肝癌系統(tǒng)性治療-2014-5課件

肝細(xì)胞癌系統(tǒng)性治療相關(guān)問題的探討

肝細(xì)胞癌系統(tǒng)性治療局部治療后的患者：不能或不愿接受局部治療的患者：抗病毒治療！化療？免疫治療？分子靶向治療？中醫(yī)中藥治療：作為綜合治療的一部分肝細(xì)胞癌化療EACH研究，研究終點(diǎn)是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著差異，后續(xù)觀察具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，目前有爭(zhēng)議絕大部分為肝功能A級(jí)患者肝細(xì)胞癌過繼性免疫治療初步的研究認(rèn)為肝癌術(shù)后過繼性免疫治療可降低復(fù)發(fā)率，還需進(jìn)一步多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)治療藥物分子靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)分期索拉非尼（Sorafenib）RAF,VEGFR,PDGFRⅢ期-陽(yáng)性厄羅替尼（Erlotinib）EGFR抑制劑Ⅱ期—已關(guān)閉西妥昔單抗（Cetuximab）EGFR抑制劑，單抗Ⅱ期---已關(guān)閉拉帕替尼（Lapatinib）EGFR，Her2/nuⅡ期—已關(guān)閉舒尼替尼（Sunitinib）PDGFR，VEGFR，KITⅢ期—失敗linifanibPDGFR＋VEGFRⅢ期—已關(guān)閉（不優(yōu)于sorafenib)貝伐單抗（Bevacizumab）VEGF抑制性單抗Ⅱ期—已關(guān)閉Brivanib（索拉非尼對(duì)照）PDGFR，VEGFRⅢ期—失?。ㄎ催_(dá)到主要終點(diǎn)）Brivanib（索拉非尼耐藥）Ⅲ期—失敗（未達(dá)到主要終點(diǎn)）索拉非尼+TACEⅡ期—START、SPACE索拉非尼+術(shù)后輔助Ⅲ期—ASCO（STORM）瑞格非尼二線Ⅲ期—正在進(jìn)行中索拉非尼+厄羅替尼Ⅲ期—失敗肝細(xì)胞癌分子靶向治療索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者

的總生存1.LlovetJM,RicciS,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90.2.ChengAL,KangYK,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風(fēng)險(xiǎn)比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月安慰劑

中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率Oriental試驗(yàn)2SHARP試驗(yàn)1主要問題索拉非尼的OS獲益：（2.8個(gè)月？）索拉非尼用藥時(shí)機(jī)探討：（是否可以提前用藥？）

1.薈萃分析支持索拉非尼與TACE聯(lián)合2.根治術(shù)后可預(yù)防復(fù)發(fā)（臺(tái)灣研究及STORM研究）索拉非尼的治療持續(xù)時(shí)間與療效的關(guān)系索拉菲尼治療進(jìn)展后的治療問題索拉菲尼治療肝功能C級(jí)肝癌有關(guān)索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)GIDEON：反映臨床真實(shí)情況的研究GIDEON：索拉非尼全球多中心、開放性非干預(yù)性研究競(jìng)爭(zhēng)入組3,000例患者，為期4年1

提供臨床真實(shí)應(yīng)用中索拉非尼的安全性及療效數(shù)據(jù)1.LencioniR,etal.IntJClinPract.2010;64(8):1034-41.GIDEON研究最終結(jié)果（2013ASCO）:

索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP收集了全球3,213位索拉非尼治療患者數(shù)據(jù)ChildA級(jí)、B級(jí)和C級(jí)無法手術(shù)的HCC患者的中位生存時(shí)間分別為13.6個(gè)月、5.2個(gè)月和2.6個(gè)月，OS顯著延長(zhǎng)ChildA級(jí)患者的中位OS達(dá)到13.6個(gè)月中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為4.7個(gè)月、4.4個(gè)月和3.6個(gè)月，ChildA級(jí)患者疾病進(jìn)展后仍有9個(gè)月的生存期，是否與服用索拉菲尼相關(guān)？提示肝功能越好，獲益越多JClinOncol31,2013(suppl;abstr4126)

