nèi)容藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥代動(dòng)力學(xué)定量規(guī)律3授課內(nèi)容藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)3第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第三章4第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第三章4液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)5液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)5一、類型被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶擴(kuò)散(簡單擴(kuò)散)☆膜孔擴(kuò)散(濾過)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散6一、類型被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)6(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)定義:藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)的擴(kuò)散滲透。類型脂溶擴(kuò)散(lipiddiffusion,簡單擴(kuò)散)☆膜孔擴(kuò)散(diffusionthroughpores,濾過)特點(diǎn)☆
①不耗能②無飽和現(xiàn)象③無競爭抑制現(xiàn)象④膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止7(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)定義:藥3.脂溶擴(kuò)散的影響因素(大多數(shù))☆膜兩側(cè)濃度差大,易擴(kuò)散藥物脂溶性大,易擴(kuò)散藥物解離度解離型:脂溶性小,難擴(kuò)散非解離型:脂溶性大,易擴(kuò)散藥物所在環(huán)境的pH決定藥物解離程度(下頁)83.脂溶擴(kuò)散的影響因素(大多數(shù))☆膜兩側(cè)濃度差大,易擴(kuò)散藥物所在體液的pH值藥物體液pH值非解離脂溶性透過生物膜弱酸性酸多大易弱酸性堿少小難弱堿性
堿多大易弱堿性
酸少小難9藥物所在體液的pH值藥物體液pH值非解離脂溶性透過生(二)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriortransport)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)
定義:又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn),即藥物從低濃度一側(cè)跨膜向高濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)*:①需要耗能②需要載體,有選擇性③有飽和性④有競爭抑制⑤當(dāng)一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后停止10(二)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriortransport)1.主2.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)特點(diǎn)*:①不耗能②有飽和現(xiàn)象③有競爭抑制④順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn),膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止112.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)12第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收(absorption)12一、吸收(absorption)定義給藥部位→血循環(huán)13一、吸收(absorption)定義給藥部位吸收途徑1.口服給藥(oraladministration,peros,po)主要吸收部位:小腸影響因素*:藥物的理化性質(zhì)藥物的劑型制劑工藝首關(guān)消除吸收環(huán)境:機(jī)體pH、胃腸功能及內(nèi)容物吸收14吸收途徑1.口服給藥(oraladministratio1.口服給藥吸收151.口服給藥吸收15首關(guān)消除(firstpasselimination首關(guān)效應(yīng))*
口服藥物首次通過腸粘膜及肝時(shí),極易被代謝滅活,致使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。首過消除顯著的藥物,不宜口服給藥。吸收16首關(guān)消除(firstpasselimination2.直腸給藥(perrectum)
直腸粘膜3.舌下給藥(sublingualinjection)優(yōu)點(diǎn):避免首過消除吸收172.直腸給藥(perrectum)吸收174.注射給藥(injectionadministration)影響因素:水溶性、局部循環(huán)5.吸入給藥(inhalationadministration)
肺泡吸收6.經(jīng)皮給藥(transdermaladministration)