START

研究設(shè)計(jì)一項(xiàng)評(píng)估索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌患者療效及安全性的亞太多中心、前瞻性、開放性、II期臨床研究亞洲共31家中心參加，入組197例患者中國(guó)有12家中心參加，共入組70例患者6至8周重復(fù)TACE阿霉素30-60mg+索拉非尼

400mgBIDHCC患者：BCLCBECOGPS0,1Child-Pugh≤7既往未接受過TACE治療

首要終點(diǎn):安全性&耐受性次要終點(diǎn):PFSTTPTACE次數(shù)緩解率和疾病穩(wěn)定率血清AFP變化JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr4026)終期結(jié)果：有效性(n=192)TACE+sorafenib聯(lián)合治療效果良好總體應(yīng)答率69%疾病控制率93%AdaptedfromChaoY,etal.PresentedatILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].中位TTP:13.6月

(95%CI:11.1–16.1)生存百分比

時(shí)間(天)75170.050(中位)415.025715.0生存患者95%CI下限95%CI上限START研究中國(guó)患者亞組結(jié)果中位TTP：12.3個(gè)月概率時(shí)間(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率時(shí)間(天)75364.050(中位值)753.025-中位OS：25.1個(gè)月START研究中國(guó)患者亞組統(tǒng)計(jì)報(bào)告START研究同時(shí)表明，索拉非尼聯(lián)合介入使中期肝癌患者更多獲益，因此索拉非尼的使用可不局限于進(jìn)展至晚期的患者。更早使用可能更多獲益。索拉非尼聯(lián)合介入治療其他研究的結(jié)果如何？TACE+索拉非尼薈萃分析共11項(xiàng)試驗(yàn)、1000例患者納入分析：

包括2項(xiàng)phase1,1項(xiàng)phase3,2項(xiàng)回顧性分析

以及6項(xiàng)phase2；病例數(shù)：14~299不等均為中期或晚期不適合手術(shù)或肝移植的患者，大多數(shù)為BCLCB中期TACE+索拉非尼薈萃分析TTP，OS：5項(xiàng)研究報(bào)告了mTTP

5項(xiàng)研究報(bào)告了OS但是不同研究間差異較大mPFS：6.3~9.0個(gè)月不等mOS：12~29個(gè)月不等DCR：32%~95%不等，5項(xiàng)研究都在85%左右TACE+索拉非尼薈萃分析：療效匯總StudyResponseassessmenttoolDiseasecontrolrate(DCR)(CR

+

PR

=

SD)(%)PD(%)PR/SD(%)MedianTTPMedianOSChungetal.[11]ModifiedRECIST91.28.8629

monthsN/RSansonnoetal.[12]ModifiedRECIST3268329.2

months(95

%CI,6–14

months)N/RParketal.[13]RECIST8416847.1

months(95

%CI,4.8–7.5

months)N/RSieghartetal.[14]ModifiedRECIST802060N/RN/RPawliketal.[15]RECIST95595N/RN/RKudoetal.[21]N/RN/RN/RN/R7.2

months(95

%CI,5.6–9.1

months)(95

%CI,28.6

months–notyetreached)Dufouretal.[16]N/RN/RN/RN/RN/RN/RQuetal.[17]N/RN/RN/RN/RN/R27

months(95

%CI21.9–32.1)Zhaoetal.[18]RECIST861484N/R12

months(95

%CI10.1–13.9)Cabreraetal.[19]ModifiedRECIST683242N/R18.5

months(95

%CI16.1–20.9

months)Baietal.[20]RECIST58.541.558.56.3

months(95

%CI5.5–7.7

months)7.5

months(95

%CI6.1–12.5

months)2011-11-15多吉美+介入治療前肝內(nèi)腫瘤、肺轉(zhuǎn)移2013-6-23多吉美+介入治療后腫瘤穩(wěn)定并中央壞死肺部腫瘤縮小2014-2-17多吉美+介入治療后腫瘤穩(wěn)定、中央壞死，周圍腫瘤存活肺部腫瘤穩(wěn)定多吉美聯(lián)合介入治療肝癌病例：王某某索拉非尼開始治療的時(shí)機(jī)：能否提前至早期根治術(shù)后即開始聯(lián)合？隨訪2年n=30一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照Ⅱ期研究：臺(tái)灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)：

分化不良單個(gè)腫瘤微血管侵潤(rùn)衛(wèi)星灶對(duì)照組

（n=16）對(duì)照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者組織學(xué)分級(jí)3級(jí)，44%患者存在微血管侵潤(rùn)，75%患者存在衛(wèi)星灶索拉非尼組：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者組織學(xué)分級(jí)3級(jí)，79%患者存在微血管侵潤(rùn)，79%患者存在衛(wèi)星灶終點(diǎn)指標(biāo)：無復(fù)發(fā)生存期；入組患者每2月評(píng)估一次療效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼組（n=14）手術(shù)后30天內(nèi)索拉非尼400mgQD終點(diǎn)指標(biāo)：無復(fù)發(fā)生存期研究進(jìn)行期間索拉非尼不報(bào)銷，為減輕患者負(fù)擔(dān)，索拉非尼半量使用（400mgq.d.）；術(shù)后14天開始給藥，共4個(gè)月；主要終點(diǎn)：RFS（無復(fù)發(fā)生存時(shí)間）次要終點(diǎn)：TTR（至復(fù)發(fā)時(shí)間）WangSN,ChuangSC,LeeKT.HepatolRes.2013May14.一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照Ⅱ期研究：

臺(tái)灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用中位隨訪時(shí)間：19個(gè)月；至復(fù)發(fā)時(shí)間：21.45vs13.44個(gè)月；累積無復(fù)發(fā)存活率：70.7%vs29.4%WangSN,ChuangSC,LeeKT.HepatolRes.2013May14.一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照Ⅱ期研究：

臺(tái)灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用臺(tái)灣Ⅱ期研究初步表明，索拉非尼可以預(yù)防高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC術(shù)后的復(fù)發(fā)但該研究樣本量小，結(jié)果有待驗(yàn)證索拉菲尼治療進(jìn)展病人的治療選擇繼續(xù)原劑量索拉菲尼治療？索拉菲尼加量治療？最佳支持治療？原劑量索拉菲尼+化療？停用索拉菲尼，改用化療？參加臨床試驗(yàn)？（瑞格非尼國(guó)際多中心III期臨床）索拉非尼治療期間發(fā)生進(jìn)展，是否應(yīng)該立即停藥？索拉非尼治療持續(xù)時(shí)間與生存預(yù)后相關(guān)嗎？188例HCC患者，ChildA級(jí)149例中位OS：15.6m；CPA/B:16.3m/9.3m用藥時(shí)間≥90d（n=102）

vs＜90d（86）患者的中位OS分別為：

20.8mvs5.9m多因素分析：索拉非尼治療維持時(shí)間是最顯著的與預(yù)后相關(guān)的因素索拉非尼：用藥時(shí)間與生存的關(guān)系

（日本,2012）Kudo,etal.DigDis2012;30:609–616結(jié)論即便減量維持或中斷后再次服用，患者應(yīng)盡可能長(zhǎng)的維持索拉非尼治療，以獲得最大的生存獲益索拉非尼：用藥時(shí)間與生存的關(guān)系

（日本,2013）96例晚期HCC患者，88例ChildA級(jí)中位治療時(shí)間為4.2個(gè)月；中位OS和TTP分別為：11.6m，3.2m最常見的導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)為：肝功能損傷（n=8）、手足皮膚反應(yīng)（n=7）、腹瀉（n=4）多因素回顧分析顯示，治療維持的時(shí)間是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，療效與劑量并不是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素MasahitoNakano,etal.Oncology2013;84:108–114索拉非尼：用藥時(shí)間與生存的關(guān)系