透皮制劑(新劑型)吸收184.注射給藥(injectionadministrati4.注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)吸收無吸收過程194.注射給藥靜脈注射(intravenousinject下列給藥途徑中,一般說來,吸收速度最快的是(),最慢的是()?A.吸入B.肌內(nèi)注射C.皮下注射D.口服E.皮膚給藥F.直腸給藥與藥物吸收有關(guān)的因素是()A.藥物的理化性質(zhì)B.藥物的劑型C.給藥途徑D.藥物與血漿蛋白的結(jié)合率E.藥物的首過效應(yīng)吸收20下列給藥途徑中,一般說來,吸收速度最快的是(),最慢二、分布(distribution)定義血循環(huán)→各組織器官、組織間液特點(diǎn)
非均一性、動(dòng)態(tài)性21二、分布(distribution)定義血循環(huán)→各組二、分布(distribution)影響因素☆血漿蛋白結(jié)合率屏障現(xiàn)象體液pH值其他分布22二、分布(distribution)影響因素☆分布221.血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合型<==>非結(jié)合型+Pr特點(diǎn)①差異性②暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存③可逆性④飽和性⑤競爭性分布231.血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合型<==>非結(jié)合型+Pr分布23血漿蛋白結(jié)合率藥物結(jié)合型游離型華法林99%1%藥物結(jié)合型游離型華法林98%2%保泰松游離型增加一倍分布24血漿蛋白結(jié)合率藥物結(jié)合型游離型華法林99%1%藥物結(jié)合型游離2.屏障現(xiàn)象血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)定義:血漿腦細(xì)胞外液、腦脊液
意義脂溶性高藥物,易脂溶擴(kuò)散至腦組織藥物與血漿蛋白結(jié)合后,不能通過胎盤屏障(placental
barrier,PB)定義:母體血胎兒血幾乎所有藥物均可通過注:穿透屏障,可能有利,可能有弊分布252.屏障現(xiàn)象血腦屏障(blood-brainbarrie血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成26血腦屏障由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成26問題PBP結(jié)合率磺胺嘧啶低磺胺甲基異惡唑高哪種藥物可以治療化膿性腦膜炎?分布27問題PBP3.體液pH值弱堿性藥物細(xì)胞內(nèi)液濃度高弱酸性藥物相反意義改變體液(血液和尿液)pH值,可加速藥物排泄。分布283.體液pH值弱堿性藥物細(xì)胞內(nèi)液濃度高分布284.其他藥物的再分布(redistribution)局部器官血流量與組織親和力分布294.其他藥物的再分布(redistribution)分布2藥物與血漿蛋白結(jié)合率高,則藥物的作用起效慢、維持時(shí)間短?對(duì)藥物分布無影響的因素是()A.藥物理化性質(zhì)B.組織器官血流量C.血漿蛋白結(jié)合率D.組織親和力E.藥物劑型分布30藥物與血漿蛋白結(jié)合率高,則藥物的作用起效慢、維持時(shí)間短?分布三、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation,代謝)定義化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化部位
肝☆方式Ⅰ相反應(yīng)(氧化、還原、水解)Ⅱ相反應(yīng)(結(jié)合)意義滅活、活化、增毒、利排酶專一性酶、非專一性(肝藥酶)藥酶誘導(dǎo)劑☆誘導(dǎo)他藥耐受、自身耐受藥酶抑制劑☆反之31三、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation,代謝)定義代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄代謝32代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物藥酶誘導(dǎo)劑(enzymyinducer)
----增強(qiáng)肝藥酶活性的藥物
促進(jìn)自身或其他藥物代謝代謝33藥酶誘導(dǎo)劑(enzymyinducer)代謝33代謝藥酶抑制劑(enzymyinhibiter)
----減弱肝藥酶活性的藥物34代謝藥酶抑制劑(enzymyinhibiter)34是非題下列關(guān)于藥酶誘導(dǎo)劑的敘述:使肝藥酶活性增加可能加速本身被肝藥酶代謝可加速被肝藥酶轉(zhuǎn)化的藥物的代謝可使被肝藥酶轉(zhuǎn)化的藥物血藥濃度升高可使被肝藥酶轉(zhuǎn)化的藥物血藥濃度降低代謝35是非題下列關(guān)于藥酶誘導(dǎo)劑的敘述:代謝35四、排泄(excretion)定義排泄途徑腎臟(最主要)☆濾過、分泌(載體轉(zhuǎn)運(yùn)、競爭)、重吸收膽汁排泄:肝腸循環(huán)肺、乳腺、唾液、汗腺36四、排泄(excretion)定義36主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)
被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)濾過(Filtration)Kidney37主動(dòng)分泌被動(dòng)重吸收濾過Kidney37
酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動(dòng)分泌重吸收Kidney38酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿腎小球?yàn)V過率(G臨床上可以利用改變腎小管內(nèi)液體的pH,以改變其中解離型與非解離型藥物的比率來加速或延緩排泄。尿液酸堿度對(duì)弱酸性(水楊酸)及弱堿性