（日本,2013）在本項(xiàng)研究中，當(dāng)出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)時(shí)才考慮減量，疾病進(jìn)展并不是減量的指征即使出現(xiàn)疾病進(jìn)展，長(zhǎng)期服藥患者也顯示出更好的生存獲益（如下圖所示）本項(xiàng)研究提示：不論療效與維持劑量如何，晚期HCC患者應(yīng)接受長(zhǎng)期的索拉非尼治療MasahitoNakano,etal.Oncology2013;84:108–114總體患者OS13.3mvs4.5m出現(xiàn)PD的患者OS7.8m

vs2.4m治療時(shí)間≥30d和＜30d患者的生存情況對(duì)比:有顯著差異2012-9-20多吉美+介入治療前2012-11-12多吉美+介入治療后穩(wěn)定2013-3-4多吉美+介入治療后緩慢進(jìn)展2013-11-12多吉美+介入治療后進(jìn)展2014-1-14停用多吉美后+化療后病情迅速進(jìn)展多吉美治療進(jìn)展后單用化療2013-5-31多吉美+介入治療前2014-1-14多吉美+化療后肺部腫瘤縮小2013-8-28治療后進(jìn)展化療前多吉美治療進(jìn)展后聯(lián)用化療索拉菲尼治療肝功能C級(jí)的病人黃疸低蛋白血癥腹水PT時(shí)間延長(zhǎng)肝性腦病

GIDEON研究最終結(jié)果（2013ASCO）:

索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP

JClinOncol31,2013(suppl;abstr4126)OSTTP1.00.0020040060080010001200治療時(shí)間(天)Child-PughA,4.7(4.3-5.2)monthsChild-PughB,4.4(3.5-5.5)monthsChild-PughC,3.6(2.1-6.0)monthsTTPdistributionfunction1.00.0020040060080010001200Child-PughA,13.6(12.8-14.7)monthsChild-PughB,5.2(4.6-6.3)monthsChild-PughC,2.6(1.5-4.0)monthsSurvivaldistributionfunction治療時(shí)間(天)2011-10-30多吉美治療前2012-2-21多吉美治療后穩(wěn)定2012-10-15多吉美治療后腫瘤穩(wěn)定肺部病灶減少多吉美治療合并大量腹水的肝癌病例1：許某某，肝癌（肝功能C級(jí)腹水、低蛋白血癥、PT延長(zhǎng)，10分）2012-1-17多吉美治療前2012-2-20多吉美治療后穩(wěn)定血供減少2012-6-30多吉美治療后腫瘤稍縮小多吉美治療合并大量腹水的肝癌病例2：方某某，肝癌并大量腹水，11分索拉菲尼用藥后不會(huì)導(dǎo)致門靜脈壓力升高我們對(duì)大鼠的研究也證明索拉菲尼不會(huì)導(dǎo)致門靜脈壓力升高有無門脈癌拴有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移AFP水平手足皮膚反應(yīng)腹瀉高血壓索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)LiverInt.2013Jul;33(6):950-7索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)HepatologyResearch2012;42:879–886索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)高血壓可能與較好的療效相關(guān)EstfanB,etal.AmJClinOncol.2012Apr27.[Epubaheadofprint]此回顧性分析納入41例HCC患者，分析高血壓與臨床結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果：當(dāng)患者治療過程中出現(xiàn)高血壓時(shí)，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)（4.5個(gè)月vs18.2個(gè)月，P=0.016）中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤中心高血壓的劑量調(diào)整建議分級(jí)描述多吉美劑量調(diào)整1級(jí)無癥狀的，暫時(shí)性(＜24小時(shí))舒張壓升高>20mmHg或血壓升高＞150/100mmHg加強(qiáng)對(duì)血壓的監(jiān)控，無需調(diào)整劑量2級(jí)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性(≥24小時(shí))或有癥狀的舒張壓升高>20mmHg或血壓>150/100mmHg無癥狀，且舒張壓≤110mmHg開始抗高血壓治療，無需調(diào)整劑量有癥狀/癥狀持續(xù)；或舒張壓≥110mmHg1.暫停多吉美治療直至癥狀緩解，并且舒張壓≤100mmHg;而且當(dāng)重新開始用多