(苯丙胺)藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響苯巴比妥苯巴比妥39臨床上可以利用改變腎小管內(nèi)液體的pH,以改變其中解離型與非解是非題?弱酸性藥物()在酸性環(huán)境下不易解離,吸收快,排泄慢40是非題?弱酸性藥物()40FecesexcretionLiverGutPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct高極性代謝產(chǎn)物41FecesexcretionLiverGutPortal思考題1、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要類型包括哪兩類?2、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)的類別主要包括哪些?各自的特點(diǎn)為何?3、影響脂溶擴(kuò)散的因素是什么?4、什么叫首過消除?什么叫肝腸循環(huán)?5、影響口服給藥吸收、分布的因素各是什么?6、什么叫藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑?42思考題1、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要類型包括哪兩類?42End43End43第三章藥動(dòng)學(xué)
Pharmacokinetics,PK44第三章藥動(dòng)學(xué)Pharmacokinetics,PK1藥動(dòng)學(xué)定義體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)45藥動(dòng)學(xué)定義體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置2授課內(nèi)容藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥代動(dòng)力學(xué)定量規(guī)律46授課內(nèi)容藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)3第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第三章47第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第三章4液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)48液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)5一、類型被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶擴(kuò)散(簡單擴(kuò)散)☆膜孔擴(kuò)散(濾過)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散49一、類型被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)6(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)定義:藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)的擴(kuò)散滲透。類型脂溶擴(kuò)散(lipiddiffusion,簡單擴(kuò)散)☆膜孔擴(kuò)散(diffusionthroughpores,濾過)特點(diǎn)☆
①不耗能②無飽和現(xiàn)象③無競爭抑制現(xiàn)象④膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止50(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)定義:藥3.脂溶擴(kuò)散的影響因素(大多數(shù))☆膜兩側(cè)濃度差大,易擴(kuò)散藥物脂溶性大,易擴(kuò)散藥物解離度解離型:脂溶性小,難擴(kuò)散非解離型:脂溶性大,易擴(kuò)散藥物所在環(huán)境的pH決定藥物解離程度(下頁)513.脂溶擴(kuò)散的影響因素(大多數(shù))☆膜兩側(cè)濃度差大,易擴(kuò)散藥物所在體液的pH值藥物體液pH值非解離脂溶性透過生物膜弱酸性酸多大易弱酸性堿少小難弱堿性
堿多大易弱堿性
酸少小難52藥物所在體液的pH值藥物體液pH值非解離脂溶性透過生(二)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriortransport)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)
定義:又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn),即藥物從低濃度一側(cè)跨膜向高濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)*:①需要耗能②需要載體,有選擇性③有飽和性④有競爭抑制⑤當(dāng)一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后停止53(二)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriortransport)1.主2.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)特點(diǎn)*:①不耗能②有飽和現(xiàn)象③有競爭抑制④順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn),膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止542.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)55第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收(absorption)12一、吸收(absorption)定義給藥部位→血循環(huán)56一、吸收(absorption)定義給藥部位吸收途徑1.口服給藥(oraladministration,peros,po)主要吸收部位:小腸影響因素*:藥物的理化性質(zhì)藥物的劑型制劑工藝首關(guān)消除吸收環(huán)境:機(jī)體pH、胃腸功能及內(nèi)容物吸收57吸收途徑1.口服給藥(oraladministratio1.口服給藥吸收581.口服給藥吸收15首關(guān)消除(firstpasselimination首關(guān)效應(yīng))*
口服藥物首次通過腸粘膜及肝時(shí),極易被代謝滅活,致使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。首過消除顯著的藥物,不宜口服給藥。吸收59首關(guān)消除(firstpasselimination2.直腸給藥(perrectum)
直腸粘膜3.舌下給藥(sublingualinjection)優(yōu)點(diǎn):避免首過消除吸收602.直腸給藥(perrectum)吸收174.注射給藥(injectionadministration)影響因素:水溶性、局部循環(huán)5.吸入給藥(inhalationadministration)
肺泡吸收6.經(jīng)皮給藥(transdermaladministration)
透皮制劑(新劑型)吸收614.注射給藥(injectionadministrati4.注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)吸收無吸收過程624.注射給藥靜脈注射(intravenousinject下列給藥途徑中,一般說來,吸收速度最快的是(),最慢的是()?A.吸入B.肌內(nèi)注射C.皮下注射D.口服E.皮膚給藥F.直腸給藥與藥物吸收有關(guān)的因素是()A.藥物的理化性質(zhì)B.藥物的劑型C.給藥途徑D.藥物與血漿蛋白的結(jié)合率E.藥物的首過效應(yīng)吸收63下列給藥途徑中,一般說來,吸收速度最快的是(),最慢二、分布(distribution)定義血循環(huán)→各組織器官、組織間液特點(diǎn)
非均一性、動(dòng)態(tài)性64二、分布(distribution)定義血循環(huán)→各組二、分布(distribution)影響因素☆血漿蛋白結(jié)合率屏障現(xiàn)象體液pH值其他分布65二、分布(distribution)影響因素☆分布221.血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合型<==>非結(jié)合型+Pr特點(diǎn)①差異性②暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存③可逆性④飽和性⑤競爭性分布661.血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合型<==>非結(jié)合型+Pr分布23血漿蛋白結(jié)合率藥物結(jié)合型游離型華法林99%1%藥物結(jié)合型游離型華法林98%2%保泰松游離型增加一倍分布67血漿蛋白結(jié)合率藥物結(jié)合型游離型華法林99%1%藥物結(jié)合型游離2.屏障現(xiàn)象血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)定義:血漿腦細(xì)胞外液、腦脊液
意義脂溶性高藥物,易脂溶擴(kuò)散至腦組織藥物與血漿蛋白結(jié)合后,不能通過胎盤屏障(placental
barrier,PB)定義:母體血胎兒血幾乎所有藥物均可通過注:穿透屏障,可能有利,可能有弊分布682.屏障現(xiàn)象血腦屏障(blood-brainbarrie血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成69血腦屏障由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成26問題PBP結(jié)合率磺胺嘧啶低磺胺甲基異惡唑高哪種藥物可以治療化膿性腦膜炎?分布70問題PBP3.體液pH值弱堿性藥物細(xì)胞內(nèi)液濃度高弱酸性藥物相反意義改變體液(血液和尿液)pH值,可加速藥物排泄。分布713.體液pH值弱堿性藥物細(xì)胞內(nèi)液濃度高分布284.其他藥物的再分布(redistribution)局部器官血流量與組織親和力分布724.其他藥物的再分布(redistribution)分布2藥物與血漿蛋白結(jié)合率高,則藥物的作用起效慢、維持時(shí)間短?對(duì)藥物分布無影響的因素是()A.藥物理化性質(zhì)B.組織器官血流量C.血漿蛋白結(jié)合率D.組織親和力E.藥物劑型分布73藥物與血漿蛋白結(jié)合率高,則藥物的作用起效慢、維持時(shí)間短?分布三、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation,代謝)定義化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化部位
肝☆方式Ⅰ相反應(yīng)(氧化、還原、水解)Ⅱ相反應(yīng)(結(jié)合)意義滅活、活化、增毒、利排酶專一性酶、非專一性(肝藥酶)藥酶誘導(dǎo)劑☆誘導(dǎo)他藥耐受、自身耐受藥酶抑制劑☆反之74三、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation,代謝)定義代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄代謝75代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物藥酶誘導(dǎo)劑(enzymyinducer)
----增強(qiáng)肝藥酶活性的藥物
促進(jìn)自身或其他藥物代謝代謝76藥酶誘導(dǎo)劑(enzymyinducer)代謝33代謝藥酶抑制劑(enzymyinhibiter)
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